VARIABILITATEA EREDITARĂ

VARIABILITATEA GENETICĂ
probleme:

1. Variabilitatea: definiţie şi surse

2. Mutaţiile genice:
2.1. Substituţiile nucleotidice
2.2. Deleţiile si inserţiile nucleotidice mici
2.3. Recombinări omoloage nealelice
2.4. Expansiunea instabilă a repetiţiilor
trinucleotidice
2.5. Corelaţii dintre genotip şi fenotip
3. Mutaţiile cromosomice şi genomice

2
 1. VARIABILITATEA GENETICĂ: definiţie şi surse

Variabilitatea genetică = ansamblul de fenomene

care produc diferenţele genetice
- între indivizii unei populaţii,
DIVERSITATE
- între populaţii diferite
EVOLUŢIE
Sursele de variabilitate:
1.1. Recombinările genetice,
1.2. Mutaţiile,
1.3. Migraţiile.
3
 1.1. Recombinările genetice (RG)

• RG = producerea unor combinaţii genetice noi

(recombinanţi), prin rearanjarea materialului
genetic cuprins în două unităţi genetice diferite.
RG presupune: asociere intimă + interacţiune /
schimb egal
RG = proces natural (normal) * →cea mai mare
sursă de variabilitate.

 RG: genomice, cromozomice, genice

4
  R. genomică:
- în fecundare → unirea genomuri gameţi
 R. intragenică →
 R. cromozomială CO egal între două gene
→ genă hibridă (fuziune
- în gametogeneză genică)
- R. intercromozomială
(anafaza I) = asortarea
independentă a crz.omologi
→ 223 combinaţii posibile →
gamet cu structură genetică
unică.
- R. intracromozomială
(profază I) = CO egal
5
 1. 2. Mutaţiile

Mutaţiile:
Mutaţiil • Nenaturale,
modificări permanente (±),
în secvenţa ereditare
sau aranjarea
nucleotidelor (secvenţelor) • Consecinţe:
din ADN • fără efect,
• variaţii fenotipice
normale,
• boală.

6
 Clasificarea mutaţiilor
criterii:

• Mărimea materialului genetic: • Cauză:

• M. genice • M. Spontane (majoritatea)
(10-6/locus) → erori de replicare a
• M. cromozomiale ADN
(anom. structură) → erori de recombinare
(10-6/diviz. cel) (CO inegal)
• M. genomice → erori de distribuţie
(anom. număr) (nedisjuncţie)
(10-2/diviz. cel) • M. induse ← de ag.mutageni

• Tipul de celulă afectată: • Consecinţe fenotipice

– M. germinale:
• M. germinale → ereditare • M. patogene
• M. somatice → clone an. • M. neutre
→ ne-ereditare • M. benefice
– M. somatice → clone → cancer,
îmbătrânire
7
 COMENTARII:

(1). Mutaţiile – în special cele genomice – sunt

frecvente.
M. germinale = 3% nn

Mutaţiile sunt o cauză majoră de boală

sau de predispoziţie la îmbolnăvire

8
 COMENTARII:

(2). M. somatice, produse prin erori de replicare,

se acumulează cu vârsta →efecte la vârsta a III-a
(50.000/genom/zi → corecţie erori → una la
fiecare replicare genom x 1015 diviziuni →
câteva mii)
(3). Mutaţiile spontane = mai frecvente ca cele
induse.

9
 COMENTARII:

(4). Mutaţiile induse:

– agenţi mutageni exogeni:
- fizici (radiaţiile UV, ionizante) – efecte relativ mici;
- chimici (ag. alchilanţi / metilanţi etc., ce poluează
atmosfera / alimente → efecte relativ grave !!!);
fumul de ţigară cel mai important agent
mutagen exogen
- biologici (virusuri)
– agenţi mutageni endogeni:
produşi oxidanţi (10.000 leziuni /genom /zi) ← sisteme
antioxidante + mecanisme de reparare + antioxidanţi exogeni.
10
 1.3. Migraţiile

 Migraţii = transferul de gene prin deplasarea şi

încrucişarea unui grup de indivizi dintr-o
populaţie în altă populaţie genetic diferită.

Sursă importantă de variabilitate şi vigoare

hibridă (heterozis)

11
 2. MUTAŢIILE GENICE

MUTAŢIILE GENICE: definiţie şi clasificare

 MG = modificări ale secvenţei nucleotidice sau aranjării

ADN unei gene → variante alelice

m1
gena N m2
m3

12
 Clasificarea mutaţiilor genice

 după mecanism:

 modificarea secvenţei N:
• substituţii = înlocuirea unei perechi
de baze (pb).
• deleţii = pierderea unei/unor pb
• inserţii= introducerea unei/unor pb

 modificarea aranjării N:
• recombinări omoloage nealelice
→ deleţie / duplicaţie segmente ADN A
T
• amplificarea repetiţiilor trinucleotidice
13
 Clasificarea mutaţiilor genice

 după dinamica:
• M. stabile / fixe
• M. instabile / dinamice!
 după secvenţele genice
implicate:
• exoni,
• introni
• secvenţe reglatoare

14
 2.1. SUBSTITUŢIA NUCLEOTIDICĂ

 Substituţie = înlocuirea unui singur nucleotid (şi

deci a unei pb) = “mutaţie punctiformă”.

 S = cel mai frecvent tip de mutaţie întâlnit la om.

15
 a).Substituţia nucleotidică:
localizare intragenică
ADN N (1) (2) (3)
 În EXONI: TTT TTC CTT ATT
a). Codon sens →
(1) codon sens sinonim
→ proteină N (silent m.) ARNm
(2) alt codon sens AA1→ AA2 AAA AAG GAA UAA
→ proteină An (missens m.)
(3) codon nonsens prematur →
proteină An scurtată (instabilă) Pr
(non-sens m.) ..liz... ...liz... ..glu.. ..STOP..
b). Codon nonsens →
→ codon sens → proteină An
alungită
→ alt codon nonsens → proteină N
16
 Substituţia nucleotidică: localizare intragenică

 În INTRONI:
Anulare situsuri de decupare: ADN matisare
X
(splice site mutations)
Exon 1 GA-----------AG Exon 2
5’GT---------AG3’
ARNm instabil
absenţa matisării → includerea Exon 1 Intron Exon 2
intron în ARNm → instabil

Pr ---------------------

17
 Substituţia nucleotidică: localizare intragenică

 În SECVENŢELE DE
REGLARE
→ reg 5’ - promotor →
modificări cantitative ale
sintezei proteinelor
→ reg 3’ – anomalii de
poliadenilare → ARNm
instabil

18
 b). Mecanismele posibile de producere a
substituţiilor

(1). erori de replicare a ADN, datorită împerecherii

greşite (“mismatch”) a nucleotidelor în catena nou
sintetizată.

19
 Mecanismele posibile de producere a substituţiilor

(2). leziuni provocate

în ADN de factori
mutageni, exogeni
sau endogeni,
(fizici sau chimici )
- dezaminare,
- depurinare,
- demetilare

20
 c). Mecanismele reparare a leziunilor ADN

 Erorile de împerechere au o frecvenţă mare, de

~1:10.000 (10-4).

• Rata mutaţiilor este menţinută la un nivel scăzut (10-10)

prin intervenţia unor mecanisme de recunoaştere şi
reparare a leziunilor (“controlul calităţii ADN”).

• Acţiunea lor este cuplată cu mecanismele de control a

progresiei prin ciclul celular şi cu apoptoza.
G1 → Go → ± reparare → G1 sau apoptoză

• NU au o eficienţă absolută; în final, se produce o mutaţie

nouă la fiecare replicare / diviziune celulară. 21
 Mecanismele reparare a leziunilor ADN

• Tipuri mecanisme reparare (R):

 R. erorilor de împerechere a nucleotidelor din cursul
replicării
(“mismatch repair” = MMR)
 R. bazelor /nucleotidelor modificate după replicare:
» excizie a bazelor (BER)
» excizia nucleotidelor (NER)
 R. rupturilor ADN (sistemul HR)

22
 Mecanismele reparare a leziunilor ADN

• Mecanismele de reparare (MMR, BER,

NER) diferă prin ţinta lor dar modul de
acţiune este asemănător (implicând
multiple gene şi enzime “mutator”);
• Etape:
– recunoaşterea leziunii ADN,
– excizia fragmentului de
ADNmodificat (←endonuclează)
– îndepărtarea şi degradarea
fragmentului (←exonuclează)
– refacerea secvenţei normale
(←ADNpolimeraza)=reparare
– legarea ei la catenă (←ligaza)

23
 Mecanismele reparare a leziunilor ADN

• Mutaţiile genelor ce codifică enzime de reparare →

acumulare rapidă mutaţii → creşterea
susceptibilităţii la cancer

 Ex.1, mutaţiile genelor implicate în calea MMR → cancerul

colorectal non-polipozic ereditar (HNPCC) = 5% din cancere de
colon
• Caracteristici: apar sub 45-50 ani; loclizare proximală de
unghiul splenic; cancere mucinoase; instabilitatea
microsateliţilor
 Ex.2., mutaţiile genelor implicat în calea HR → cancerul de sân
ereditar (genele BRCA1, BRCA2); Ataxia telangiectazia
24
 2.2. DELEŢII ŞI INSERŢII MICI

 Del /Ins - care NU sunt multiplu de 3 nucleotide →

decalarea (defazarea) cadrului de lectură al genei (m.
frameshift) → schimbarea secvenţei AA în aval de del/ins

 Del /Ins a 3 nucleotide / multiplu de 3→ ± 1-n aminoacizi25

 Mecanismul de
producere a
deleţii /inserţii: Secvenţele repetate din catena nou-
sintetizată se aliniază greşit (glisează
glisare / derapare înainte sau înapoi) faţă de secvenţele
complementare ale catenei matriţă
replicativă

determinată de
împerecherea
decalată a unor
secvenţe repetate

Acest mecanism
explică polimorfismul
minisateliţilor şi
expansiunea repetiţiilor
trinucleotidice
 2.3. RECOMBINAREA GENICĂ ABERANTĂ
(recombinare omoloagă nealelică)

 Are loc în profaza meiozei I:

- împerecherea (sinapsa)
greşită între regiuni
omoloage (secvenţe de ADN
identice sau cvasiidentice;
ex., R1 ~ R2) dar nealelice;

- CO → schimb inegal între

crz. omologi → deleţii,
duplicaţii, inversii a unor
segmente mari 27
 Recombinarea omoloagă nealelică (RON)

• RON se produce datorită “arhitecturii” genomului uman

 Conţine numeroase regiunile omoloage (~identice):
• duplicaţii segmentare (5-10% din genom);
• secvenţe repetitive mici (număr mic de repetiţii identice)
situate în anumite segmente ale cromozomilor
(la/lângă centromer sau telomere);

• RON → determină deleţii, duplicaţii, inversii ADN →

BOLI GENOMICE
(deosebite de bolile cauzate de alterarea secvenţei genice)

28
 Bolile genomice

• Descrise recent (Lupski, 2002)

• Frecvente (10-4)
• În funcţie de mărimea segmentului implicat
(si deci nr de gene) :
• boli mendeliene (NF1)
• sdr. cu microdeleţii (sdr. VCF)
• rearanjamente cromozomiale mari (inversii,
izocromozomi).

29
 2.4. EXPANSIUNEA INSTABILĂ
A REPETIŢIILOR TRINUCLEOTIDICE

• Tip nou de mutaţii – instabile sau dinamice – diferit de

mutaţiile “clasice”= permanente şi stabile
• Se produc în genomul uman în regiuni cu repetiţii
trinucleotidice:
 dispuse în tandem: CGG CGG CGG…→→→→→
 polimorfice (într-un număr diferit la persoanele normale); ex
CGG = 6-50 repetiţii.
 situate în diferite segmente ale genei (promotor; exoni; introni);
ex. CGG – în regiune promotor a genei FMR1 (Xq27.3 în situsul
fragil FRAXA)
 “inerte” funcţional (CGG=6-50 →fenotip normal)
 instabilitate intergeneraţională (“meiotică”) 30
 Expansiunea instabilă a repetiţiilor trinucleotidice

• instabilitatea intergeneraţională (“meiotică”):

 Pe măsură ce gena trece – prin meioză – de la o generaţie la alta →
nr. repetiţiilor trinucleotidice creşte progresiv dar moderat;
• se produce o premutaţie (pt CGG = 60-200 repetiţii) →normal
• mecanism: glisare sau derapare replicativă

 Când se ajunge la un prag critic (ex. pt CGG = 230 repetiţii) →

blocarea expresiei genei → mutaţie →boală
 boli prin mutaţii dinamice (expansiunea trinucleotidelor):
• Sdr. X fragil (prin expansiunea CGG) – retard mintal legat de X
• Boala Huntington (prin expansiunea CAG) – boală neurologică
degenetaivă
• Distrofia miotonică (prin expansiunea CTG) – afecţiune
neuromusculară
31
 Sindromul X fragil
Incidenţă
–1/4.000 de nou-născuţi de sex masculin.
Tip de transmitere
–recesiv legat de cromosomul X.
Genetică
–mutaţia genei FMR1, localizată Xq27.3, se caracterizează prin amplificarea unei secvenţe trinucleotidice CGG,
existentă în regiunea netranslată 5’ a genei. În mod normal există mai puţin de 60 de repetiţii CGG; în cursul
ovogenezei printr-o aliniere eronată a secvenţelor CGG se poate produce creşterea numărului de repetiţii la mai
mult de 200 de secvenţe, cu apariţia bolii la descendenţi.
Patogenie:
–în cazul prezenţei unei amplificări trinucleotidice de 60-200, persoana are o premutaţie, existând un risc crescut de
a avea descendenţi anormali;
–prezenţa a mai mult de 200 de repetiţii trinucleotidice determină hipermetilarea citozinei la nivelul regiunii
promotor a genei, ceea ce duce la pierderea funcţiei genei;
–hipermetilarea citozinei modifică replicarea regiunii respective şi condensarea cromatinei ceea ce este corelat cu
apariţia situsului fragil caracteristic (figura), evidenţiat prin cultivarea limfocitelor în mediu sărac în acid folic sau
prin introducerea în mediu de cultură a metotrexatului
–este prezent fenomenul de anticipaţie, corelat cu creşterea numărului de repetiţii CGG în cursul ovogenezei;
Diagnostic clinic
–fenotipul caracteristic sindromului X-fragil apare la bărbaţii adulţi şi constă în dismorfie facială (faţă alungită,
cu prognatism şi urechi mari, proeminete) macroorhidie şi retard mental moderat cu tulburări de comportament. La
copil afecţiunea este sugerată de întârzierea apariţiei limbajului, hiperactivitate cu deficit de atenţie sau
comportament de tip autist.
Diagnostic paraclinic
–evidenţierea prin PCR a numărului de repetiţii CAG la descendenţii unui individ afectat; evidenţierea situsului X
fragil prin tehnici citogenetice clasice.
Prognostic
–retard mental mediu.
Tratament
–nu există tratament specific.
32
 Boli prin mutaţii dinamice -
caracteristici:

• Expansiunea creşte în succesiunea generaţiilor → boala

apare mai precoce şi este mai gravă (“anticipaţie”)

• Intensitatea /gravitatea manifestării bolii depinde

uneori de sexul părintelui; mama – în sdr. X fragil; tatăl
– în boala Huntington

33
 2.6. EFECTELE FENOTIPICE ALE
MUTAŢIILOR GENICE PATOGENE

1. Pierderea (totală/parţială) a funcţiei(activităţii) genei

- în majoritatea bolilor recesive (bolnavii = homozigoţi)
2. Câştigul de funcţie
- creşterea nivelului de expresie a proteinei
- ex., activarea permanentă a unui receptor în absenţa ligandului
3. Achiziţia unor proprietăţi noi a proteinei mutante
- ex., deficit în alfa-1 antitripsină – varianta α1 AT Pittsburg – nu
mai acţionează ca o anti- elastază ci ca un inhibitor al coagulării.
4. Expresia inadecvată a genei ca timp şi loc
- ex., persistenţa ereditară a Hb fetale
- oncogenele

34
 Corelaţii dintre genotip şi fenotip

 “o genă → o boală”
• În unele boli (ex., sicklemia) mutaţia este unică la toţi
bolnavii → manifestare identică a bolii;
• În alte boli → bolnavii au mutaţii diferite în aceeaşi genă –
gravităţi dfierite.
 “o genă → mai multe boli”
• Mutaţii diferite în gena RET → b. Hirschprung (megacolon
congenital); cancer ereditar tiroidă + suprarenale (sdr. MEN)
• Mutaţii diferite a genei beta-globină → sicklemia (AR); beta-
talasmia (AR); methemoglobinopatia (AD)
 “mai multe gene → o boală”
• B. Hirschprung ← mutaţii gene RET sau ECE1 sau EDN3

35
 Mutaţiile genice –
cauză majoră de boală
sau de
predispoziţie la îmbolnăvire

36
BOLILE GENETICE

37
 U.M.F IAŞI

1. BOLILE GENETICE: definiţie şi clasificare

a) Definiţia bolilor genetice

 Boală = orice alterare majoră a structurii şi/sau
funcţiei normale a organismului.
 Cauze : factori de mediu (f.m.) ± factori genetici (f.g.)
(mutaţii);
 Clasificare etiologică:
 boli genetice ← f.g.
 boli multifactoriale ← f.g + f.m.
 boli ecologice (negenetice) ← f.m.
38
 U.M.F IAŞI

BOLI:
- genetice
- multifactoriale
- ecologice

 Mutaţiile reprezintă o cauză majoră de boală sau

predispoziţie la boală.
 În bolile ecologice - efectele agresiunilor exogene sunt
influenţate de GENOTIP, ce determină:
→ un mod specific de răspuns la agresiuni (vulnerabilitate / rezistenţă)
→ manifestarea şi gravitatea ≠ a îmbolnăvirilor.
 Aproape toate bolile umane au o componentă genetică,
mai mare sau mai mică.
BOLILE GENETICE =
boli determinate sau condiţionate de mutaţii

39
 U.M.F IAŞI

b). Importanţa bolilor genetice

în practica medicală

 Argumente:
1) BG sunt numeroase:
- peste 10.000;
- unele frecvente (1:500 – 1:10.000), altele mai rare;
2) BG sunt diverse pot afecta orice organ, la orice
vârstă:
- se regăsesc în toate specialităţile !!!.
3) BG sunt, în ansamblul lor, frecvente: ≥ 5-8% nn !
În Iaşi: în fiecare zi se naşte un copil afectat;
în Romania: 7200 nn/ an;

40
 U.M.F IAŞI

Importanţa bolilor genetice în practica medicală

 Argumente:
4) BG sunt boli cronice → produc frecvent un handicap
fizic, mental, senzorial, motor → cheltuieli importante
5) BG sunt o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate
(infantilă)
 30-50% din internările în spitalele de pediatrie;
 10% din internările în spitalele de adulţi;
 10-30% din tulburările de reproducere;
 ~50% din mortalitatea infantilă (în ţările dezvoltate).

Concluzie: bolile genetice reprezintă o

problemă majoră de sănătate publică
41
 U.M.F IAŞI
Bolile genetice reprezintă
o problemă majoră de
sănătate publică şi în ROMÂNIA

CENTRUL DE GENETICĂ MEDICALĂ

IAŞI

 Specialitate medicală distinctă =

“GENETICĂ MEDICALĂ” (1996) Spitalul de copii Maternitatea
(consult şi sfat “Cuza Vodă”
 CENTRE DE GENETICĂ MEDICALĂ genetic) (consult şi sfat
genetic)
doar pe hârtie → lipsă de
finanţare
 Programe naţionale de profilaxie a
bolilor genetice (2003) Laborator Laborator
- Citogenetică citogenetică
- postnatală prenatală
- tumorală
- Dgn. molecular

42
U.M.F IAŞI

c). Clasificarea bolilor genetice

În funcţie de tipul de mutaţii, de localizarea şi

acţiunea lor → cinci categorii :
 boli cromozomiale,
 boli monogenice (mendeliene sau moleculare),
 boli mitocondriale,
 boli multifactoriale,
 boli prin mutaţii somatice.

Un tip particular: bolile genomice (ce pot fi monogenice sau

cromozomiale) – determinate de “rearanjarea” genomului prin
recombinare omoloagă nealelică (v. capitolul 6)
43
 U.M.F IAŞI

(1). Bolile cromozomiale (B.crz.)

 B. crz. - produse de anomalii în numărul sau structura

cromozomilor:
 vizibile (!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci ≥ 4 Mb.
Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X);
sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).
 NU sunt ereditare (rare excepţii).
 Frecvenţa anomaliilor cromozomiale:
 gameţi (bărbaţi/femei normale şi fertile): → 10 % (spermatozoizi)
25 % (ovule)
 embrioni (std. preimplantator) → 25 %
 embrioni 5-8 spt (avorturi spontane) → 50 – 60 %
 nou-născuţi morţi → 10%
 nou-născuţi vii → 0,7 – 1 % (>1:140)
44
 U.M.F IAŞI

Anomaliile cromozomiale – consecinţe fenotipice

 48 % = anomalii crz. neechilibrate (~1:300 nn)

→ trisomii / monosomii complete sau parţiale →
“anomalii de dozaj genic” (± segm.crz./gene N)
→ fenotip anormal: ACM ± RM (~600 entităţi)

 52 % = anomalii crz. echilibrate (~1:250 persoane N !!!)

(t; ins; inv;)
→ fenotip normal;
→ tulburări de reproducere: sterilitate, avorturi spontane,
nn morţi, nn vii plurimalformaţi.

Anomaliile cromozomiale sunt principalele cauze ale malformaţiilor

congenitale multiple, retardului mental, tulburărilor pubertare sau
de reproducere (sterilitate, avorturi spontane, nou-născuţi morţi).
45
 U.M.F IAŞI

(2). Bolile monogenice (B. MG)

 B. MG - produse de mutaţia unei alele (A/n) sau

ambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efect
major → proteină anormală.
 B. MG - se pot transmite ereditar, în succesiunea
generaţiilor : AD, AR, LX → boli mendeliene.
- ex., AD (An) : hipercolesterolemia familială, ADPKD;
- ex., AR (aa) : fibroza chistică (mucoviscidoza); sicklemia;
- ex., LX (XaY): hemofilia.
Indexate şi descrise îm catalogul « Mendelian Inheritance of Man »
edt. Victor McKusick (ed.12, 1998; versiunea online = OMIM,
actualizată permanent)
• www.ncbi.nlm.nih.gov/omim National Center for Biotechnology
Information ; National Library of
Medecine ; National Institut of Health
Ex., Cystic fibrosis – OMIM # 219700
46
 U.M.F IAŞI

Bolile monogenice (B. MG)

 în ~ 40% b. MG. – gena a fost
localizată ± clonată şi se
cunoaşte defectul primar =
proteina anormală → BOLI Sursa Frec- AD AR LX Nr.
venţă %o %o %o entităţi
MOLECULARE. %o

 Numeroase (~ 10.000 dar nr. Carter, 10 7 2,5 0,5 2500

va creşte) şi diverse 1977

 Frecvenţă globală: 2% Baird, 20,0 10,9 4,2 2,5

1988
• unele sunt frecvente:
 HF (2‰),
OMIM, 8544 527 9158
 ADPKD (1‰) 1998

 sdr. cancer de sân

ereditar (0,5‰), Connor, 24,0
Ferguson-
 HNPCC (0,5‰), Smith,
 mucoviscidoza (0,2‰) 1998

47
 U.M.F IAŞI

(3). Bolile mitocondriale (B. Mit)

 Produse prin mutaţii

germinale în genomul
mitocondrial
 Afectează producerea de
energie, în muşchi şi nervi.
 60 de boli neuro-musculare
 Transmisie maternală *:
 mamă B → toţi copiii B
 tată B → toţi copiii S

48
 U.M.F IAŞI

Mutaţiile mitocondriale

 Mutaţiile dobândite ale genomului mitocondrial → frecvente

Explicaţie: rata mutaţiilor în ADNmit de 10-20 ori mai mare
ca în ADN nuclear:
 în mitocondrii se produc cantităţi mari de radicali liberi de oxigen →
mutaţii;
 ADN mit nu are histone şi nici mecanisme de reparare.
 Mutaţiile mitocondriale dobândite sunt implicate în:
 senescenţă,
 boli degenerative ale vârstei a treia: b. Parkinson, b. Alzheimer,
diabetul zaharat tip II
 cancer.

49
 U.M.F IAŞI

(4). Bolile multifactoriale (B. MF)

 B. MF (complexe) – produse de
interacţiunea complexă, în
proporţii diferite, dintre factorii
genetici (→ predispoziţie
genetică) şi factorii de mediu
• PG + M = BOALĂ
 PREDISPOZIŢIA GENETICĂ:
 determinată poligenic sau
oligogenic (1-2 gene
majore+gene modificatoare);
 se distribuie în populaţie sub
forma curbei Gauss. Când se
depăşeşte un prag → boală
(Modelul distribuţiei continue
cu PRAG)
50
 U.M.F IAŞI

Bolile multifactoriale (B. MF)

 B. MF – pot avea o distribuţie familială,

dar NU se transmit mendelian

 B. MF – sunt relativ frecvente (3-5%):

 la copil – malformaţiile congenitale izolate +

boli psihice
 la adult – “boli comune ale adultului”:
 boala coronariană,
 hipertensiunea arterială,
 diabetul zaharat,
 boala ulceroasă
 schizofrenia
 boala canceroasă
 etc
51
 U.M.F IAŞI

Bolile multifactoriale (B. MF)

 PROFILAXIA BOLILOR MULTIFACTORIALE (PG+ M = B.MF):

• Identificarea genelor de predispoziţie;

• Depistarea indivizilor cu PG;
• Evitarea agenţilor de mediu.

52
 U.M.F IAŞI

(5). Bolile prin mutaţii somatice (B.MS)

 Se produc postnatal prin mutaţii somatice:

 multiple, în gene diferite,
 succesive,
 efect cumulativ.
 Mutaţiile sunt produse prin:
 erori de replicare ADN,
 factori mutageni:
 exogeni (→ ADN nuclear )
 endogeni (→ ADN nuclear + ADNmt, absenţa mecanismelor de reparare)

53
 U.M.F IAŞI
Bolile prin mutaţii somatice (B. MS.)

 B. MS - caracteristici:
 apar după naştere,
 limitate la celulele somatice,
 NU se transmit la descendenţi,
 Uneori, probandul poate moşteni (de la unul dintre părinţi) o
mutaţie iniţială (importantă dar nu suficientă pt producerea
bolii) → PG boală; ulterior, alte mutaţii somatice → boala
(ex., mutaţia genei BRCA1 în cancerul de sân).
 B. MS :
 procesul de senescenţă,
 majoritatea cancerelor,
 multe boli autoimune,
 unele boli degenerative

 Frecvenţă: ≥ 25% din populaţia peste 25 ani

54
 U.M.F IAŞI

2. CARACTERELE GENERALE ŞI METODELE

DE STUDIU ALE BOLILOR GENETICE

Permit medicului practician să-şi orienteze

diagnosticul etiologic, să răspundă la întrebarea:

“boala pacientului este determinată genetic ?”

55
 U.M.F IAŞI

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

a). BG sunt determinate de mutaţii germinale

sau somatice

Metode de identificare a mutaţiilor :

 directe (DIAGNOSTIC GENOTIPIC)
 prin analiza ADN,
 prin analiza cromozomilor;
 indirecte
 prin studiul efectelor primare (proteină anormală)
 sau efectelor secundare (la nivel celular)

56
 U.M.F IAŞI

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

b) BG – sunt congenitale = determinate prenatal şi

prezente / existente la naştere dar manifeste clinic în
diferite perioade de viaţă.
 Congenital nu înseamnă obligatoriu genetic (ex. malformaţii
congenitale produse de agenţi externi);
 Bolile prin mutaţii somatice nu sunt congenitale

c) BG – sunt deseori familiale dar:

 există şi forme sporadice (b. recesive sau b. dominante-prin
mutaţii noi);
 există boli ne-genetice familiale (infecţioase – ex., tuberculoza;
nutriţionale – ex., hipotiroidia, prin carenţă de iod).

57
 U.M.F IAŞI

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

d) BG pot fi ereditare, în sensul de transmitere în

succesiunea generaţiilor.
 Genetic ≠ ereditar (există BG care NU se transmit la
descendenţi, fiind letale sau afectând reproducerea)
 Există boli negenetice prezente la bolnavi din generaţii
diferite (ex., tuberculoza sau sifilisul “ereditar”- greşit numite în
acest caz “ereditare”).

e) BG au o concordanţă mare la gemenii monozigoţi

(genotip identic)

Caracterul congenital, familial, ereditar se poate

stabili prin ANAMNEZĂ FAMILIALĂ 58
 U.M.F IAŞI

ANAMNEZA FAMILIALĂ

 AF = informaţii despre:
 relaţiile biologice şi
social/legale,
 starea fizică şi mentală
sau funcţia reproductivă a
indivizilor unei familii

 Informaţiile se înregistrează
într-o formă standardizată =
arbore genealogic
(v. LP !!!)

59
 U.M.F IAŞI

ANAMNEZA FAMILIALĂ

 AF – poate furniza date utile pentru:

 diagnosticul medical,
 strategiile de testare,
 modul de transmitere a bolii,
 riscul de recurenţă,
 identificarea persoanelor sănătoase cu risc crescut
de a moşteni / transmite gena mutantă.
În epoca medicinii genomice ….. “The Family History, more important then
ever” (New Engl J Med, 2004), dar deseori AF este minimalizată de practicieni

“… A nu reuşi să obţii un istoric familial

corect este un exemplu de greşeală medicală,
care uneori poate fi o neglijenţă criminală”
(Child, 1982) 60
U.M.F IAŞI

3. ABORDAREA GENETICĂ ÎN MEDICINA

ACTUALĂ

61
 U.M.F IAŞI

RELAŢIA modernă MEDIC – PACIENT

capătă o nouă dimensiune
ABORDAREA GENETICĂ
• Pe primul plan nu este boala ci BOLNAVUL, unic prin
ereditatea sa şi mediul în care a trăit → “…el este un om
vulnerabil!” care face boala “în stilul lui” caracteristic

(“NU există boli ci numai BOLNAVI”)

• Tratamentul este adaptat la bolnav (medicina

personalizată)

• Se dezvoltă predicţia şi prevenţia personalizată;

“...păstrarea sănătăţii va fi mai importantă decât
tratarea bolii” → medicina omului sănătos.
62
 U.M.F IAŞI

• la binomul medic – bolnav se adaugă o a treia

dimensiune: familia bolnavului

“NU EISTĂ BOLI CI … FAMILII DE BOLNAVI”

63
 U.M.F IAŞI

ABORDAREA GENETICĂ
se bazează pe 3 principii majore
(ce determină acţiuni distincte):

1. pacientul are o anumită individualitate biologică,

biologică
determinată de ereditate + mediu
2. în marea majoritate a bolilor intervin factori genetici,
determinanţi sau favorizanţi,
3. genele mutante se transmit la alte persoane din familie →
risc de boală.

64
 U.M.F IAŞI

(1). INDIVIDUALITATEA BIOLOGICĂ

a) răspunsul specific la agresiunile mediului:

rezistenţă / vulnerabilitate (PG) → „suntem inegali în faţa
bolii”;
b) manifestările variabile şi gravitatea diferită a bolii →
„nu există boli ci numai bolnavi”;
c) răspunsul particular la tratament al fiecărui bolnav →
capacitate ≠ de metabolizare şi eliminare a compuşilor
chimici (farmacogenetica)

Pe primul plan este BOLNAVUL, unic prin ereditatea sa şi

mediul în care a trăit → “…el este un om vulnerabil !” 65
 U.M.F IAŞI

(2). NATURA GENETICĂ A BOLII

 Stabilirea naturii bolii este decisivă pentru:

- determinarea evoluţiei şi prognosticului,
- îngrijirea bolnavului,
- stabilirea riscului genetic de recurenţă în familia lui.

66
 U.M.F IAŞI

(3). FAMILIA CA UNITATE DE ACŢIUNE.

 Acţiunea derivă din esenţa eredităţii ce implică transmiterea genelor

mutante la alţi membri ai familiei.
• “Nu există boli ci numai ... familii de bolnavi”
 Medicul practician (de familie sau specialist) – trebuie să se
implice, direct sau indirect, în familia bolnavului;
 să informeze bolnavul / familia sa;
 să evalueze cel puţin rudele de gradul I
 să identifice alte cazuri nediagnosticate
(deseori oligo-simptomatice),
 să identifice persoanele sănătoase dar cu risc de a fi moştenit
gena mutantă;
 să le acorde sprijinul necesar.
 sfat genetic,
 diagnostic prenatal sau presimptomatic 67
 U.M.F IAŞI

4. ECOGENETICA, FARMACOGENETICA ŞI
FARMACOGENOMICA

ECOGENETICA studiază:
Variaţiile – la acţiunea unor factori de mediu → diferenţe
individuale de răspuns
determinate Alimente la agresiuni
genetic (lapte, fructoză,
↓ intoleranţă
gluten, sare etc)
Variante alelice Vulnerabilitate
Alcool
normale /anormale Rezistenţă
↓ Infecţii
Proteine/enzime Hidrocarburi policiclice
cu activitate Pulberi boli
diferită
Alergeni
MEDICAMENTE 68
 U.M.F IAŞI

FARMACOGENETICA studiază:

Variaţiile – la acţiunea unor MEDICAMENTE → diferenţe

individuale de răspuns
determinate TRATAMENT
genetic O DOZĂ STANDARD:
↓ EFICACE
Variante alelice la unii bolnavi Înbunătăţirea
siguranţei prescripţiei
normale /anormale  INEFICACE şi eficacităţii terapiei
↓
la alţi bolnavi
Proteine/enzime
 REACŢII ADVERSE
cu activitate
(SUA:anual -2,2 mil. B
metabolică
+ 100.000 decese)
diferită 69
 U.M.F IAŞI
FARMACOGENETICA ŞI
 Studiază variaţiile alelice
ale unor gene
 implicate în farmacocinetica
unor medicamente:
 absorbţie, distribuţie,
metabolism, excreţie →
relaţia doză – concentraţie
plasmatică / tisualră →
 produc diferenţe de răspuns
 la un anumit medicament şi
 la un grup de persoane.
 “medicamentul potrivit pentru
o anumită boală”
FARMACOGENOMICA
 Studiază variaţiile genomului
(polimorfisme ADN)
 implicate în farmacodinamia
unor medicamente
 transport, mecanism acţiune,
ţinte (enzime/receptori) →
relaţia doză – efect
 produc diferenţe de răspuns
 la un anumit medicament şi
 la o anumită persoană
 “medicamentul potrivit pentru
pacientul potrivit la timpul
potrivit”
(terapie personalizată)
70
 U.M.F IAŞI

FARMACOGENOMICA

 Ex., Consecinţele funcţionale

ale polimorfismului (SNPs)
genei adrenoreceptorului ß2=
ţinta agoniştilor ß2-
adrenergici → vasodilataţie
(antiHTA), bronhodilataţie
(antiastmatice), inhibă ACE
(enzima de conversia a
angiotensinei)

SNP= single nucleotid polimorfism

71
 U.M.F IAŞI

FARMACOGENOMICA

 Va subdiviza bolnavii cu  Ex., Dv aveţi cancer de sân

acelaşi fenotip (boală) în
mai multe categorii
definite genetic.
 Problema esenţială este
identificarea markerilor
ce indică legătura dintre
structura genetică şi
răspunsul la
medicamente
→ Dv aveţi CS cu profilul
molecular:
 A – sensibil la herceptin
 B – sensibil la tamixifen
Ex., SNPs – 11 milioane în genom
→ 1:1300 pb → 14-15 per genă

 NU este simplu →
terapia personalizată
este “în faza copilăriei”
dar este certă pentru
viitorul apropiat 72
 U.M.F IAŞI

CONCLUZII

• Bolile genetice = problemă majoră de

sănătate publică
• Abordarea genetică = componentă de
rutină a îngrijiriii bolnavilor
• Terapia personalizată – o certitudine
pentru viitorul apropiat

73