Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
HIPNOTICE,
ANTICOVULSIVANTE
Ce este “anxietatea”?
1. Benzodiazepine (BZD)
2. Agonişti ai receptorilor 5-HT1A
(buspirona)
3. Antagonişti ai receptorilor 5-HT2A,
5-HT2C & 5-HT3
4. ß-blocante (propranolol)
5. 2-agonişti (clonidine)
Anxiolitice
Antagoniştii -Adrenergici
(ex. Propranolol)
Utilizat pentru tratamentul unor forme de
anxietăţi, mai ales când sunt insoţite de
simptome severe fizice vegetative –
transpiraţii, tremurături, tahicardie
Efecte adverse ale propranololului: letargia,
coşmaruri, halucinaţii
Circuitele de veghe si somn
Cortexul prefrontal – formatiunea nervoasa
centrala a constiitei de sine;
Hipotalamusul lateral – comutatorul
somn/veghe reglat de orexina/hipocretine;
Nucleul suprachiasmatic – comutatorul veghe-
somn legat de ciclul lumina/întuneric si reglat de
melatonina;
Nucleul tubero mamilar – care executa comanda
de „off” a ciclului prin intermediul histaminei
declansând veghea si inhibând somnul;
Nucleul preoptic ventro-lateral – care executa
comanda „off” prin intermediul GABA inhibând
veghea si activând somnul
Circuitele de veghe si somn
Sedative/Hipnotice
Somnul normal are 2 faze distincte (care se
derulează în cicluri de câte 90 minute) identificate
prin măsurători fiziologice: electroencefalograma,
electromiograma, electronistagmograma:
1. Faza fără miscări rapide ale ochilor (NREM).
70-75% din perioada somnului. Are patru stadii.
Cea mai mare parte a somnului stadiul 2.
2. Fază cu mişcări rapide a ochiului (REM). – din
care ne amintim visele
Un hipnotic ar trebui să producă un somn
asemănător cu cel normal
Toate sedativ/hipnoticele induc somnul la doze mari
Proprietăţile Sedativ/Hipnoticelor
1) Scade perioada de latenţă (timpul de
adormire)
2) Cresc durata stadiului 2 NREM a somnului
3) Scad durata fazei REM a somnului
4) Scade durata somnului cu unde lente (când au
loc somnambulismul şi coşmarurile)
B E N Z O D IA Z E P IN E S B A R B IT U R A T E S
SYSTEMUL GABAergic
SINAPSA GABAergică
glucose
glutamate
GAD
GABA
-
Cl
Receptorul GABA-A
Glicoproteină oligomer
Rol major în sinapsele
BDZs inhibitorii
Este un canal de Cl-
BARBs
GABA AGONISTS Legarea la GABA
determină deschiderea
canalului, creşterea
fluxului ionic de clor in
celulă şi
d hiperpolarizarea
membranei
e
Receptorul GABA-A
BDZs
BARBs
GABA AGONISTS
d
e
Sedative-hipnotice
Mecanisme de actiune
Clordiazepoxid
Triazolam
Lorazepam
Alprazolam
Clorazepam => nordiazepam
Clonazepam
Oxazepam
Prazepam
Structura chimica a benzodiazepinelor
Benzodiazepine - farmacodinamie
• stimularea receptorilor GABA-A - deschiderea canalului de Cl-
intrarea ionului în celula si instalarea inhibitiei;
• exista o multitudine de subtipuri de receptori GABA-A (6 alfa, 3
beta, 3 gamma, delta, epsilon, pi, theta si 3 izoforme rho),
repartitia genetica a acestor izoforme în sistemul nervos al
individului determina particularitatile raspunsului farmacologic:
• stimularea izoformelor de tipul gamma 2, alfa 1 determina
inhibitie fazica sinaptica cu sedare,
• Stimularea izoformelor gamma 2, alfa 2, alfa 3 determina
inhibitie fazica sinaptica cu liza anxietatii,
• Stimularea izoformele delta, alfa 4, alfa 6 raspund la stimulare
exercitata de alcool si anestezice generale fiind localizate
preponderent extrasinaptic,
• unele medicamente benzodiazepinice si non-
benzodiazepinice sunt selective pentru subtipul alfa 1 al
GABA-A, modulatori alosterici, devenind agenti majori în
reglarea somnului (zaleplon, zolpidem, zopiclon);
• asadar, raspunsul la benzodiazepine este o particularitate
farmacogenomica;
Farmacocinetica Benzodiazepinelor
· Deşi BDZ sunt legate in proporţie mare de
proteine (60-95%), sunt puţine interacţiuni cu
semnificaţie clinică
· Liposolubilitate înaltă rată crescută de intrare
in SNC debut rapid al efectului
· Toate BDZ traversează placenta detectabilă în
laptele matern poate determina efecte depresante
ale SNC la sugar
· Aproape toate BDZ sunt metabolizate prin
oxidare microsomală (N-dealkilare şi hidroxilare
alifatica şi conjugare (la glucoronid)
Farmacocinetica Benzodiazepinelor
· Redistribuire tisulară rapidă acţiune lungă
T1/2 lung şi eliminare prelungită (de la 10 la > 100
ore).
· Multe au metaboliţi activi cu T1/2 mai mare
decât cel al moleculei primare
· Prototip este diazepam, care are metaboliţi activi
(desmetil-diazepam si oxazepam) şi durată lungă
de acţiune (t½ = 20-80 h)
· Timpi diferiţi de latenţă şi de eliminare (T1/2
lung => sedare citeva zile)
Efecte adverse:
Depresia SNC: ameţeală, sedare excesivă,
afectarea coordonării, greţuri, vărsături, confuzie
şi pierderea memorie
Dezvoltă toleranţă la aproape toate efectele
de mai sus
Poate dezvolta dependenţă
Sindromul de sevraj – poate include convulsii
şi moarte
Mecanism de acţiune.
Cresc durata de deschidere a canalelor ionice
GABA ergice.
La concentraţii crescute poate avea efect GABA-
mimetic
Cloralhidrat
Este utilizat la pacienţii instituţionalizaţi
Dislocuieşte warfarina (anti-coagulant) de pe
proteinele plasmatice
Biotransformare crescută
ANTIEPILEPTICE/
ANTICONVULSIVANTE
Epilepsiile
Convulsii Generalizate
III. Absenţele epileptice
IV. Convulsii Tonico-Clonice
V. Convulsii Atone
VI. Convulsii Clonice şi Mioclonice
VII. Spasmul Infantil
Medicatia Epilepsiilor/anticonvulsivante
Obiective:
Blocarea descărcărilor neuronale repetitive
Blocarea descărcărilor neuronale
sincronizate
Blocarea propagării convulsiei
Strategii:
Modificarea conductanţei ionice
B. Sosirea
potenţialului de
actiune determină
depolarizarea şi Na+
deschiderea
canalelor permiţind
sodiului să intre
Medicamentele care
acţionează la nivelul
sinapsei GABAergice
agonistii GABA
antagonistii GABA
Barbituricele
Benzodiazepinele
Inhibitorii recaptării
GABA
SYNAPSA GLUTAMATERGICĂ
Sinapse Excitatorii:
Permeabile pentru Na+,
Na+ Ca2+ şi K+
Ca2+ AGONISTS Ionul de Magnesiu
GLU blocheză canalul în stare
GLY de rapaos
Glycina (GLY) creşte
legarea GLU sau NMDA la
canalul deschis
Agoniştii: NMDA (N-Methyl-
D-aspartate ), AMPA (α-
Mg++ Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-
isoxazolepropionic acid),
Kainatul
K+
Treatamentul Epilepsiilor
Medicatia epilepsiilor/anticonvulsivante
1) Hydantoine: fenitoin
2) Barbiturice: fenobarbital
3) Oxazolidinedione: trimetadion
4) Succinimide: etosuximida
5) Acetiluree: fenacemid
Medicatia epilepsiilor/anticonvulsivante
1) Structuri diferite:
1) carbamazepina
2) acidul valproic
3) BDZ
2) Compuşi noi:
1) Felbamat (Japonia)
2) Gabapentin
3) Pregabalin
4) Lamotrigin
5) Tiagabin
6) Topiramat
7) Vigabatrin
Parametrii farmacocinetici
Cel mai vechi antiepileptic
FENITOIN nesedativ
Util în toate tipurile de
epilepsie, cu excepţia
absenţelor
Fosfenitoinul-
promedicament mai solubil –
uz parenteral
Alterează conductanţa
Toxicitate: canalelor de Na+, Ca2+ and
• Ataxie, nistagmus K +.
• Tulburări cognitive Inhibă frecvenţa
• Hirsutism descărcărilor repetitive
• hiperplasia gingivală Alterează concentraţia
• Innasprirea trasăturilor
aminoacizilor excitatori
faciale
• Exacerbarea crizele de
Altereaza neurotransmisia NA,
absenţe epileptice ACh, GABA
CARBAMAZEPINA
Metabolizat la fenobarbital şi
feniletilmalonamida (PEMA),
amândoi metaboliţi activi
Eficienţi împotriva convulsiilor
Toxicitate: partiale şi generalizate tonico-
• aceleaşi ca ale clonice
fenobarbitalului Absorbţie completă, slab legate de
• sedare precoce proteinele plasmatice
• tulburări Ar trebui iniţiate dozele lent pentru a
• gastrointestinal evita sedarea şi tulburările GI
Mecanismul său de actiune poate fi
asemănător mai mult cu al
fenitoinului decît cu al
barbituricelor
VALPROATUL (ACID VALPROIC)
benzodiazepină
Durată lungă de acţiune eficientă
în absenţele epileptice
Unul dintre cele mai potente
antiepileptice cunoscute
Eficient în unele cazuri de convulsii
mioclonice
A fost încercat şi spasmul infantil
Toxicitate: Dozele de atac ar trebui să fie mici
• Sedare intensă Creşte frecvenţa de dechidere a
canalor de Cl-
VIGABATRIN (-vinyl-GABA)
Toxicitate:
• Anemie aplastica
• Hepate severe
TOPIRAMATE
Rapid absorbit, biodisoponibilitate >
80%, nu are metaboliti activi, excretat
Toxicitate: in urina.T1/2 = 20-30 h
Somnolenta inhibă descărcărilor repetitive in
Oboseala cultura de neuroni, implicind blocarea
Ameteli canalelor de sodiu voltaj-
Incetinirea dependente
cognitiei Potenteaza efectele inhibitorii ale
Parestezii GABA (actionind la situsuri diferite de
Nervozitate ale BDZ si BARB)
Confuzii Deprima actiunea excitatorie a
Urolitiaza kainatului pe recetorii AMPA
efecte teratogene Este utilizat ca medicatie de
pe modelele pe asociere in formele rezistente de
animal epilepsii partiale sau generalizate
TIAGABINE
Biodisponibilitate buna
T1/2 = 1 - 3 zile
Eficient in convulsiile partiale si
generalizate tonico-clonice
inactiveza canalele de sodiu
voltage dependente
interfereaza canalele de Ca2+
Toxicitate:
• ameteli
• tulburari cognitive
• incidenta crescuta de
litiaza renala (?)
INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE ALE
ANTICONVULSIVANTELOR
Cu alte medicamente:
antibiotice fenytoin, fenobarb, carbamazepin
Anticoagulante fenitoin si fenobarb
met.
cimetidin dislocuiesc fenit, a.v. si BDZ
isoniazid toxicitatea fenitoinului
contraceptive orale antiepilepticele metabolism.
salicilatii dislocuieste fenitoin si a.v.
teofilina carb and fenitoin pot
efectul
MULTUMESC
PENTRU ATENTIE!
SUNTETI LIBERI!