CANCERUL DE PROSTATA

MANOLACHE ANDREEA-IONELA
ANUL 2, GENETICA MOLECULARA
 CUPRINS
1. INTRODUCERE
2. GENE IMPLICATE IN PRODUCEREA CANCERULUI
3. CANCERUL DE PROSTATA
4. CONCLUZII
5. BIBLIOGRAFIE
CAPITOUL 1.INTRODUCERE
Toate realizările recente ale oncogenomicii au deschis calea medicinei personalizate în
cancer, definită ca „o formă de medicină care foloseşte informaţiile despre genele, proteinele
şi mediul unei persoane pentru prevenirea, diagnosticul şi tratamentul bolii“ (The US
National Cancer Institute). În finalul unui articol special din Journal of Clinical Oncology
(2012), o echipă internaţională de experţi concluzionează: „impactul potenţial al genomicii
cancerului este enorm“ . Cert este şi faptul că patogenia şi managementul bolii canceroase
„se rescriu“ în termeni noi, moleculari şi clinicienii care vor să fie „artişti şi nu lăutari“ vor
trebui să înveţe şi această nouă partitură „genomică“.
GENE IMPLICATE IN
PRODUCEREA CANCERULUI
Aceste procese complexe sunt perfect reglate prin acţiunea a trei categorii majore de
gene :
   • genele proliferative (numite şi protooncogene) codifică proteine implicate în recepţia
şi transmiterea (transducţia) semnalelor mitogene (în special factori de creştere) la
nucleu, stimulând replicarea ADN şi diviziunea celulară; ele sunt funcţionale în timpul
dezvoltării embrionare şi creşterii, fiind de regulă reprimate la adult (exceptând celulele
stem adulte);
   • genele antiproliferative (gene supresoare ale creşterii celulare) reacţionează la
semnalele inhibitorii (externe sau interne), în special la alterările ADN, şi codifică
proteine care opresc proliferarea celulară şi eventual declanşează apoptoza (moartea
celulară programată);
   • genele de reglare, ce codifică molecule mici de ARN necodant, numite micro-ARN
(ARNmi) care, în funcţie de necesităţi, suprimă activitatea genelor proliferative sau
antiproliferative.
Genele implicate în cancer se clasifică funcţional în oncogene, gene supresoare ale creşterii tumorale şi
genele ARNmi

Înainte de a descrie succint aceste categorii de „gene de cancer“, vom sublinia că fără cunoaşterea acţiunii
lor este imposibilă înţelegerea mecanismelor patogenice şi managementului modern al bolii canceroase.
ONCOGENELE
Oncogenele (exemple: TGFA, EGFR, HER2, SRC, RAF, ERK, MYC etc.) rezultă prin activarea
protooncogene­lor, care, în mod normal, sunt reprimate la adult; se produc cantităţi mari de
oncoproteine (factori de creştere, receptori, proteine de semnalizare intracelulară, factori de
transcripţie, reglatori ai ciclului celular şi ai apoptozei, proteine de remodelare a cromatinei),
implicate în diferite puncte ale căilor de transducţie a semnalelor mitogene, ce determină o
proliferare celulară crescută şi, împreună cu alte mutaţii, produc cancer. Acest mecanism
(descris de Bishop şi Varmus, Premiul Nobel pentru Medicină, 1989) a generat în ultimii zece
ani realizarea unor medicamente eficace, care „ţintesc specific“ anumite oncoproteine în
exces, de exemplu: BCR-ABL (imatinib, în leucemia mieloidă cronică şi tumorile
gastrointestinale stromale), HER2 (trastuzumab, în cancerul de sân şi cel gastric), VEGF
(bevacizumab, în cancerul colorectal, bronhopulmo­nar, ovarian), B-RAF (vemurafenib, în
melanoame).
   De subliniat că mutaţiile ce produc activarea oncoge­nelor2 sunt mutaţii dominante (An –
interesează numai o genă din perechea de alele), cu „câştig de funcţie“ a proteinelor codificate
şi pentru a produce cancer necesită un eveniment adiţional (mutaţii în alte gene).
GENELE SUPRESOARE ALE CRESTERII
TUMORALE

(GST) sau antioncogene (exemple: TP53, APC, RB, BRCA1, BRCA2 etc.) blochează, în
mod normal, creşterea şi proliferarea celulelor, activând senescenţa şi/sau apoptoza
celulară.

În cancere, ele sunt inactivate de obicei prin mutaţii recesive, succesive, ale ambelor alele
care produc „o pierdere de funcţie“ a diverselor proteine pe care le codifică, determinând
accelerarea proliferării celulare şi reducerea apoptozei. Unele persoane se nasc cu o
mutaţie constituţională (Na) în GST, iar pierderea heterozigozităţii se poate produce
printr-o mutaţie dobândită la vârste tinere, generând „cancere ereditare sau familiale“.
  
GST au fost clasificate funcţional în trei categorii (1): genele „gatekeeper“ („portar/paznic“), genele
„caretaker“ („îngrijitor“) şi genele „landscaper” („peisagist“).

• Genele gatekeeper blochează parcurgerea ciclului celular în anumite puncte de control, opresc
proliferarea şi activează apoptoza; de regulă, fiecare tip celular este caracterizat printr-o anumită genă
gatekeeper (de exemplu, gena APC pentru celulele epiteliale intestinale).

• Genele caretaker nu reglează direct proliferarea celulară, fiind implicate în păstrarea

integrităţii/stabilităţii genomului; de aceea, au mai fost numite „gene de stabilitate“. Ele participă la
depistarea modificărilor/leziunilor accidentale sau induse ale ADN (ce apar spontan în cursul replicării
sau sub acţiunea unor agenţi mutageni externi/interni) şi repararea lor, prin multiple căi. Alterările
acestor gene cresc frecvenţa de producere şi fixare a mutaţiilor şi determină instabilitate genomică.

• Genele landscaper controlează micromediul celular (interacţiunile celulă-celulă sau celulă-matrice

extracelulară), care, în mod normal, generează semnale antiproliferative. Mutaţiile acestor gene
determină anomalii stromale care induc/susţin proliferarea celulară necontrolată.
GENELE microARN

 Genele microARN (ARNmi), mai recent descoperite, codifică molecule mici de ARN
necodant (de circa 22 de nucleotide), care se cuplează, pe bază de complementari­tate, cu
secvenţe din moleculele de ARN mesager ţintă, blocându-le activitatea. Genele ARNmi pot
funcţiona atât ca oncogene, cât şi ca GST, în funcţie de genele pe care le reglează.
Mutaţiile genelor ARNmi (numite şi „oncomirs“) perturbă activitatea/reglarea celorlalte
gene implicate în cancer.
CAPITOLUL 2. CANCERUL
DE PROSTATA
Cancerul de prostata este cea mai frecventa forma de cancer care apare la barbati. Incidenta
bolii creste odata cu inaintarea in varsta, insa afectiunea poate fi intalnita si la barbatii tineri.
Diagnosticat precoce, cancerul de prostata este vindecabil.
In 1996, a fost descrisa gena  HPC1,  cartografiata pe cromozomul 1q24-25 asociata cu
cancerul prostatic. Studiile ulterioare de corelare a HPC1 cu tumora s-au dovedit
neconcludente, unele au confirmat legatura, iar altele nu. Cu toate acestea, intr-o analiza
globala a 772 familii din 9 grupuri internationale a fost confirmata corelatia dintre HPC1 si
cancerul prostatic.
Una dintre genele implicate in patologia prostatica, situata in regiunea HPC1, este RNASEL,
care codifica RN-aza L 2’-5’-oligoadenilat dependenta (RNASEL). Este o endoribonucleaza
secretata constitutiv, ce mediaza activitati antivirale si proapoptotice ale sistemului 2-5A IFN-
inductibil. Direct sau indirect, RN-aza L suprima una sau mai multe etape in tumorigeneza
si/sau aparitia metastazelor in prostata.
Gena care determina aparitia cancerului ereditar de prostata, elaC homolog-2 (ELAC2/HPC2),
situata pe cromozomul 17p11, formata din 24 exoni, a fost prima gena identificata implicata in
determinismul tumorilor prostatice. Proteina codificata, ELAC2, este o hidrolaza metal-
dependenta posibil implicata in repararea ADN-ului si formarea ARNm. In plus, proteina
ELAC2 umana detine activitate de 3’-tRN-aza si interactioneaza cu γ-tubulina, o componenta
a aparatului mitotic, ceea ce sugereaza un posibil rol al ELAC2 in reglarea ciclului celular.

Mutatiile in gena ELAC2 sunt rare. Analiza secventiala a genei ELAC2 a identificat mai multe
mutatii cu penetranta scazuta, Ser217Leu, Ala541Thr, Arg781His, Glu622Val si insG 1641.

Mutatia Ser217Leu, situata in regiunea hidrofilica a proteinei ELAC2, determina substitutia

serinei cu leucina hidrofoba ceea ce poate modifica structura tridimensionala a proteinei, iar a
doua mutatie, Ala541Thr, poate produce alterarea functiilor acestei proteine.
Un studiu extins recent efectuat de B. Xu et al. a evidentiat ca mutatiile genei ELAC2
(Ser217Leu si Ala541Thr) pot fi asociate cu riscul de aparitie al cancerului de prostata, insa au
penetranta redusa. Este de asteptat ca mai multe studii prospective cu un numar mai mare de
participanti din intreaga lume sa analizeze asociatia dintre anomaliile genei ELAC2 si riscul de
cancer de prostata si sa stabileasca corelatia exacta boala-factori genetici 2;4.

Gena SRD5A2 situata pe cromozomul 2p23 este formata din aproximativ 40 kilobaze,
continand 5 exoni si 4 introni. Aceasta gena codifica o enzima, steroid 5 α-reductaza tip II
(SRD5A2), care catalizeaza conversia ireversibila a testosteronului intr-un androgen mai
puternic, dihidrotestosteron. Dihidrotestosteronul si (intr-o masura mai mica) testosteronul se
leaga la receptorul androgen intracelular, complexul astfel format traverseaza porii nucleari si
ajunge in nucleu unde activeaza transcrierea genei
Genele BRCA1 si BRCA2, care determina o crestere a riscului de cancer mamar, au fost studiate,
de asemenea, pentru implicarea lor in cancerul prostatic. BRCA1 este situata pe cromozomul
17q21 si codifica o fosfoproteina nucleara cu rol important in reglarea ciclului celular, mentinerea
stabilitatii genomice si in supresia tumorala. Studii populationale efectuate pe evrei au evaluat cele
doua mutatii BRCA1, 185delAG si 5382insC, comune acestui grup etnic si au evidentiat o dublare
a riscul de aparitie a cancerului de prostata in randul purtatorilor acestor mutatii fata de nepurtarori,

. Studiile clinice efectuate pe loturi de persoane care prezinta mutatii la nivelul genei BRCA2
(situata pe cromozomul 13q12-q13), au furnizat dovezi consistente pentru sustinerea ideii ca riscul
aparitiei cancerului de prostata este de 5-7 ori mai mare la purtatorii acestei mutatii, iar varsta de
debut este mai mica.

Gena are 27 exoni si codifica o proteina cu rol in repararea ADN-ului prin interactiunea cu un
supresor tumoral, RAD 51.

Barbatii care prezinta mutatii in genele BRCA1 sau BRCA2 au un scor semnificativ mai mare
decat non-purtatorii cu tumori prostatice si, prin urmare, sunt markeri de prognostic pentru formele
agresive de cancer prostatic, dar aceste mutatii sunt rare (2%) si explica doar o foarte mica
fractiune din cancerele ereditare de prostata .
CONCLUZII
 Rezultatele obţinute până în present, relevă că „peisajul“ genomului cancerelor analizate este incredibil
de complex.

 Fiecare tumoră conţine un număr foarte mare (între 104–105) de modificări genetice şi epigenetice
diverse: substituţii nucleotidice (numeroase), mici deleţii şi inserţii („indels“), rearanjări cromozomiale
(neaşteptat de frecvente), creşterea numărului de cópii (amplificări), alterări în metilarea ADN (de
exemplu, hipermetilarea şi deci inactivarea consecutivă a GST) sau în ARNmi (care pierd funcţia de
reglare), inserţia unor genomuri exogene (oncovirusuri).

 Reamintim că mutaţiile sunt schimbări definitive în secvenţa nucleotidică a ADN iar modificările
epigenetice sunt modificări (remodelări) reversibile ale structurii cromatinei (alcătuită din ADN şi
histone), fără schimbarea secvenţei nucleotidice, care influenţează funcţia genei4. Surprinzător a fost
faptul că modificările epigenetice sunt la fel de frecvente în cancer ca şi mutaţiile, iar potenţialul lor
reversibil aduce speranţa unei terapii de reversie (inhibarea metilării ADN sau a dezacetilării histonelor)
  Toate modificările genetice/epigenetice suntdistribuite aleatoriu, în regiuni codante (în peste
5.000 de gene) şi necodante din genom, fiecare tumoră având ocombinaţie caracteristică de
mutaţii. Diversitatea şi complexitatea modificărilor genomice este dezarmantă, dar
semnificaţia lor pentru patogenia cancerului este diferită; importante sunt alterările „genelor
de cancer“, circa 400 descoperite până în prezent în mai multe tipuri de cancere (şi probabil
circa 2.000 în total)
BIBLIOGRAFIE
1. Sandovici I, Ştefănescu D, Covic M. Genetica bolii canceroase. În Genetica medicală. Ed. a 2-a. Polirom, Iaşi,
2011
2. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74
3. McDermott U, Downing JR, Stratton MR. Genomics and the continuum of cancer care. N Engl J Med. 2011 Jan
7;364(4):340-50
4. Mukherjee S. Împăratul tuturor bolilor – o biografie a cancerului. Editura All, Bucureşti, 2012
5. Stratton MR. Exploring the genomes of cancer cells: progress and promise. Science. 2011 Mar
25;331(6024):1553-8
6. Tran B, Dancey JE, Kamel-Reid S, McPherson JD, Bedard PL, Brown AM, Zhang T, Shaw P, Onetto N, Stein L,
Hudson TJ, Neel BG, Siu LL. Cancer genomics: technology, discovery and translation. J Clin Oncol. 2012 Feb
20;30(6):647-60
7. Eifert C, Powers RS. From cancer genomes to oncogenic drivers, tumour dependencies and therapeutic targets.
Nat Rev Cancer. 2012 Aug;12(8):572-8
8. Stratton MR, Campbell PJ, Futreal PA. The cancer genome. Nature. 2009 Apr 9;458(7239):719-24
9. Ashworth A, Lord CJ, Reis-Filho JS. Genetic interactions in cancer progression and treatment. Cell. 2011 Apr
1;145(1):30-8
10. Longo DL. Tumor heterogeneity and personalized medicine. N Engl J Med. 2012 Mar 8;366(10):956-7