 Nevoile de proteină în alimentaţie.

Starea
dinamică a proteinelor. Valoarea biologică a
proteinelor. Bilanţul azotat.
 Digestia proteinelor în stomac şi intestin.
 Endo- şi exopeptidazele, specificitatea de
acţiune a proteinkinazelor.
 Proenzimele proteinkinazelor şi mecanismul
convertirii lor la enzime active.
 Reglarea secreţiei sucului gastric, pancreatic şi
intestinal.
 Absorbţia aminoacizilor în intestin.
 Putrefacţia aminoacizilor în intestin.
 Alimentaţia proteică parenterală.
 Compoziţia sucului gastric şi modificările lui în
patologie
Proteinele – substanţe macromoleculare de
natură polipeptidică.
Au un rol fundamental atît prin funcţiile lor
structurale (matricea tuturor ţesuturilor) cît şi
dinamice (rol de transport, control metabolic,
medierea unor reacţii biochimice etc.)
 Necesarul de proteină în alimentaţie
 Sunt substanţe
nutritive deosebit de
importante:
1. sunt singura sursă de N
asimiabil de organism;
2. sunt furnizatoare de AA
esenţiali
 Aportul zilnic exogen de
proteine este:
 La un adult – 100-120
g
 La un efort fizic – 130-
150 g
 La copii – 55-75 g
 Starea dinamică a proteinelor
 Proteinele din organism se reînnoiesc
permanent.
 Pentru menţinerea constantă a
proporţiei lor în ţesuturi, vitezele de
sinteză şi de degradare a proteinelor
trebuie să fie egale, ceea ce
constituie o stare dinamică
staţionară.

 Vitezele de reînnoire a proteinelor se
exprimă prin timpul de înjumătăţire
(T1/2), ce diferă în diferite organe.
 De exemplu:
 T1/2 Pr musculare = 30 zile;
 T1/2 Pr hepatice = 5-6 zile;
 T1/2 enzimelor = ore, minute.
 Bilanţul azotat- BA
 Starea dinamică a proteinelor este reflectată de
BA.
 BA al organismului - raportul dintre cantitatea de N
îngerat şi cantitatea de N excretat din organism
(urină, fecale, salivă, gl.sudoripare)
 exprimat în g/24 ore.
 Deosebim 3 tipuri de BA:
 echilibrat - Nîng = Nexcr;
 pozitiv – cantitatea de N îngerat > N eliminat
(specific pentru organisme în creştere, femeile în
perioada de gestaţie, lactaţie);
 negativ – cantitatea de N ingerat< N eliminat.
 BA negativ se întîlneşte la persoanele de vârsta
a treia şi în patologii: cancerul, însoţit de caşexie,
tuberculoză, nefrite, combustii, înaniţie.
 Starea funcţională normală a
organismului depinde de aportul de
proteine (AA) din exterior.
 De menţionat, că ea este influenţată
nu numai de cantitatea ei ci şi de
calitatea proteinelor alimentare, ce
au valoarea biologică diferită.
Valoarea biologică a proteinelor
 VB înaltă posedă proteinele ce au o
componenţă structurală mai apropiată de
cea a proteinelor umane şi care pot fi
hidrolizate complet în TGI.
 VB a proteinelor alimentare este
determinată de 2 factori:
1. AA ce întră în componenţa lor - de
cantitatea AA indispensabili - AA care nu
se sintetizează în celulele organismului ( 8
AA: Val, Leu, Ile; Liz, Met, Tre, Tri, Fen şi
AA semidispensabili - Arg, His).
2. capacitatea organismului de a asimila AA
proteinei date.
 Valoarea biologică a proteinelor
 Lipsa sau carenţa unui AA
indispensabil din alimente duce la
afectarea absorbţiei celorlalţi AA.
 În aceste cazuri creşterea,
dezvoltarea şi funcţionarea
organismelor vii e determinată de
acea substanţa indispensabilă, care
e absorbită din alimente în cantitate
cea mai mică (legitatea de minimum
a lui Liebig).
 Fondul metabolic comun (FMC) al
AA
 Spre deosebire de glucide, ce se acumulează în
muşchi şi ficat, sau lipide, ce se depun în ţesutul
adipos, proteinele şi AA nu depozitează.
 Unica rezervă a lor o prezintă FMC al AA
 FMC- este totalitatea AA liberi în organism de
origine atât exogenă (alimentele) cât şi endogenă
(degradarea proteinelor) care sunt utilizaţi pentru
sinteza proteinelor de către celule.
 Ei prezintă circa 30g din totalitatea de 15kg de
proteinele ale organismului.
 Cantitatea majoră o constituie AA sanguini
(0,35-0,65g/l).
 În condiţii extremale (nu este aport de AA din
mediul ambiant) FMC este completat prin
degradarea proteinelor plasmatice şi ale ficatului.
 Digestia proteinelor în TGI

 Digestia proteinelor are loc în stomac şi intestinul

subţire sub acţiunea E proteolitice (hidrolaze) din
sucul gastric, pancreatic şi intestinal.
1. Toate aceste E catalizează hidroliza legăturii
peptidice
2. între ele există diferenţe de specificitate.
3. sunt secretate de celulele producătoare în forme
inactive – numite proenzime (zimogeni).
Activarea are loc prin:
a. proteoliză parţială (detaşarea unor oligopeptide
de la capetele lor sau din interior, în urma căreia
are loc formarea conformaţiei active a CA al E.)
b. autocatalitic
 E proteolitice
 Se disting: endo- şi exopeptidaze.
 Endopeptidazele – care asigură scindarea
legăturilor peptidice din interiorul lanţurilor
polipeptidice.
 Exopeptidazele – E ce scindează legăturile
peptidice formate de AA terminali.
 E proteolitice ale sucului gastric

1. Pepsina
2. gastrixina
3. renina (sugari).
 Pepsina
 se sintetizează de celulele principale ale
mucoasei stomacului sub formă de pepsinogen.
Pepsinogenul este activat la pepsina>
1. proteoliză parţială (H+ (HCl))
2. autocatalitic
H+
Pepsinogen -------------→ Pepsină
-42 AA
 PH optim 1-1,5

 este endopeptidază,

 Specificitatea - atacă legăturile peptidice la care

participă – prin grupările aminice – AA
aromatici şi într-o mică măsură - Met, Leu şi
AA dicarboxilici
 Gastrixina (pepsina C) – un analog structural al
pepsinei.
1. pH-ul optim de acţiune ~3, deaceia activitatea ei
predomină la copii.
2. Specificitatea de acţiune se manifestă asupra
legăturile peptidice din interiorul lanţurilor
proteice, formate de a/a dicarboxilici.
 Chimozina (renina) este prezentă în sucul
gastric al sugarilor.
 În prezenţa ionilor de Ca2+ chimozina
transformă cazeina laptelui în paracazeină
(hidrolizată apoi de pepsină).
 Punctul izoelectric al reninei – 4,5.
 În stomac, ca urmare a acţiunei hidrolitice
specifice a pepsinei şi gastrixinei, din proteine se
obţin polipeptide şi eventual oligopeptide, nu
însă AA liberi.
 Rolul HCl
 denaturarea parţială a proteinelor
alimentare şi hidroliza proteinelor
compuse;
 activarea pepsinogenului;
 menţinerea pH optim;
 acţiune antimicrobiană;
 participă la absorbţia Fe2+
 Stimulează secreţia secretinei
 Sinteza HCl în stomac
 un proces complex asigurat de celulele secundare
ale mucoasei.
 CA
 Sinteza acidului carbonic: CO2 + H2O ---→
H2CO3
 disociază +
 H2CO3 ---------→ HCO3ˉ + H
 Protonii H+ sunt transportaţi în lumenului
stomacului printr-un mecanism asemănător cu
transportarea protonilor dependent de ATP la
funcţionarea ATP-azei din membrana internă a MC.
 Ionii de Clˉ provin din NaCl sanguin.
 NaCl +H2CO3 →NaHCO3 (în plasmă) +HCl (se
secretează)
 Reglarea secreţiei HCl
 În reglarea secreţiei HCl în mucoasa
gastrică un rol important îi revine H- K-
ATP-azei
 E e localizată în membrana apicală a
celulelor epiteliale din mucoasă
 Este alcătuită din 2 subunităţi α (funcţie
catalitică) şi o β subunitate (glicoproteid,
ce determină localizarea E în membrană şi
reglează funcţia ei de transport)
 Rolul: catalizează hidroliza ATP la ADP+P,
cuplată cu sistemul de schimb al H
intracelular pe K extracelulart
Secreţia HCl din celule este activat de:
 Gastrină, histamină, acetilcholină
 Histamina acţionează nemijlocit, pe când
gastrinele prin mărirea cantităţii de
histamină activează adenilatciclaza, care
la rîndul ei prin intermediul AMPc şi PK-aza
activează carbanhidraza (e activă în formă
fosforilată).
 În rezultat creşte cantitatea de H+ - ce se
foloseşte la sinteza HCl.
 Secretina şi somatostatina inhibă
secvenţa prin diminuarea formării
gastrinelor (4 polipeptide sintetizate în
partea pilorică a stomacului).
Schema influenţei gastrinei la
sinteza HCl
 E proteolitice ale sucului pancreatic:

1. tripsina (endopeptidaza),
2. chimotripsina (endopeptidaza),
3. elastaza (endopeptidaza),
4. carboxipeptidaza (exopeptidaza).
 Tripsina:
 Endopeptidază
 Se sintetizează sub formă de tripsinogen
 este convertit în tripsină prin:
 1.proteoliză limitată (îndepărtarea din capătul N-
terminal a unui hexapeptid) sub acţiunea
enterochinazei (E secretată de mucoasa
intestinală)
 autocatalitic.
Enterochinaza
Tripsinogenul-----------------→Tripsina
Ca2+
 Specificitatea: hidrolizează legăturile peptidice cu
participarea grupelor carboxil ale lizinei şi
argininei.
 Tripsina participă şi la activarea altor E din
lumenul intestinului.
 Chimotripsina
 se sintetizează din chimotripsinogen:
 sub acţiunea tripsinei (prin îndepărtarea a două
dipeptide)
 autocatalitic.
tripsinei
Chimotripsinogen-------→chimotripsina
Ca2+
 Deosebim câteva forme de chimotripsine – α, δ
şi p
 Specificitatea: hidrolizează legăturile peptidice
formate de grupa –COOH a Phe, Tyr, Tri.
 scindează amide, esteri, derivaţi acil.
 Elastaza
 Se obţine din proelastază (sub acţiunea tripsinei)
 Specificitatea: catalizează hidroliza legăturile
peptidice formate de AA hidrofobi relativ mici: Gli,
Ala, Ser.
 Carboxipeptidaza A:
 Este o exopeptidază
 Este o metaloproteină (E ce conţine Zn)
 Specificitatea: scindează legăturile peptidice formate
de AA aromatici
 Atunci cînd ionul de Zn =>Ca – se declanşează
activitatea esterazică
 Carboxipeptidaza B: - acţionează asupra legăturile
peptidice din capătul C terminal, formate de Arg şi
Lyz
 E sucului intestinal
 Aminopeptidazele:
 exopeptidaze
• Ala aminopeptidaza → specifică numai pentru
Ala
• Leu aminopeptidaza →
1. conţine Zn, pe care o poate activa Mn
2. e specifică pentru toţi AA N terminali
Dipeptidazele: glicil-glicină; prolinaza (COOH),
prolidaza (NH).
Sub acţiunea tuturor acestor
enzime are loc scindarea totală
a proteinei pînă la AA liberi.
 Reglarea proteazelor
 Reglarea secreţiei enzimatice se
face cu participarea următoarelor
substanţe active:
 gastrina - stimulează secreţia
pepsinogenului şi a HCl.
 Histamina - stimulează secreţie
HCl.
sinteza şi secreţia sucului pancreatic e
reglată de: secretină şi colecistokinină
Secretina stimulează eliminarea unui suc
pancreatic bogat în bicarbonaţi şi sărac în E,
ce are menirea de a:
1. neutraliza HCl, ce pătrunde cu bolul
alimentar din stomac
2. de a crea pH optim pentru acţionarea E
pancreatice – 7,5-8,5.
 Sinteza secretinei în mucoasa duodenului

este stimulată de HCl.

 Colecistokinina - stimulează eliminarea

unui suc pancreatic bogat în E (stimulează
contracţia vezicii biliare) şi sărac în
bicarbonaţi.
 Absorbţia
 are loc la nivelul intestinului subţire
 este un proces activ cu solicitare de energie,
cuplat cu transportul ionilor de Na.
 Absorbţia AA prin difuzie e limitată.
 Transportul în celulele epiteliale intestinale se
efectuează cu ajutorul unor proteine specializate,
numite translocaze.
 Există următoarele translocaze de grup:
1. pentru AA neutri cu molecule mici
2. pentru AA neutri cu molecule mari (a/a
aromatici)
3. pentru AA bazici şi cisteină
4. pentru AA acizi
5. pentru Pro şi hidroxiprolină
 După alimentaţie, concentraţia max de AA în
sânge se înregistrează la o oră.
 Putrefacţia AA în intestin
 O parte din AA alimentelor este scindată
de E microflorei intestinale, ce
catalizează reacţii deosebite de cele din
ţesuturi.
 Acest proces se numeşte putrefacţie.
1. La scindarea Cis, Met (conţin sulf), în
intestin se formează H2S,
metilmercaptanul (CH3SH).
2. Ornitina şi Lys se decarboxilează cu
formarea aminelor - putrescina şi
cadaverina.
+
H3N CH2 CH2 CH2 CH2 NH3+ putrescine

+
H3N CH2 CH2 CH2 NH CH2 CH2 CH2 CH2 NH3+
spermidine
3. La o decarboxilare bacteriană din
Phe, Tyr, Trp se formează aminele
biogene corespunzătoare –
feniletilamina, tiramina, triptamina.
4. Degradarea catenelor laterale ale
AA ciclici duc la formarea
produselor toxice:
a. din Tyr se formează crezol, fenol;
b. din Trn – scatol, indol.
 Neutralizarea
 Aceste produse toxice se absorb din intestin şi
sînt neutralizate în ficat.
 în ficat - în prealabil substanţele toxice sînt
oxidate (scatol – scatoxil, indol – indoxil).
 Ficatul conţine E specifice – arilsulfotransferaza şi
UDP – glucoroniltransferaza – ce transferă
resturile de acid (a sulfuric sau glucuronic) la
substanţele toxice, rezultând compuşi conjugaţi
netoxici, eliminaţi prin urină.
 Menţionăm că resturile de acid sunt în formele
active:
1. A sulfuric – PAPS - 3’ –fosfoadenozin –
5’fosfosulfat
2. A glucuronic - UDP-glucuronat

scatoxil + UDP-glucuronat---
scatoxilglucuronat + UDP
indoxil + PAPS --- indoxilsulfat + PAP
 Sarea de potasiu a indoxilsulfatului se
numeşte indican.

 Cantitatea de indican din urină indică

gradul de putrefacţie în intestin şi starea
funcţională a ficatului.
 Proba Kwick
 Metodă de apreciere a funcţiei de
detoxifiere a ficatului
 Se administrează 4 g benzoat de Na,
care conjungîndu-se în ficat cu glicină
formează acid hipuric eliminat cu urina.
Dacă funcţia de barieră a ficatului este
normală, peste 6 ore în urină se
determină nu mai puţin de 3,6 g acid
hipuric
 Soarta aminoacizilor absorbiţi.
AA:
 Participă la formarea fondului metabolic comun al
AA care vor fi utilizaţi pentru:
 sinteza proteinelor
- sinteza glucidelor
- sinteza lipidelor
- sinteza hormonilor
- sinteza de baze azotate purinice, pirimidinice
- sinteza hemului
- Sinteza neurotranslatorilor
- Sinteza porfirinelor
- Sinteza anserinei, carnozinei
- Formarea aminelor biogene
Transportul aminoacizilor în celule.
 Se realizează cu ajutorul:
 Transportorilor membranari (reglaţi

de insulină)
 ciclului  Glutamil Transferazic (activ

în intestin, creier, rinichi, glande

salivare)
E-  glutamiltransferaza
Co - glutationul
 Aminoacid în afara celulei

Membrana Gama- Glutamil Transferaza

citoplasmatică

Translocaza

Gama Glutamil Cisteinil Glicina

Cisteinil Glicina
Purtător
Gama Glutamil AA
Dipeptidaza Glutation sintetaza

-GlutamilcicloTrasferaza Glicina

Gama Glutamil Cisteina

Eliberarea AA
AA în celulă
Cisteina

-Glutmil Cisteinil Sintetaza

5-Oxoprolina

5 oxoprolin
Glutamatul
 Căile generale de
catabolizare a AA
 Obiectivele:
1. Soarta aminoacizilor absorbiţi. Transportul aminoacizilor în
celule.
2. Metabolizarea NH2-grupelor:
3. Dezaminarea aminoacizilor. Tipurile.
Glutamatdehidrogenaza.
4. Transaminarea aminoacizilor. Aminotransferazele şi
importanţa clinică a determinării activităţii
transanminazelor.
5. Dezaminarea indirectă a aminoacizilor.
6. Decarboxilarea aminoacizilor. Influenţa aminelor biogene
asupra funcţiilor fiziologice ale organismului. Detoxifierea
aminelor biogene.
7. Metabolizarea -cetoacizilor rezultaţi din aminoacizi.
8. Detoxifierea amoniacului: sinteza glutaminei,
carbamoilfosfatului, aminarea reductivă a -cetoglutaratului.
9. Biosinteza ureei. Importanţa clinică a determinării ureei în
sînge şi în urină.
10. Biosinteza aminoacizilor neesenţiali în organismul animal.
 Căi generale şi particulare de
catabolizare a AA
 căile de degradare, legate de
transformarea grupărilor NH2;
 decarboxilarea gr. α COOH ale a/a –
cu formarea aminelor biogene.
 căile de degradare a scheletelor de
atomi de carbon ale a/a;
 Căile generale
 de catabolizare pot fi divizate în
următoarele grupe:
1. Dezaminarea.
2. Transaminarea
3. Decarboxilarea
 Dezaminarea – scindarea
grupelor NH2 din poziţia  ale AA
sub formă de NH3
 Sunt posibile 4 tipuri de dezaminare:
 reductivă
+2H

R-CH-COOH -----→ R-CH2-COOH + NH3
‫׀‬
NH2
 hidrolitică
+H2O
R-CH-COOH ------→ R-CH-COOH + NH3
‫׀‬ ‫׀‬
NH2 OH
 intramoleculară
R-CH2-CH-COOH → R-CH=CH-COOH + NH3
‫׀‬
NH2
 oxidativă
+1/2O2
R-CH-COOH -------→ R-C-COOH + NH3
‫׀׀‬ ‫׀‬
NH2 O


 Dezaminarea oxidativă
 Pentru majoritatea organismelor,
inclusiv omul şi animalele, este
caracteristică – DO
1. directă
2. indirectă - transdezaminare

a. transaminare
b. Dezaminarea acidului glutamic
 DO directă
 E – oxidazele
 Co -L-AA → FMN şi FAD;D-AA → FAD

FADH2+O2--------FAD+H2O2
H2O2-----------H2O+1/2O2
 DO a AA
 În ţesuturi la pH fiziologic e activă numai
oxidaza D-AA, pe când toţi AA alimentari
(ţesuturile org.) => L AA.
 pH optim pentru L oxidaze => pH=10,0
=> în condiţii fiziologice e activă numai L-
enzima, ce catalizează dezaminarea
oxidativă a a. glutamic =>
glutamatdehidrogenaza (enzima
anaerobă).
 Co - NADP+ , NAD+
 GluDH =>compusă din 6 subunităţi
 Activatori: ADP, GDP inhibitori: ATP,
GTP
 Oxidativ direct în organism sunt
dezaminaţi 3 AA: Ser, Tre (E-
dehidrataze; Co- B6), Cis (E-
desulfhidratază)
 Transaminarea
 este transferul aminogrupei de la
orice AA la α-cetoacid, cu
formarea unui nou AA şi nou H
cetoacid fără formarea de NH3. R1 C COO
-
+ R2 C COO
-

+
NH3 O
 sunt reacţii reversibile;
Transaminase
 E → transaminaze
H
(aminotransferaze); R1 C COO
-
+ R2 C COO
-

 coenzime piridoxalfosfat (PALP) şi O NH3

+

piridoxaminfosfatul (PAMP);
 E manifestă specificitate de grup
(utilizând în calitate de S cîţiva
AA)
excepţie => Liz şi treonina.
 În calitate de acceptor de gr.NH2
servesc 3 cetoacizi:
1. α-cetoglutaratul => Glu

2. piruvat → Ala;

3. OA → Asp
 Alaninaminotransferaza (ALAT sau GPT-
glutamic piruvic transaminază)
 Aspartataminotransferaza (ASAT sau GOT –
glutamic-OA transaminază)
 Creşterea nivelului seric al lor este cauza
leziunilor celulare la nivelul ţesutului afectat (sd
de citoliză a ţesuturilor în care se află aceste E)
 ALAT – se află în faza solubilă a celulei şi în C
% mult mai mari în hepatocite (raportul nivelul
hepatic/nivelul extrahepatic: 10/1)
 ASAT – ficat, inimă,muşchii sceletici (raportul
nivelul hepatic/nivelul extrahepatic: 1/1)
 ALAT:
• hepatita infecţioasă;
• hepatite antiicterice - perioada de incubare;
• hepatopatie toxică;
• hepatita cronică.
• în ciroza ficatului şi icterul mecanic cresc
puţin.
 ASAT:
• ↑ infarct miocardic în 95%;
• ↑raportului DE RITTIS (GOT/GPT, normă 1,33)
• ↑ activ. sale apare peste 4-6 ore,
manifestându-se celor 24-36 ore; după 3-7 zile
=> activitate atinge valori normale.
 Mecanismul transaminării
H
COO  Enz
 1. Legarea PALP de R C

un rest de Lys al E NH 2 (CH 2)4

Amino acid
(compus de tip N+
HC H
bază Schiff) O
O
H2
P C O
O
O

N CH 3
H
Enzyme (Lys)-PLP Schiff base
 2. PALP reacţionează
cu AA, formând o bază
EnzLysNH 2 H
Schiff, care se R C COO 
detaşează de molecula
E N+
O HC H
 3. deplasarea dublei O H2
legături (aldemina – P C O
cetimină), eliberarea O
O
alfa-cetoacidului şi 
formarea intermediară N CH 3
H
a PAMP
Amino acid-PLP Shiff base (aldimine)
Mecanismul transaminării

Prima etapă
Mecanismul transaminării

A doua
etapă
 Sensul biologic al reacţiilor de
transaminare

 constă în „adunarea”sau “colectarea”

gr.NH2 ale tuturor AA în structura
moleculei de acid glutamic.
 Glu => pătrunde în mitocondrii =>
dezaminarea propriu zisă a acidului
glutamic
 E – glutamatdehidrogenaza (GluDH)
 Co - NADP+ , NAD+
 N H 3+
H2 H2

OOC C C C COO
glutam ate
H
N A D (P ) +
N AD(P)H
O
H2 H2

OOC C C C C O O  + N H 4+
 -ketoglutarate
G lutam ate D ehydrogenase
 Reacţia de transdezaminare

 În prima etapă toţi AA întră într-

o reacţie de transaminare cu
-cetoglutaratul, rezultînd Glu -
localizat în citoplasmă.
 Glu este dezaminat cu

participarea enzimei
glutamatdehidrogenaza (GluDH)
- mitocondrii
Amino acid -ketoglutarate NADH + NH4+

-keto acid glutamate NAD+ + H2O

Transaminase Glutamate
Dehydrogenase
 Soarta α cetoacizilor
rezultaţi din AA
 Biosinteza AA dispensabili-
transreaminare (sinteza AA din α
cetoacizii corespunzători)
 Biosinteza Gl şi glicogenului
 Biosinteza AG şi lipidelor
 Ciclul Krebs – pînă la CO2 şi H2O
 Sinteza AA neesenţiali
 din intermediarii de degradare a glucidelor:
1. glutamat + piruvat------- -cetoglutarat +
alanina
2. 3-fosfoglicerat ----------- serina ---- glicină
3. ribozo-5-fosfat –fosforibozilpirofosfat--His

 din metaboliţii ciclului Krebs prin transreaminare

1. -cetoglutarat + NH3 ------ glutamat
 2. glutamat + oxaloacetat----- -cetoglutarat +
aspartat

 din aminoacizi esenţiali

O2+ NADPH2
Phe----- --------- Tyr+ NADP+ H2O

Met --------------- Cys

Proteinele
celulare Ficat

AA Ceto acizii

Ala din
muşchi

Glu
din muşchi
şi alte ţesuturi
 Decarboxilarea AA
 scindarea CO2 de la gr. α-carboxil a AA cu
formarea de amine biogene.
 E- decarboxilaza (Co- PALP)
 aminele biogene
 Triptofan → triptamină
 5 oxotriptofan → serotonină
 3, 4 dioxifenilalanină → dofamină
 histidina → histamină
 glutamatul → γ aminobutirat
 GLU ▬►gamma-aminobutitar (GABA)
 Rolul aminelor biogene
 Serotonina – mediator chimic, vasoconstrictor:
1. la reglarea TA
2. t corpului
3. Respiraţiei
4. filtraţiei renale
5. este mediator al SNC
6. participă în dezvoltarea alergiei, toxicozei în timpul
gravidităţii, diatezelor hemoragice.
 Dofamina → sinteza catecolaminelor
 Histamina:
1. vazodilatator,
2. ↑ secreţia HCl,
3. participă în reacţiile de sensibilizare şi
desensibilizare a organismului.
 γ aminobutiratul – efect inhibitor în substanţa
cenuşie a creierului. Se utilizează pentru tratarea
afecţiunilor sistemului nervos, provocate de
excitaţii excesive.
 Neutralizarea aminelor biogene
 E– mono- sau diaminooxidazele
 Proces ireversibil
 2 etape:
 R-CH2-NH2 + E-FAD+ H2O →R-COH+ NH3 +
E-FADH2
 E-FADH2 + O2 → E-FAD + H2O2
 2H2O2 → H2O +O2
 Soarta amoniacului
 NH3 se formează în următoarele
procese:
1. dezaminarea AA;
2. detoxifierea aminelor biogene;
3. degradarea BA purinice şi
pirimidinice;
4. dezaminarea amidelor AA (Asn, Gln);
5. Putrefacţia AA în intestinul gros sub
acţiunea microflorei

 NH3 – o combinaţie toxică, îndeosebi
pentru celulele nervoase.
 Efectul toxic se exprimă prin C% mare
de ioni de amoniu, ce dezechilibrează
reacţia catalizată de GluDH, cu formarea
Glu (o transformare excesivă).
 Această cauzează epuizarea α-
cetoglutaratului (produs intermediar al
ciclului Krebs) – cu reducerea reacţiilor de
generare a ATP.
 Carenţa energetică conduce la micşorarea
sintezei mediatorilor nervoşi şi dereglarea
transmiterii impulsului – blocarea funcţiei
SNC.
 α-cetoglutarat + NH4 + NADPH + H+ →
glutamat +NADP
 Căile de neutralizare a NH3
1.În ţesuturi(muşchi, creier, glande):
are loc sinteza glutaminei sub acţiunea
glutaminsintetazei citoplasmatice
(ATP şi Mg) →
Glu + NH3 + ATP → Gln + ADP + Pa
- proces ireversibil
Gln – sânge – ficat şi rinichi
c% Gln în sînge - de 3-5 ori mai mare
faţă de alţi AA
 2. În ficat şi rinichi:Gln (sub acţiunea
glutaminazei mitocondriale):
Gln +H2O => Glu + NH3 –proces
ireversibil
Aceste 2 etape împreună - ciclul
glutamină-glutamic
 În ficat - 80-90% din conţinutul

total de NH3 - sinteza ureei.

 În tubii renali NH3 este neutralizat cu

formarea sărurilor de amoniu.

NH3 + H+ + Cl- → NH4Cl
 Ciclul Ala-Gl
 În muşchi:
 AA (prin dezaminare oxidativă)- NH3
 NH3+alfa-cetoglutarat▬►Glu (GDH)
 Glu+Piruvat ▬► alfa-cetoglutarat
+Ala
 În sânge: Ala ▬► în ficat
 În ficat: Ala + alfa-cetoglutarat
▬►Piruvat+Glu (GDH—NH3—uree)
 Piruvatul prin gluconeogeneză --- Gl
 Gl în sânge ▬►muşchi ▬►piruvat
 Sinteza ureei (Krebs-Henseleit)
ciclul ornitinic sau ureogenetic
în mitocondrii:
1. Sinteza
carbomoil
fosfatului
E –carbomoilfosfatsin- H C O 3 + N H 3 + 2 A TP
tetază (E
biotinică, modulată
C arbam oyl Phosphate
pozitiv de N- Synthase
acetilglutamat) O

H2N C O PO 3 2 + 2 A D P + P i
carbam oyl phosphate
2. Transferul carbomoilfosfatului pe
ornitină- citrulinei
E- ornitin-carbomoil-transferază
 În citozol:
Condensarea citrulinei cu Asp
 E- Arginaza:
Activată- Co, Mn
Inhibată- ornitină şi Lyz
 Ornitin Carbamoil
Transferaza

Citrulin
Ornitin

ArgininoSuccinat Aspartat
Ureea Arginaza Sintetaza ATP

Arginino
Arginina Succinat
Liaza

ArgininoSuccinat
 Stoichiometria procesului
 CO2+NH3+3ATP+Asp+2H2O
Urea+2ADP+2Pi+AMP+PPi+fumarat
 Pentru sinteza ureei sunt necesare 4
legături macroergice fosfat
 Ureea este netoxică – se elimină
prin urină (15-30g/24 ore)- variază
proporţional cu cantitatea de
proteine îngerate
 Relaţia ciclul ornitinic- ciclul Krebs
 Ciclul ornitinic e dependent energetic şi
metabolic de ciclul Krebs:
1. Energetic – sinteza ATP în ciclul Krebs şi
consumul lui în ciclul ornitinic
2. Metabolic – fumarat (se include în ciclul

Krebs) ----OA
OA---prin transaminare --- Asp
Asp---ureogeneză
 O O C NH2
Urea Cycle NH3+ H2N C OPO32 NH
Enzymes in CH2 carbamoyl CH2
phosphate
mitochondria: CH2
Pi CH2
citrulline
1. Ornithine CH2 1
CH2
Trans- HC NH3+ HC NH3+ COO
Urea Cycle
carbamylase COO COO CH2
ornithine ATP 2 HC NH2

Enzymes in O 4 H2O
AMP + PPi

COO
COO
cytosol: H2N C NH2 aspartate
urea H2N NH2+ CH2
2. Arginino- C
3 HC
H
N C NH2+
Succinate NH COO NH
Synthase CH2
COO CH2 arginino-
3. Arginino- arginine CH2
HC CH2 succinate
succinase CH2
CH CH2

4. Arginase. HC NH3+
COO HC NH3+
COO fumarate COO
METABOLISMUL
INTERMEDIAR AL
UNOR
AMINOACIZI
 OBIECTIVELE
1. Metabolismul fenilalaninei, tirozinei şi triptofanului. Rolul
acestor aminoacizi în sinteza altor compuşi.
2. Metionina. S-Adenozilmetionina. Rolul acestui aminoacid în
organism. Sinteza creatinei.
3. Acidul tetrahidrofolic. Rolul lui în sinteza serinei, metioninei,
glicinei, timinei.
4. Metabolismul glicinei, serinei şi cisteinei.
5. Metabolismul aminoacizilor dicarboxilici.
6. Glutamina şi rolul ei în organism; glutaminaza rinichilor.
7. Patologia metabolismului proteic. Tulburările congenitale ale
metabolismului aminoacizilor.
Soarta scheletului de carbon
 Utilizarea scheletului de carbon al
AA
 Scheletul de carbon al celor 20AA se
modifică în: piruvat, acetil CoA;
acetoacetil CoA; OA, alfa-
cetoglutarat; succinil CoA; fumarat.
 AA glucoformatori: servesc pentru
sinteza Gl
 AA cetoformatori: servesc pentru
sinteza de lipide şi corpi cetonici. Leu
– exclusiv cetogen
 AA gluco şi cetoformatori: Phe, Tyr,
Trp, Ile, Lys
Soarta scheletului de carbon
 Metabolismul Phe (Fen) şi Tyr
A. Sinteza
1. Fen – AA
esenţial
2. Tyr – AA
neesenţial-
se
sintetizează
din Fen
 Lipsa
fenilalaninhidroxilazei –
fenilcetonurie –
acumularea Phe-
fenilpiruvat- fenillactat
sau fenilacetat (eliminaţi
prin urină). În ficat
fenilacetat + Gln-
fenilacetilGln (urina)
 Fenilpiruvatul - substanţă
toxică în special pentru SNC
 Retard mental
 Demielinizări ireversibile
 Diminuată sinteza DOPA-
melaninei; serotoninei.
 Dietă strictă (până la 6 ani)
 B. Catabolismul Fen şi Tyr
 Pînă la
fumarat şi
acetoacetat
 Alcaptonuria - lipsa homogentizinatoxidazei:
acumularea a.homogentizinic în ţesuturi şi
eliminarea lui cu urina (urina se colorează în
albastru sau negru). Colorarea ţesuturilor
(conjunctiv:cartilagiile nasului, urechile se
întunecă).
 Tirozinemia de tip I- lipsa de
fumarilacetoacetaza, maleilacetoacetaza: vomă,
diaree, deficienţa de creştere (acută- exitus 6-8
luni, cronică – moartea la 10 ani)
 Tirozinemia de tip II –
lipsa Tyr transaminazei ficatului – mărirea c
%Tyr, afecţiuni a pielii şi ochiului, retard mintal
moderat, dereglarea coordonării mişcărilor
 Tirozinemia neonatală- deficit de
hidroxifenilpiruvathidroxilaza-
mărirea c% de Fen şi Tyr în sânge; în urină:
Tyr, tiramina, hidroxifenilacetat.
 C. Reacţiile metabolice
 Din Phe şi Tyr se sintetizează:
1. dopamină
2. Adrenalina, noradrenalina (hormonii
medulosuprarenali);
3. Iodtironinele (triiodtironina, tiroxina)-
hormonii tiroidei;
4. Melanina (pigmentul organismului);
5. biosinteza proteinelor, enzimelor, unor
hormoni, peptidelor biologic active etc.
Sinteza catecolaminelor
2. Sinteza melaninei
 Albinismul
 apare în rezultatul deficienţei
echipamentului enzimatic
participant la biosinteza melaninei.
Bolnavul este lipsit de pigment:
 alb absolut (pielea şi părul se
decolorează)
 dezvoltaţi mintal normal.
 Sunt afectaţi de razele solare
directe (pielea se afectează, apare
hiperemie, ulceraţii etc.)
 Metabolismul Trh
 A.Trh – AA esenţial, glucogen şi
cetogen
 B. Catabolismul Trh: acetoacetil
CoA—Acetil CoA
 în timpul catabolizării produce:
a. Ala - piruvat
b. NAD şi NADP (din hidroxiantranilat)
 Maladia Hartnup
 Insuficienţa E implicate în
catabolismul Trh (tiptofan pirolaza)
 Uriticărie a pielii
 Retard mintal, ataxie cerebrală
 Mătirea c% de Trh şi indolacetic în
urină
 În colon: sub influienţa microflorei
bacteriene Trh---- indolilacetic
 C. Reacţiile metabolice:

1. sinteza serotoninei
2. sinteza triptaminei

3. sinteza Ala

4. Sinteza NAD
Metionina. S-Adenozilmetionina
 A. Met – AA esenţial, glucogen
 S-adenozil metionina - donor de
gruparea CH3
 B. Catabolismul Met – succinil CoA:

a. Met---S-adenozilMet---S-adenozil-
homocistein--homocistein+adenozin
b.
Homocisteina+Se
r---cistationina
c. Cistationina---
NH3, Cis,
cetobutirat
d. Cetobutiratul---
propionil CoA----
metilmalonil
CoA---succinil
CoA
 C. Reacţiile metabolice
 S-adenozil-Met participă la sinteza:
a. Fosfatidilcolinei
b. Adrenalinei
c. Creatinei
d. La metilarea BA purinice şi
pirimidinice: N1-metiladenozin,
metilguanozin (N2,N7)
 Creatinfosfatul – singurul compus cu
legături macroergice pe care
organismul îl poate depozita în
muşchi.
 La un efort fizic se eliberează ATP
mai rapid decît formarea lui pe
seama glicolizei sau a LR
 Creatinina se elimină cu urina
 Acidul tetrahidrofolic - THF
 Derivat al AF
 AF+NADPH+H------dihidrofolat +NADP
 DHF +NADPH+H-----THF +NADP
 Rolul
 de transportator al unor fragmente cu
un atom de carbon:
 -metil (-CH3),
 -metilen (CH2-),
 -metenil (-CH=),
 -formil (- CH=O)
 -oximetil (-CH2-OH)
 -formil amino (-CH=NH)
 THF participă ca coenzimă în
reacţiile de biosinteză a serinei,
glicinei, metioninei, timinei.
La sinteza Gli (Ser)
 Metabolismul glicinei, serinei şi
cisteinei
 Gli, Ser, Cis – AA neesenţiali, glucogeni
 A. Sinteza Gli:
a. Tre
b. Ser
c. CO2+NH3+N5-N10-metilenTHF
d. din etanolamina
 A. Sinteza Ser:
a. din Gli
b. din 3-fosfoglicerat
c. din fosfatidilserina
 Formation of Serine

CO 2 - CO 2 -
Dehydrogenase
Glycolysis
Glucose H C OH C=O
NAD+ NADH +
CH2 OPO3-2 H+
CH2OPO3-2
3 Steps 3-Phospho- 3-Phospho-
glycerate hydroxypyruvate
Pyruvate
Inhibits Glutamate
Transaminase
-Ketoglutarate
-
CO 2 CO 2 -
Phosphatase
H C NH3 +
H C NH3 +

CH2 OH CH2 OPO3-2

Serine (Ser) 3-Phosphoserine
 Sinteza Cis:

a. din Ser +homocisteină

b. din cistină
 B. Catabolismul
 Gli:
1. Gli ---Ser----Piruvat
2. Gli---a glioxilic (+NH3)----CO2+acid formic
(captat de FH4)
3. Gli---CO2+NH3+N5-N10-metilenTHF
 Ser:- piruvat:
a. Serindehidratazei
b. Prin transaminare cu piruvatul –hidroxipiruvat—
2fosfoglicerat---fosfoenolpiruvat---piruvat
 Cis:- piruvat +sulfit (sulfat)
 Reacţiile metabolice a Gli
 Gli participă la sinteza:
1. Serinei
2. Creatinei
3. Hemului
4. Glutationului
5. AB conjugaţi
6. Acidului hipuric
7. purinelor
 Gli intră în componenţa colagenului
 Gli---–glicinamida ( intră în componenţa
oxitocinei, vasopresinei)
 Reacţiile metabolice a Ser
 Ser participă la sinteza:
1. Cis
2. Gli
3. Sfingolipidelor (SM)
4. Etanolaminei (la sinteza cholinei)
5. Fosfatidilserinei
6. Fosfatidiletanolaminei
 Reacţiile metabolice ale Cis
 Formarea legăturilor disulfidice din
proteine, E, Co
 La sinteza:
1. glutationului
2. taurinei (AB)
3. fosfopanteteinei (grupare
prostetică a PPA şi grupă
funcţională a HSCoA)
 AA dicarboxilici
 Asp şi Glu – AA neesenţiali,
glucoformatori
 Sinteza:
1. prin reacţii de transaminare
2. Din alfa cetoglutarat (Glu)
 Catabolismul:
 Asp - OA
 Glu – alfa - cetoglutarat
 Reacţiile metabolice
 Glu participă la sinteza:
1. Gln

2. Pro

3. Arg

4. γ aminobutiratului

5. γ carboxiglutamatului

6. Glutationului

7. Este implicat în reacţiile de DO;

transaminare
 Reacţiile metabolice
 Asp participă la sinteza:
1. Asn
2. Ureei
3. BA purinice şi pirimidinice
 METABOLISMUL
NUCLEOPROTEINELOR
 OBIECTIVELE
 Digestia şi absorbţia acizilor
nucleici.
 Biosinteza nucleotidelor purinice,
reglarea.
 Biosinteza nucleotidelor
pirimidinice, reglarea.
 Degradarea nucleotidelor purinice şi
pirimidinice în ţesuturi. Guta.
 Digestia şi absorbţia NP
 NP alimentare se supun în TGI următoarelor
modificări:
1. în stomac - denaturarea NP - separarea
componentei nucleinice de proteină. (P – se digeră
după mecanismul clasic)
2. În intestin – sub acţiunea endonucleazelor
(dribonucleazelor sau ribonucleazelor, E
pancreatice) – se scindează polinucleotidele pînă la
oligonucleotide
3. Sub acţiunea fosfodiesterazelor (pancreatice) –
se eliberează 5-3 nucleotide, iar a
nucleotidazelor (intestinale) are loc scindarea
până la nucleozide şi P
4. Nucleozidele sub acţiunea nucleozidazelor sunt
scindate până la BA (purinice sau pirimidinice) şi
pentoză (R sau dR)
 Absorbţia
 R sau dR şi P – se absorb prin difuzie
 BA purinice în celulele mucoasei
intestinale sunt transformate în acid uric,
eliminat apoi din circulaţie prin urină
 BA pirimidinice – se transportă cu
ajutorul transportatorilor membranari
 O parte din produşii de digestie a NP – se
absorb sub formă de nucleozide
 BA purinice şi pirimidinice
alimentare nu sunt utilizate la
sinteza AN tisulari
 Fondul nucleotidelor în organism se
realizează prin:
1. Sinteza de novo
2. Conversia parţială a
ribonucleotidelor în
dribonucleotide
3. Interconversia nucleotidelor
4. Reutilizarea bazelor purinice
 Biosinteza “de novo “a
nucleotidelor purinice
 1. Sinteza IMP
 Are loc în citozol
 Succesiune de 10 reacţii (Gli,
Asp, Gln, CO2, FH4)
 Necesită Mg, K, ATP. Se consumă
6 legături ~P (proces exergonic)
 ireversibil
 Predomină în ficat
2. Formarea 5-fosforibozil-
aminei
 Reglarea
 La nivelul PRPP sintetazei:
 A: Pi

 I: AMP, GMP, ATP,GTP,NAD, FAD,

CoA
 Gln amidotransferaza:

 A: Gln, PRPP

 I: AMP,GMP,IMP, azaserina, acivicina

(anologii structurali ai Gln)

 Glucoza-6-P

Ciclul pentozofosfat

ATP AMP

Riboza-5-P 5-fosforibozil 1 pirofosfat (PRPP)

PRPP sintetaza Gln
PRPP
AA: amidotransferasa
Gli + Gln + Asp Glu
inozin
monofosfat 5-fosfo--ribozilamină
(IMP) Cofactori:
N10-formil THF

N5N10-metenil THF
Se consumă 6 leg P,
Sinteza inozin monofosfatului (IMP) Proces ireversibil
Precursorii nucleului purinic
Sursa de atomi pentru IMP
Biosinteza nucleotidelor cu legături
fosfat macroergice
Reglarea la nivelul AMP şi GMP
 Inhibiţie feed-back de produşi finali:
 AMP-inhibă Adenilosuccinat sintetaza
 GMP- inhibă IMP DH
 Utilizarea “încrucişată” ca substrate
 ATP stimulează sinteza GMP
 GTP - stimulează sinteza AMP
 PRPP sintetaza

PRPP amido-
transferaza

IMP

GMP AMP

GDP ADP
inhibiţia alosterică

Înhibiţia alosterică a sintezei purinelor;

ATP stimulează sinteza GMP; GTP stimulează sinteza AMP.
 Interconversiunile şi reutilizarea
purinelor
 La hidroliza AN, nucleozidelor se formează
BA purinice libere
 1. Nucleotidele +H2O▬►nucleozid +Pi
 Pe acestă cale se formează inozina şi
guanozina:
 IMP+H2O ▬►inozina +Pi
 GMP+H2O ▬►guanozina +Pi
 AMP+H2O ▬►adenozina +Pi
 Ultima reacţie este neînsemnată – adenozina
se formează prin scindarea S-adenozil-
homocisteinei
 Nucleozidele sunt scindate la BA libere
printr-o reacţie fosforolitică, sub acţiunea
nucleozid fosforilazei:
 Nucleozid +Pi <▬► purina+ R-1-P
 IMP (GMP) +Pi <▬► hipoxantina (G) + R-
1-P
 Adenina prin acestă cale nu se eliberează
din adenozină.
 2. dezaminarea (AMP-dezaminaza sau
GMP-dezaminaza)
 AMP+H20 ▬► IMP+NH3
 GMP+H20 ▬► xantină +NH3
 Aceste împreună cu BA sintetizate de
novo alcătuiesc fondul metabolic
comun accesibil tuturor celulelor
 Reutilizarea bazelor purinice
 Purinele libere se reutilizează în nucleotide şi
sunt utilizate din nou la sinteza AN.
 Se cunosc 2 căi de reîncorporare a bazelor
purinice în nucleozide (sau nucleotide)
 I. Condensarea BA cu PRPP
1. Adenina + PRPP ---AMP +PP
E – adenilofosforiboziltransferaza
2. Guanina +PRPP –GMP +PP
3. Hipoxantina +PRPP – --- IMP +PP
E – hipoxantin guanilatfosforiboziltransferaza
 Sinteza din produse finite este mai economă
pentru celule decît sinteza de novo.
 II cale: Încorporarea purinei în
nucleotid în două etape (minoră):
 2a.ribozo-1-fosfat + purină <▬►
nucleozid+H3PO4
E-nucleozidfosforilaza
 2b. nucleozid + ATP ▬►
nucleotid +ADP
E- nucleozidkinaza
 Biosinteza
dezoxiribonucleotidelor
 Reducerea de ribozil (în poziţia 2) din
nucleozid difosfaţi în 2- dezoxiribozil
 1. Echivalenţii reducători de pe NADPH+H
sunt transferaţi pe o proteină mică –
tioredoxina ,
 2. sub acţiunea tioredoxin reductazei –
tioredoxina se reduce.
 3. sub acţiunea ribonucleozid reductazei se
reduce restul ribozil la dezoxiribozil


Catabolismul purinelor
 Acidul uric
 Acidul uric se formează din:
 Nucleotide exogene (intestin)
 Din AMP şi GMP rezultate din degradarea
AN tisulari
 Din GMP şi AMP sintetizaţi de novo
 Acidul uric – compus greu solubil în H2O. În
plasmă şi lichidele intersteţiale se găseşte
ca sare monosodică- monourat de sodiu,
fiind ceva mai solubil.
 Este un AO puternic
 Excreţia de acid uric în 24 ore este de 400-
600 mg.
 Guta
 Se caracterizează prin hiperuricemie.
 Deosebim:
 Primară – rezultat al erorilor înăscute
a metabolismului
 Secundară – cauzată de alte maladii
(cancer, insuficienţă renală cronică,
traumatisme, chimioterapii, infecţii
cronice, acidoza metabolică)
 Guta
 Dureri artritice episodice, cronice – reacţia
inflamatorie declanşată de cristalele de urat
fagocitate de leucocite
 Nefrolitiază – favorizată formarea calculilor
de urat (în urinele mai acide şi de acid uric)
 Depozite de acid uric în ţesuturi moi (tofi
gutoşi) – creşterea c% uratului în sânge,
depăşirea pragului de solubilitate,
determină precipitarea uratului monosodic
în jurul articulaţiilor de la extremităţi
Guta
 Guta. Etiopatogeneza.
 Factorul decesiv al hiperuricemiei – este creşterea
c% de PRPP, rezultatul unei sinteze crescute sau
încetinirii ritmului de utilizare.
 Deficitele enzimatice ce măresc nivelul de PRPP
(acid uric) pot fi:
 PRPP-sintetaza – activitate catalitică crescută
(sensibilitate redusă la I)
 Deficienţa de hipoxantin-guanin- fosforibozil
transferazei (HGPRT) -reutilizarea guaninei şi
hipoxantinei – la sinteza de IMP şi GMP
 Deficit de Gl-6 fosfotază (Gl 6 P nu ia calea
gluconeogenezei dar a ciclului pentozofosfat –
creşte c% de R-5P – creşte C% şi de PRPP.
 Tratamentul gutei
 Administrare de alopurinol (analog
structural al hipoxantinei) – inhibă
xantinoxidaza şi împedică
transformarea hipoxantinei în
xantină şi în acid uric. Hipoxantina şi
xantina (sunt mai solubile( nu se
depun în ţesuturi şi sunt excretate ca
produşi finali ai purinelor.
Biosinteza de novo a nucleotidelor
pirimidinice
 Precursorii nucleului pirimidinic:
 Biosinteza de novo a nucleotidelor
pirimidinice
 1. Formarea carbomoil fosfatului
(citozolică)
 Formarea de UTP şi de CTP
 1. UMP +ATP ▬►UDP+ADP
 2. UDP +ATP ▬►UTP+ADP
 CTP se formează din UTP sub acţiunea
CTP- sintetazei:
Sinteza CTP
 Sinteza de d-TMP
Se
formează
din dUMP
dUDPdUTP
dUMP
dTMP
dCDPdCMP
dUMP
dTMP
 INHIBITORS OF N5,N10 METHYLENETETRAHYDROFOLATE
REGENERATION

dUMP dTMP

thymidylate synthase

N5,N10 – METHYLENE-THF DHF

FdUMP NADPH + H+
GLYCINE
dihydrofolate reductase
serine hydroxymethyl
transferase
NADP+
SERINE X
THF
METHOTREXATE
AMINOPTERIN
TRIMETHOPRIM
Reglarea metabolismului pirimidinic

 dATP – inhibă reducerea sa şi

stimulează reducerea dUDP şi dCTP
 TTP – inhibă reducerea pirimidinelor
şi stimulează reducerea purinelor.
 Reutilizarea nucleotidelor
pirimidinice

 BA pirimidinice nu sunt reutilizate ci

degradate (beta-Ala, beta-
aminoizobutiric +CO2 +NH3)
Catabolismul pirimidinelor
Catabolismul pirimidinelor
Catabolismul pirimidinelor
 METABOLISMUL
CROMOPROTEINELOR
 Obiectivele
 Structura chimică şi rolul biologic al
cromoproteinelor.
 Digestia şi absorbţia cromoproteinelor.
 Biosinteza hemului. Reglarea procesului.
 Catabolismul hemoglobinei în ţesuturi.
Legătura dintre pigmenţii sanguini, biliari,
urinari şi a maselor fecale. Importanţa
determinării lor în diagnosticul şi
diferenţierea icterelor.
 Metabolismul fierului în organism.
 Structura chimică şi rolul biologic al CP
 proteine conjugate:
partea proteică+ partea neproteică:
pigment (substanţă colorată).
 Reprezentanţii:
1. clorofila,
2. hemoproteidele
3. Flavoproteidele
 Rolul:

1. participă în fotosinteză,
2. respiraţia tisulară, reacţiile de

oxido-reducere
3. transportul oxigenului şi CO2

4. senzaţiile de lumină şi culoare

 Hemoproteidele
 substanţe complexe alcătuite din
proteine + hem (heterocicluri
tetrapirolice neproteice) şi ioni
ai metalelor
 Reprezentanţii principali:
 hemoglobina
 mioglobina,
 citocromii,
 catalaza
 peroxidaza
 Structura hemului
 4 inele
pirolice +Fe
+punţi
metinice
(α, β, γ, δ)
 4 radicali
metil
 2 vinil
 2 resturi de
a propionic
 Digestia hemoproteinelor
 în tractul digestiv sub influenţa E
- se scindează în componenta
proteică şi hem.
 Proteina simplă degradează până
la AA după mecanismul clasic
 Hemul - nu se supune
transformărilor şi este eliminat
cu masele fecale.

 Biosinteza Hemului

Succinil CoA + Glicina Fe2+


-Aminolevulinat HEM Protoporfirina IX
 sintaza Ferrohelataza
piridoxal fosfat 
dependentă
Coproporfirinogen III
-Aminolevulinat
MITOCONDRIA

-Aminolevulinat CITOPLASMA
(două molecule)
Aminolevulinat dehidrataza
Enzima conţine zinc


 
Porfobilinogen Uroporfirinogen III Coproporfirinogen III
4 molecule
combinate
 Biosinteza hemului

 Substanţele iniţiale în sinteza hemului sunt Gli

şi succinil-CoA,
 Localizare: în toate ţesuturile, dar cu intensitate
mai mare în celulele sistemului eritroformator
din măduvă, ficat şi splină.
 Etapele:
1. sinteza acidului aminolevulinic
2. Formarea porfobilinogenului
3. Formarea protoporfirinei IX
4. Unirea protoporfirinei IX cu Fe2+
E- aminolevulinatsintaza
(mitocondrială)
  ALS este o enzimă:

 mitocondrială
 piridoxal fosfat şi Mg++ dependentă
 masa moleculară de 400000 D.
 Reglarea -ALA sintazei (alosterică):
1. este inhibată de hem
2. se reglează prin inducţie-represie (sinteza
este indusă prin scăderea c% hemului; iar
represia – invers)
 Acţiune inductoare o au: barbituricele,
insecticidele, sulfamidele, h. estrogeni
 Acţiune represoare: glucoza
 Hipoxia – măreşte activitatea E în
ţesuturile eritropoietice, fără efect în ficat
 Aminolevulinat dehidrataza

1. este o E citoplasmatică,
2. are ca cofactor ionul de Zn şi PALP.
3. Este inhibată alosteric de hem şi
hemoproteine.
4. Activitatea sa este diminuată în
saturnism (intoxicaţie cu Plumb) şi în
alcoolism (acut sau cronic).
Porphyrin from δ-aminolevulinate/heme (ferrochelatase)
 Patru molecule de porfobilinogenă se
condensează cu formare de uroporfirinogen III
 este prezentă în citoplasma hepatocitelor.
 E-
porfobilinogendezaminaza+uroporfirinogencosint
aza
 este termolabilă (se denaturează la 60°C).
 
 Decarboxilarea uroporfirinogenului
III
 Uroporfirinogen decarboxilaza - este o
E citoplasmatică (4 radicali de acid
acetic – metil).
 Oxidarea Coproporfirinogenului III
 Coproporfirinogen oxidaza: - E
mitocondrială (decarboxilează şi
dehidrogenează oxidativ)
 ce transformă doi radicali propionil în
vinil.
 Oxidarea protoporfirinogenului
 Protoporfirinogen oxidaza catalizează
formarea legăturilor duble în inelul
porfirin
 Adiţionarea Fe
 Ferochelataza fixează atomul de Fer cu
formare de hem.
 Există mai multe izoenzime a
ferochelatazei în mitocondrii sau în
citoplazmă care conduc la sinteza de
hemoglobină, citochromi.
 Porfiriile
 boli metabolice produse de
defectele enzimatice în procesul
de biosinteză a hemului
 Se caracterizează prin
supraproducţia, acumularea şi
eliminarea precursorilor de hem
 Clasificarea porfiriilor
1. primare – cauzate de defecte
enzimatice ereditare
2. Secundare – sunt consecutive
altor afecţiuni ( diabet,
intoxicaţie)
 Porfiriile primare după localizare

pot fi:
- eritropoietice
- hepatice
- mixte
 Porfiriile eritropoietice

1. Porfiria eritropoietică
congenitală (Gunther)
2. Protoporfiria
 Porfiriile hepatice

1. Porfiria acută intermitentă

2. Porfiria variegata
3. Coproporfiria ereditară
4. Porfiria cutanea tarda
Mitochondria PORFIRIILE
GLICINa + SuccinilCoA Agent Orange
ALA sintaza
3p21/Xp11.21
-aminolevulinat(ALA)
ALA dehidrataza Porfiria deficienţei
Porfobilinogen(PBG)
9q34 ALA-dehidratazei
PBG dezaminaza Porfiria Acută
hidroximetilbilan
11q23 intermitentă
Uroporfirinogen III Porfiria eritropoietică
cosintaza 10q26 congenitală
uroporfirinogen III
Uroporfirinogen Porfiria
decarboxilaza cutanea tarda
1q34
coproporfirinogen III
Coproporfirinogen coproporfiria
oxidaza 9 erediatară
Protoporfirinogen IX
Protoporfirinogen porfiria
protoporfrin IX oxidaza 1q14 Variegată
Ferrohelataza protoporfiria
Hem 18q21.3
eritropoietică
 Porfiria eritropoietică congenitală
 - afecţiune rară
 - autosomal recesivă
 Cauza: sinteza defectuoasă a uroporfirinogen III
cosintetazei
 Supraproducerea de uroporfirinogen I şi
coproporfirinogen I (elimină prin urină şi masele
fecale) – urina e de culoare roşie
 Eritrocitele se distrug prematur
 Clinic:
1. Hepatomegalie
2. Fotosensibilitate mare cu producerea de eriteme şi
vezicule ce lasă cicatrice
3. Dinţii roşii
4. Anemie hemolitică
5. “Setea de sânge”
 Protoporfiria
 este determinată de deficienţa
sintezei ferochelatazei
 Eritrocitele, plasma şi masele
fecale conţin în cantităţi mari
protoporfirina IX
 Reticulocitele şi pielea prezintă
fluorescenţă roşie
 Ciroză
 urticărie
 Porfiria acută intermitentă
 Activitatea scăzută a
uroporfirinogensintetazei
 Creştereas c% de aminolevulinat şi
porfobilinogen (se elimină cu urina, ei sunt
incolori, dar în contact cu aerul şi lumina se
polimerizează – închid culoarea urinei)
 Simptome:
 Dureri abdominale
 Paralizii periferice
 Tulburări ale SNC
 Porfiria cutanea tarda
 Cea mai frecventă
 E cauzată de deficitul uroporfirinogen
decarboxilaza
 se măreşte c% uroporfirinogen I şi
III
 Manifestările clinice:
 Fotosensibilitatea cutanată (eriteme,
vezicule, cicatrice
 Tulburări abdominale
 Tulburări neurologice
 Fluorescenţa ficatului
 Coproporfiria ereditară
 Defect enzimatic în sinteza
coproporfirinogenoxidaza (mitocondrială)
 eliminarea renală şi prin masele fecale a
unor cantităţi excesive de
coproporfirinogen III (în contact cu aerul
se oxidează la coproporfirină III, care
este colorată în roşu)
 Clinic: simptomele porfiriei acute
intermitente + fotosensibilitatea cutanată
 Porfiria variegata
 Micşorarea sintezei protoporfirinogen
oxidazei + ferochelatazei
 Mărirea c% de protoporfirină,
coproporfirină, uroporfirină
 La debutul bolii – se măreşte
aminolevulinatul şi porfobilinogenul în
urină
 Apare o porfirină atipică- X – hidrofilă,
ce are ataşat un rest peptidilic
 Simptomele clinice – ca la
coproporfiria eriditară
 Catabolismul Hb
 Zilnic se degradează 6 g Hb (300 mg de
hem)
 Durata vieţii eritrocitelor este de 120 zile
 Ruperea membranelor celulelor îmbătrînite
ale eritrocitelor – eliberarea Hb
 1. Hb + haptoglobina – se formează
complexul Hb-Haptoglobină, fagocitat
de macrofagele sistemului RE
(reticulului endotelial) în special al
ficatului, splinei şi ganglionilor
limfatici
 în RE al ficatului, splinei şi ganglionilor limfatici

 2.a. oxidarea microsomială a

complexului sub acţiunea
hemoxigenazei microsomiale - se
obţine un intermediar –
hidroxihemina (gr OH la “C” metinic
şi fierul în stare oxidată (Fe3+).
 2b. scindarea punţii metinice sub
acţiunea hemoxigenazei
(monooxigenază solicitantă de O2 şi
NADPH, se elimină CO – verdoglobina
 3. Verdoglobina – pierde Fe şi
globina – se transformă în
biliverdină. Globina este
hidrolizată la AA, iar Fe se leagă
de transferină (este reciclat sau
depozitat în ficat)
 Biliverdina – pigment biliar de
culoare verde.
 4. reducerea
biliverdinei
(NADPH+H) la
nivelul punţii γ
metinice
/biliverdinredu
ctazei/ -
bilirubina
(galben-
portocalie)
5. În sînge: bilirubina se leagă cu
albumina şi este transportată la
ficat
Bilirubină liberă indirectă – 75%
din toată cantitatea (2,5-10
mg/l; 8,7-17 µmol/L)
Este toxică
Nu trece prin filtrul renal
Nu se elimină prin bilă
Reacţie indirectă cu diazoreactivul
 6. În ficat: sub acţiunea bilirubin-
UDP-glucoronil-transferazei,
bilirubina se conjugă cu a glucuronic
activat (UDP glucuronat) – mono şi
diglucuronid (hidrosolubili)
 Bilirubina conjugată, directă
 Valoarea medie: 2,6 µM/L
 Sub formă de glucuronid se excretă
prin bilă – în intestinul subţire (o
cantitate f mică reabsorbită – ficat),
dar cea mai mare parte trece în
intestinul gros
 7. În ileonul terminal şi intestinul gros
glucuronidaza (produsă de bacteriile
microflorei intestinale) înlătură
resturile acidului glucuronic şi
transformă bilirubina în
mesobilirubină, care suferă o serie de
reduceri ------mesobilinogen
(urobilinogen), care prin reduceri
ulterioare se va transforma în
stercobilinogen.
 Ultimul cu masele fecale se elimină în
mediul ambiant – se oxidează pînă la
stercobilină
 8. O parte din mesobilinogen
(urobilinogen), se reabsoarbe în
sistemul v portae – se intorc în ficat – se
scindează la dipiroli, care se elimină cu
bila în intestin – ciclul entero-hepatic al
pigmenţilor biliari
 9. alta - se reabsoarbe la nivelul venelor
hemoroidale, care prin sistemul v cava
inferior nimereşte în sistemul general. Se
elimină pe cale renală cu urina (0,5-2,4
mg timp de 24 ore)
Eritrocit
Stercobilin
excreted in feces Excreţia cu
Hemoglobina urina Urobilin

Globin
Urobilinogen
Heme
O2 formed by bacteria RINICH
Reabsorbţia inI
Heme oxygenase
INTESTIN sînge
CO

Biliverdina IX Cu bila spre intestin

NADPH
Biliverdin Bilirubin diglucuronat
reductaza (solubil în apă)
Ficat
NADP+
2 UDP-glucuronat
Bilirubina Bilirubin
(insolubilă în (insolubilă în
Prin sînge
apă) apă)
spre ficat

Catabolismul hemoglobinei
Dereglările catabolismului Hb
 Icterul – ce se caracterizează
prin:
1. Hiperbilirubinemie - creşterea c
% bilirubinei în sânge
2. Coloraţia specifică a
tegumentelor (galbena) şi
lichidelor biologice
 Cauzele hiperbilirubinemiei
1. Creşterea v de formare a bilirubinei
(creşterea degradării hemului);
2. Scăderea capacităţii ficatului de a capta
bilirubina
3. Scăderea capacităţii ficatului de a
conjuga bilirubina
4. Perturbarea mecanismului eliminării prin
bilă
5. Tulburări extrahepatice ale fluxului biliar
 3 tipuri de icter
 Prehepatic – hemolitic
 Hepatic (hepatocelular) –
parenhimatos
 Posthepatic – obstructiv
 Tipuri de ictere

A. hemolitic B. Hepatic C. Obstructiv

Exces de
hemoliză

 bilirubina neconjugată
 bilirubina neconjugată  bilirubina neconjugată
(în sînge)
(în sînge) (în sînge)
 bilirubina conjugată
 bilirubina conjugată  bilirubina conjugată
(se elimină cu bila)
(în sînge) (în sînge)
 Icterul hemolitic - prehepatic

 Cauza – hemoliza masivă (degradarea

exagerată a eritrocitelor)
 însoţit de o creştere a bilirubinei
libere (indirecte), care depăşeşte
capacitatea de conjugare a ficatului.
 Pe contul ei creşte şi bilirubina
totală.
 Icterul hepatic (hepatocelular)
Hepatic:
1. Premicrosomal

2. Microsomal

3. postmicrosomal
 Hepato premicrosomal
Sindrom Defect Bilirubina Clinic

Crigler- Incapacitatea Bilirubinei Icter profund

Najjar I - AR ficatului de a indirecte Dereglări SNC
produce UDP- 
glucuroniltran Bilirub
sferazei directă-abs
în bilă
Crigler- Defect Bilirubinei Semnele
Najjar II - AD parţial UDP- indirecte  bolii sunt
glucuroniltran mai puţin
sferazei severe
3. Boala Gilbert
 Cauzele:
a. Legarea atipică mai stabilă a
bilirubinei la albuminele sanguine;
b. deficienţa captării bilirubinei libere
de către ficat
 C% bilirubinei indirecte , fără
modificări în urină şi masele fecale
 4. Icterul neonatal “fiziologic”-
hemoliza eritrocitelor +”imaturitatea”
ficatului de a prelua, conjuga şi excreta
bilirubina (deficit de UDP- glucoronat):  C
% bilirubinei indirecte
Hepatic microsomal- hepatocelular
 Apare în hepatite acute virale,
infecţioase; cronice, alcoolice,
medicamentoase şi ciroze hepatice.
 Provocat de afectarea principalelor
funcţii hepatice privind metabolismul
pigmenţilor biliari (captarea,
conjugarea şi excreţia)
 Creşte bilirubina totală, directă,
indirectă; urobilinogenul în urină
 Hepatic postmicrosomal
 Provocat de perturbarea eliminării
bilirubinei în bilă şi colestazei exclusiv
intrahepatice
 A. Ereditar:

1. Sd Dubin-Johnson – defect al secreţiei

bilirubinei conjugate în canaliculele biliare
(biliubina conjugată mărită, culoarea
ficatului este închisă)
2. Sd Rotor – asemănător cu Sd Dubin-
Johnson, dar nu se produce sinteza
pigmentului brun în ficat
B. Dobândit – ciroza postnecrotică, biliară;
atrezie canaliculă biliară
 Hepatic postmicrosomal
 Creşte c% E, ce denotă colestaza
(fosfotaza alcalină, gama
glutamiltransferaza, 5-
nucleotidaza)+ creşterea
bilirubinei directe şi indirecte,
urobilinogenul urinar micşorat
sau lipseşte, dar se detectează
pigmenţi şi săruri biliare
 Icter posthepatic – mecanic -
obstructiv
 Tulburarea fluxului biliar – perturbarea
eliminării bilei (blocarea canalelor biliare)
 Cauzele:
1. Litiaza biliară
2. Neoplasme (căi biliare)
1. Creşte f mult bilirubina directă (conjugată)
– în sânge cât şi în urină - mai mare ca în
icterul hepatic;
2. cresterea sarurilor biliare,
3. hipercolesterolemie,
4. Urobilina şi urobilinogenul vor fi normale
sau scazute (în caz de obstrucţie totală –
scaunul este decolorat).
 Icterele cu patogenie mixta
 în afară de faptul că un icter mecanic poate
duce la leziuni hepatocelulare, ca un icter
prin hepatita poate determina trombi biliari
sau ca un icter hemolitic poate avea si
cauze inflamatorii hepatice si elemente
obstructive, exista unele ictere care de la
bun inceput au o patogenie mixta. Asa este
cazul in toxiinfectiile grave (septicemia cu
B. perfringens, spirochetoza
icterohemoragica, pneumonia grava etc), in
care icterul este hepatic si totodata
hemolitic.