ONCOLOGIA

Ce este oncologia?

 Oncologia este ramura medicinii care se ocupă cu studiul bolii canceroase

sau a patologei complexe numită generic CANCER

 Termenul “ONCOLOGIE” provine din grececul onkos (ονκος), care semnifică

masă tumorală, voluminoasă iar sufixul -logy, semnificând “studiul….”

 Oncologul- este profesionistul medical care se ocupă în majoritatea timpului

său cu practicarea oncolgiei.
 CANCERUL DEFINITII, FENOTIPUL
MALIGN, EPIDEMIOLOGIE, FACTORI
DE RISC

Prof. Dr Lucian Miron

 Tematica curs 1

 I. Locul cancerului în patologia contemporană

 II. Definiţiile cancerului, - Fenotipul malign, invazia locală,
metastazarea, angiogeneza- semnificaţie clinică şi terapeutică
III. Biologia şi morfologia celulei maligne
 IV. Epidemiologia cancerelor: incidenţă, prevalenţă, mortalitate,
aspecte de epidemiologie descriptivă (distribuţia cancerelor în
funcţie de vârstă, sex, distribuţie geografică)
 V. Factorii de risc în cancere: factori de risc exogeni (fumatul,
alimentaţia, obezitatea factorii ambientali) şi factorii endogeni.
 Evolutia bolii canceroase (2008→2030)

Din 2010 Cancerul tinde sa devină principala cauză de

deces. Creştere cu 25% in următorii 20 de ani.
In 2015:
18,1 mil cazuri noi 26,4 mil cazuri noi
9,6 mil decese → 17 mil decese
70% (43,8 mil) din pacienţii cu cancer supravieţuiesc la 5 ani.
13,5 milioane (24%) decese prin bolile cardio-vasculare
28 mil persoane in viață cu cancer 82 mil. persoane cu cancer

2015 2030
 Status global al cancerului

 In 2015, se estimează ca incidenţă globală a cancerului la:

Barbaţi- 9 057 665
Femei- 7 148 371
TOTAL- 15. 206 083
Mortalitatea globală:
Barbati- 5 062 808
Femei- 3 822 387
In 2035:
23,9 milioane cazuri NOI
14, 6 milioane de decese
 Statusul cancerului in EU

 Cancerul este a doua cauza de deces in EU

 In 2015 se estimeaza:

- Barbati: 1,5 milioane cazuri NOI

- Femei 1,25 milioane cazuri NOI
Decse:
- 756.670 barbati si
- 885 268 femei
 Razboiul cu cancerul pierdut?

1. Tratamentele actuale in cancer, inclusiv tratamentele noi mai incitante, produc un

beneficiu clinic doar tranzitoriu

2. Impactul economic al bolii canceroase este astronomic! Cancerul costă numai

economia europeană mai mult de 50 de miliarde de € în fiecare an în îngrijire,
tratament și anii de productivitate de munca pierduţi.

3. Pe harta lumii, Cancerul se extinde la populațiile țărilor în curs de dezvoltare unde

sunt de adoptare un stil de viață asociate cu un risc crescut de cancer
 Cancerul produce
Cancerul are cel
cele mai mari
mai devastator
pierderi economice
impact economic la
dintre toate primele
nivel mondial dintre
toate cauzele de 15 cauze de deces la
deces nivel mondial

Cancerul reprezinta
16,7% din anii
“sanatosi” pierduti
in Uniunea
Europeana

Impactul economic
total al deceselor si 170 de milioane de
dizabilitatilor prin ani de “viata
cancer a fost de 2,5 sanatoasa” pierduti
trilioane de dolari in prin moarte si
2015 disabilitati dupa
cancer in 2008

www.usatoday.com/news/health/2008-12-09-cancer_N.htm
http://www.cancer.org/acs/groups/content/@internationalaffairs/documents/document/acspc-026203.pdf
 Nixon 1971: Declaration of war on cancer

“The time has come in America when the

same kind of concentrated effort that split
the atom and took man to the moon should
be turned toward conquering this dread
disease. Let us make a total national
commitment to achieve this goal.”

“I hope in the years ahead we will look

back on this action today as the most
significant action taken during my
Signature of the Cancer Act Administration.”
War is over

Lancet 2013

Me
 De ce cancerul este atat de important?

 Cancer kills more people than AIDS, Malaria, and

TB combined and the death is set to rise
dramatically in the coming decades.

 Two-thirds of cancer-related deaths occur in

countries where resources available for cancer
control are limited or nonexistent.

 Without significant improvement, over 17 million

people are projected to succumb from this disease
by 2030.

 Worlwide, one person in three will develop cancer.

 Definiţii istorice

 Peyton Rous (1911): "„Tumorile distrug omul într-un mod unic și

îngrozitor, ca o creştere a cărnii din propria carne, creştere care
devine proliferantă, violentă, devastatoare şi de necontrolat.
Aceasta este cea mai concretă şi formidabilă patologie umană care
în ciuda a mai mult de 70 de ani de studii experimentale rămâne
puţin înţeleasă”- 1911

Willis (1952): “o masă anormală de ţesut a cărei creştere se

produce în exces faţă de normal, este necontrolată şi
neconcordantă cu cea a ţesuturilor normale şi continuă în acelaşi
mod progresiv după încetarea stimulului care a determinat-o”.
Cancer ovarian
A.O., female, aged 32, Iasi
 Presented with global enlargement, induration of the skin and peau d’orange
aspect of right breast (occurred in February 2006, during breast-feeding).

 HISTORY
• no family history of cancers
• first period: age 13, last period: March 2006; pregnancies: 1 (age 31), abortions: 0
• no personal history of relevant diseases/ hospital admissions

 DIAGNOSIS
March 2006
• Oncology admission/ evaluation:
• ECOG PS 0, no significant complaints
• Fine needle aspiration biopsy:
• malignant cytology, with aspects of ductal invasive carcinoma (G3)
Ce este cancerul?
 Cancerul –un grup de boli

 Cancerul este un termen “umbrelă” pentru toate tumorile maligne.

Numele derivă din cuvântul grecesc karkinos (crab) deoarece aderă, progresează
lent şi centrifug.

 Cancer este un grup de boli (peste 200) caracterizate prin creşterea

necontrolată, inavzia locală şi diseminarea de la locul de origine sau locul
primar în alte sediii ale la distanţă ale organismului.
 Definiţia cancerului

 Cancerul este o complexitate extraordinară în termenii geneticii,

histopatologei, prognosticului şi răspunsului la tratament.

 Cum se poate gestiona această complexitate ?

 Sunt principii comune care pot guverna această diversitate şi

complexitate ?
 Cele 6 “ capacităţi” ale cancerului in anul
2000
Autonomia faţă de semnalele de creştere

Reducerea Independenţa de
sensibilităţii la semnalele inhibitorii
apoptoză

Cancer

Dezvoltarea şi
menţinerea unei Invazia şi
vascularizaţii tumorale Metastazarea
proprii (angiogenesis)

Potenţial replicativ nelimitat

Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000

1. Semnalizare proliferativă susţinută- autonomia
faţă de semnalele de creştere
 1. Autonomia faţă de semnalele de creştere
-growth signal autonomy

 Celulele normale necesită semnale externe din partea factorilor de creştere

pentru a se divide ( ex. EGF, PDGF, IGF, FGH, etc)

 Celulele canceroase NU sunt dependente de semnalele normale de creştere

 Mutaţiile dobândte scurt-circuitează căile factorilor semnal- dependente de

factorii de creştere conducând la o creştere necontrolată
Secreţia factorilor de creştere celulari
 1. Semnalizarea proliferativă susținută
(exacerbarea capacității proliferative)
Celulă
stromă Cantități crescute (ex., VEGF) ← AVASTIN
paracrin Factori de creștere

Receptori TK
x Activare fără ligand (ex. EGFR) ← ERBITUX
autocrin
Hiperpexpresie (ex. HER2) ← HERCEPTIN
INHIBITORI:
RAS Cantități crescute • Ac. Monoclonali
Proteine
semnalizare (umanizați)
Activare fără MEK
intracelulară
• Ac. scFv (intracorpi)
receptori x
MAPK
• aptameri

Factori de CANTITĂȚI
transcripție CRESCUTE
ONCOPROTEINE
ACTIVARE GENE

PROLIFERARE CELULARĂ ACTIVARE A ONCOGENELOR

29
 Controlul ciclului celular

Solit et al, Clin Can Res 2005; Davies A et al. CLC 7 (6): 385-388, 2006; Encyclopedia of Science Cell Biology
http://www.daviddarling.info/encyclopedia/C/cell_cycle.html
 2. Insensibilitatea (sustragerea) la semnalele
inhibitorii ale creşterii- evasion of growth inhibitors signals
 2. Independenta (sustragerea) fata de semnalele
inhibitorii ale creşterii- evasion of growth inhibitors signals

 Celulele normale răspund la semnalele inhibitorii pentru

menţinerea homeostaziei (majoritatea celulelor organismului nu
sunt in diviziune)
 Celule canceroase NU răspund la semnalele inhibitorii ale
creşterii

 Mutaţiile dobândite sau genele supresoare interferă cu căile de

semnal biologic inhibitor
 [TITLE]

Presented By Martine J. Piccart-Gebhart, MD, PhD at 2012 Annual Meeting

 2. Sustragerea (insensibilitatea) la supresorii
proliferării

Blocare
Activarea
Program
antiproliferativ ciclu proliferării
celular în
interfază
celulare
GST : gena RB ↔ gena TP53 *proteine pRB + p53
ANORMALE Activare
Blocarea
senescen
apoptozei
ță și
apoptoză
Semnale Semnale
inhibitorii inhibitorii
extracelulare intracelulare

matrice celule vecine alterare ADN

34
3. Imortalitate celulară –
evasion of cell death
U.M.F IAŞI ZILELE ONCOLOGIEI IEȘENE

3. Rezistență la moartea celulară programată

(apoptoza; autofagia; necroptoza)

LIGANZI (TNFα; FAS)

Calea extrinsecă RECEPTOR I (TNFR; FASR)
DISC
Caspază 8 8 Proteine activatoare (FADD; TRADD)
inițiatoare
Caspaze efectoare

Smac Citocrom c 3 Rezistența

9

APOPTOZĂ
la apoptoză
explică:
BCL2 MITOCONDRIE  inițierea și progresia tumorii;
 rezistența la metodele

IN activare tradiționale de radio-, chimio- și

NUCLEU imunoterapie
BAX

p53 Calea intrinsecă

36
4. Potenţial replicativ nelimitat –
“imortalizare replicativă”
- unlimited replicative potential-
 4. Potenţial replicativ nelimitat

 Celulele normale prezintă un sistem autonom de control a

numărului de diviziuni celulare care sunt finite după care devin
senescente
 Mecanismul este asigurat de scurtarea telomerilor, secvente
repetitive de tip TTAGGG la capătul cromozomilor care se
scurteaza cu ocazia fiecărui ciclu de replicare a ADN
 Celulele canceroase îşi menţin lungimea telomerilor
 Alterarea reglării menţinerii telomerilor determină potenţialul
replicativ nelimitat
U.M.F IAŞI

4. Imortalizare replicativă
(replicare nelimitată)
 Celulele normale au un număr limtat (60-70)
replicări ADN și diviziuni → senescență 5′ 3′
replicativă + apoptoză (bariere antiproliferative)
Replicare
 Rol esențial – TELOMERELE semiconservativă
3′ 5′
cromozomilor → replicare asimetrică NELIMITATĂ
 În 90% din cancere → REACTIVAREA 5′ 3′
TELOMERAZEI → replicare nelimitată Scurtare
(imortalizare) progresivă a
 Aplicații practice (potențiale): telomerelor
3′ 5′
• Determinarea activității telomerazei =
marker de diagnostic precoce cancer; TELOMERAZA OPRIREA
Regiune
nereplicată. INACTIVĂ PROLIFERĂRII.
• Inhibitori telomerază (oligonucleotide ADN în celulele
somatice SENESCENȚĂ /
antisens față de componenta ARN a monocatenar
APOPTOZĂ
telomerazei) (GRN163L – trial clinic) (instabil)

Telomerele = „ceas molecular”

al potențialului replicativ restant
39
5. Inducţia şi stimularea angiogenezei
 5. Capacitatea de a induce angiogeneza

 Celulele normale depind de un aport de oxigen şi nutrimente

asigurat de o structură vasculară care rămâne constantă la adult

 Celulele canceroase induc angiogeneza, formarea unei reţele

vasculare proprii necesare pentru a supravieţuire şi a expansiona

 Modificarea echilibrului dintre factorii proangiogenetici şi

inhibitorii angiogenezei determină “swich”-ul angogenetic
 Angiogeneza este una din capacitatile
fundamentale ale cancerului

Hanahan D, et al. Cell. 2000;100(1):57-70; Wang TF, Lockhart AC. Clin Med Insights Oncol. 2012;6:19-30. 42
 Ce este angiogeneza tumorală

Small localized tumor Tumor that can grow and spread

Angiogenesis

Blood vessel

Signaling
molecule
 Angiogeneza tumorala

 Small tumour (1–2mm) Large tumour

 Avascular Vascular
 Dormant Metastatic potential

Angiogenic switch
Results in overexpression
of pro-angiogenic signals,
such as VEGF

Adapted from Bergers, et al. Nature 200

 Angiogeneza este esentială pentru nutriţia,
creşterea şi supravieţuirea 1

Tumours >2mm in diametru necessites a independent blood supply ifr survival

and growth1–4

1. Folkman. In: Kufe, Pollock, Weichselbaum, eds. Cancer Medicine (Holland). 6th ed. Hamilton, Ontario: BC Decker; 2000
2. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 3. Folkman. NEJM 1971; 4. Folkman. J Natl Cancer Inst 1990
 5. Inducția și stimularea
ANGIOGENEZEI
 ANGIOGENEZA – proces intens în
embriogeneză; suprimat la adulți
(activare tranzitorie)
 INDUCTORI: VEGF-A și receptorii
VEGFR-2
• stimulează formarea celulelor
endoteliale + asamblarea lor în tubi
 INHIBITORI: TSP-1 (activat de p53)
 În CANCER – stimulare precoce și cronică a
angiogenezei (necesară creșterii tumorale)
• HIPEREXPRESIA VEGF și VEGFR
• ALTERAREA INHIBITORILOR
• Stimularea altor căi: FGF; receptori NOTCH +
liganzi (DLL4)
• Diferențierea celulelor stem canceroase în
celule endoteliale
 Tratamente: inhibitori VEGF și VEGR
• AVASTIN
• rezultate modeste + costuri f. mari
• Alimentație cu : produse de soia, ceai verde,
vin roșu, banane
46
6. Activarea invaziei şi metastazării
(caracteristică permanentă)
 6. Invazia şi metastazarea

 Celulele normale îşi menţin locul sediul în organism şi, în general

NU migrează
 Capacitatea de migrare la distanţă (locomoţia) celulelor
canceroase determină majoritatea deceselor prin cancer (90%)
 Modificările genomului poate afecta activitatea şi/sau nivelul
unor enzime sau molecule implicate în invazia adeziunii
intercelulare
Metastazarea
 6. Invazia tisulară și METASTAZAREA

 Caracteristică esențială a tumorilor maligne.

 Proces precoce (!), complex, multistadial („cascada metastazării”) reglat de :
• gene care promovează inițierea (ex., MET), progresia (ex., MMP1) și
virulența invaziei și metastazării (ex., RANK);
• gene supresoare ale metastazării (ex., diferite GST).
 Aplicații clinice:
• „semnătura metastazării” (identificarea unui set de gene metastazare) –
rol prognostic + decizii terapeutice;
ex., MammaPrint test și Oncotype Dx – pentru cancerul de sân;
• terapii țintite;
de ex., ARQ 197 inhibă gena MET de inițiere a metastazării

51
 CAPACITĂȚI (caracterisrici) DISTINCTIVE (definitorii)
Hanahan &
ALE CELULELOR MALIGNE in anul 2000
Weinberg:
„Hallmarks of
Semnalizarea
cancer”.
proliferativă susținută Cell, 2000

Rezistență la moartea Sustragerea

celulară (insensibilitatea) la
supresorii creșterii

Inducția angiogenezei Capacitatea de invazie

și metastazare

Imortalizarea replicativă
(replicare nelimitată)

52
Hanahan & Weinberg: „HALLMARKS of cancer: the NEXT generation”. Cell, 2011
Cele 6 „capacități definitorii ale celulelor maligne”
au rezistat la „proba timpului” și
permit înțelegerea logică a complexității cancerelor
Capacități noi

Reprogramarea Eludarea distrugerii

metabolismului energetic imune

Instabilitate genomică Inflamația

și mutații ce promovează tumora

Fenomene favorizante
53
 ÎN 2011:
+ 2 NOI CARACTERISTICI:

- Dereglarea metabolismelor energetice

- Eludarea (scăparea) de distrugerea imuna
7. Reprogramarea metabolismului energetic
 7. Dereglarea (reprogramarea)
metabolismului energetic
 Diviziunea celulară necontrolată reclamă creşterea necesarului de
nutrienţi şi precursori biosintetici care se obţin prin modificarea
metabolismului energetic

 Spre deosebire de celulele normale, celulele canceroase utilizează

glicoliza anaerobă chiar în prezenţa oxigenului. Glicoloza
intermediază căile de biosinteză
U.M.F IAŞI ZILELE ONCOLOGIEI IEȘENE

7. Reprogramarea metabolismului energetic

 Necesar creșterii tumorale.

 Majoritatea energiei celulare este furnizată:

• în celulele normale prin FOSFORILARE OXIDATIVĂ MITOCONDRIALĂ

• în celulele canceroase prin GLICOLIZĂ AEROBĂ (efect Warburg),

favorizată de:

• aport crescut de glucoză ← activarea oncogenelor ras, myc

• sinteză crescută de enzime ← activarea genelor HIF

57
7. Eludarea distrugerii de către sistemul imun
 7. Evitarea distrugerii imune
(imunoevaziune)

CELULĂ Celulele
TUMORALĂ
Celulă tumorale
dendritică dezvoltă în
timp
TFN α mecanisme de
Granzime IL 6 imunoevaziune
Perforine TGF β
IL12 Celule NK
IL 10
IDO
iNOS
IFN-Ɣ
Limfocite Factori imunosupresori
IL2
Th1/CD4+
Limfocite
Limfocite T Th 2/CD4+
citotoxice
Sistemul imun operează ca o CD8+ Limfocite T Recrutarea celulelor
reglatoare inflamatoare cu
barieră importantă la formarea și activitate
progresia TUMORILOR Macrofage + imunosupresivă
INCIPIENTE MDSC
59
 7. Sustragerea de la distrugerea de către
sistemul imun

 Sunt dovezi care susţin că sistemul imun operează o supraveghere

permanentă prin care acesta poate recunoaşte şi elimina celulele
canceroase

 Celulele canceroase sunt cele care stimulează un răspuns imun

sau care interferă cu răspunsul imun prin împiedicarea
distrugerii imune
Sistemul imun recunoaste si distruge celulele
canceroase prin mecanisme complexe

1. Janeway CA, et al. Immunobiology. The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004
2. Padmanabhan RR, et al. J Leuk Biol 1988;43:509–519; 3. Kim R, et al. Immunology. 2007;121:1–14
4. Vivier E, et al. Science 2011;331:44–49; 5. Dunn GP, et al. Nat Immunol 2002;3:991–998
2 CONDIŢII FAVORIZANTE ALE
FENOTIPULUI MALIGN
A. Instabilitatea genomică= capacitatea de
mutaţii spontane la nivel ADN
 A. Instabilitatea genomică

 Achiziţionarea caracteristicilor fenotipului malign este

determinată de instabilitatea genomică = capacitatea de a suferi
mutaţii spontane la nivel ADN

 Defectarea căilor de reparare ale mutaţilor ADN contribuie la

instabilitatea genomică şi fenotipul mutator din cancer.
B. Celulele tumorale promovează inflamaţa
(caracteristică permanentă)
 Inflamatia cronica (ciroza) promoveaza
dezvoltarea cancerelor!

HCC

Hepatitis C Dysplastic Nodules

Hepatitis B
Ethanol
NASH Liver Cirrhosis
Cholestatic

Normal liver
 2 CARACTERISTICI FAVORIZANTE
INSTABILITATE GENOMICĂ
 Caracteristica esențială a tumorilor
→ achiziția celor 8 capacități
distinctive
 Determină creșterea ratei
mutațiilor:
• creșterea sensibilității la
agenții mutageni;
• alterarea unor componente a
sistemului de menținere a
integrității genomului;
• compromiterea sistemului
supresor care monitorizeză
integritatea genomului și
declanșează apoptoza.
INFLAMAȚIA TUMORALĂ
 Inflamația tumorală, prezentă din stadiile
inițiale ale tumorii (!), are efect paradoxal
de stimulare a progresiei tumorilor
incipiente → furnizează molecule bioactive:
• factori de creștere → ↑proliferarea
• factori de supraviețuire → ↓apoptoza
• factori proangiogenetici
• enzime extracelulare
Favorizează
angiogeneza,
invazia,
metastazarea
67
 B. Promovarea inflamaţiei

 Virtual, toate tumorile conţin celule inflamatorii ale răspunsului

imun
 Inflamaţia este un răspuns imun care poate facilita achiziţionarea
capacităţilor fenotippului malign- factorii de creştere şi enzimele
ce promovează angigeneza, invazia locală şi metastazarea
 De asemenea, procesul inflamator eliberează radicali oxidativi
care sunt mutageni
2 CARACTERISTICI FAVORIZANTE

INFLAMAȚIA TUMORALĂ

 Inflamația tumorală, prezentă din stadiile

inițiale ale tumorii (!), are efect paradoxal
de stimulare a progresiei tumorilor
incipiente → furnizează molecule bioactive:
• factori de creștere → ↑proliferarea
• factori de supraviețuire → ↓apoptoza
• factori proangiogenetici
• enzime extracelulare
Favorizează
angiogeneza,
invazia,
metastazarea

69
 Participarea inflamaţiei cronice in cancer

Factorii asociaţi cu inflamaţia cronică determină efecte promotoare asociate cu

inflamaţia cronică, imunitatea şi efecte antitumorale. Deosebirea nu este absolută-
acelaşi fctor poate fi şi promotor sau antitumoral, unii facvtori sunt prezenţţi în
tumoare alţii în micromediu.
 Inflamatia cronica promoveaza carcinogeneza

HCC

Hepatitis C Nodul displazic

Hepatitis B
Ethanol
NASH Ciroza hepatica
Cholestatic

Ficatul normal
Epigenetic and RNA regulation: a new hallmark of cancer

Imielinski et al. Cell. 150(6): 1107–1120 (2012)

 Cancer –o definitţe modernă

 Cancerul reprezintă o creştere anormală de celule cauzată de

modificări multiple în expresia genelor conducând la dereglarea
balanţei dintre proliferarea şi moartea celulară, evoluând în final
spre o populaţie celule care invadează ţesuturile, metastazează în
sedii la distanţă cauzând o morbiditate semnificativă şi, dacă nu este
tratat determină moartea gazdei.
 Clonalitatea

 A - normal cell division,

 B - cancer cell division;
• 1 - apoptosis;
• 2 - damaged cell.

Clonalitatea cancer originates from a single cell, which

proliferate to form a clone of malignant cells
 O clonă celulară capătă un set comun de capacități distinctive și
formează o tumoră, care evoluează multistadial, crește necontrolat și
diseminează.

Image courtesy of the National Cancer Institute.

 FENOTIPUL MALIGN
SI
MICROMEDIUL TUMORAL
 Tumor-Stroma Complex

Hanahan D and Weinberg R Cell, Vol 100, 57-70, January 2000

I

TUMORA ȘI MICROMEDIUL TUMORAL

Celule stem
canceroase
Fibroblasate asociate Celule canceroase
tumorii (clone cu diferite mutații
oncogene +GST)

Celule
endoteliale Celule imune
Pericite inflamatorii

Tumora = „organ” complex → celule

specializate heterogene
(stromă + parenchim)
între care se stabilesc Celule
interacțiuni moleculare complexe canceroase
invazive 82
Importanta micromediului tumoral

Tumorile constituite prezintă o varietate

de celule ale sistemului imun care
contribuie la formarea stromei ţesutului
malign. Tumorile posedă celule
infiltrante aparţinând atât sistemului
imun nativ cât şi celui de adaptare
precum MDSC, macrofage, DC,
mastocite,
eosinofile, neutrofile, celule NK şi
limfocite. Aceste celule formează o
reţea reglatorie complexă care
stimulează proliferarea tumorală si
creează un mediu permisiv pentru
eludarea imunosupravegherii si
distrugerii.

Sid P. Kerkar and Nicholas P. Restifo

Cancer Res; 72(13) July 1, 2012,
p3125–30
 Slide 4

Presented By Gordon Mills at 2017 ASCO Annual Meeting

INTERACȚIUNILE DINTRE CELULELE
TUMORALE ŞI STROMĂ

85
 [TITLE]

Presented By Charles M. Rudin, MD, PhD at 2013 ASCO Annual Meeting

 BOALA CANCEROASĂ ESTE O BOALA A GENOMULUI LA
NIVEL CELULAR

 - produsă de multiple mutații somatice și

 modificări epigenetice, dobândite;
 - prin aceste evenimente, o clonă celulară capătă un set comun de
capacități distinctive și
 - formează o tumoră, care evoluează multistadial, crește
necontrolat și diseminează.

88
 Proprităţile celulei canceroase

1. Capacitate de prolifrare necontrolata

2. Apoptoză insuficientă
3 Diferenţiere alterată
5. Metabolism energetic alterat
6. Instabilitate genomică
7. Celulele sunt nemuriotare (creştere permanentă fără
îmbătrânire)
8. Invazia în diferite ţesuturi şi alte ţesuturi (cu perturbarea
arhitecturii tisulare)
9. Metastazarea în ganglionii limfatici şi în ţesuturi la distanţă)
10. Originea clonală
 Morfologia celulelor canceroase

 Morfologie diferită şi variabilă

 Nucleul este adesea mai mare, citoplasma mai redusă, nucleul
hipercrom, nucleoli vizibili
 Numărul mitozelor mai mare
 Polimorfism prezent,nucleoli multipli
 Invazia în ţesuturile vecine
Morfologie anormală
Citologia malignă- frotiu malign
Histologie maligna
 Celulele canceroase în culturile celulare

Celulele canceroase prezintă în cultură trăsături deosebite de celulele normale:

Celulele normale cresc în cultură în monostrat, datorită inhibiţei de contact;
contactul cu celulele vecine inhibă creşterea
Celulele transformate (maligne) capătă următoarele proprietăţi fenotipice:

- nu expimă inhibiţia de contact şi cresc în grămezi sau focare faţă de

monostrat pentru celulele normale
- cresc în condiţii cu mediu sărac în ser
- adoptă o morfologie mai curând rotundă decât una plată şi extinsă
- sunt capabile să crească fără să se ataşeze de un substrat (ex. suprafaţa
unui Petri), exprimând “ independenţa de ancorare”
 Malign/Benign
MALIGN BENIGN

Invadează şi distruge ţesuturile adiacente Creştere lentă prin expansiune, sunt obişnuit
normale încapsulate nu invadează ţesuturile din jur

Metastazează prin vasele limfatice la Rămân localizate şi nu metatazează

ganglionii limfatici sau alte ţesuturi din jur

Tind să fie” anaplazice‘‘ sau mai puţin Obişnuit sunt asemănătoare ţesutului de
diferenţiate decât celulele normale a origine
celulelor din care provin

Creştere foarte rapidă Creştere lentă

Diagnostic diferenţial de la formele benigne la cele maligne este esenţial şi implică

specimen (biopsie) prin chirurgie sau citologie exfoliativă
 Clasificarea tumorilor maligne

1. Carcinoame- origine epitelială ( adeno or squamous)

90%)
2. Sarcoame - originea în ţesut conjunctiv tissue sarcomas,
osteosarcoma (7%)
3. Hemopatiile maligne: leukemii, limfoame, mielomul
multiplu (2%)
4. Tumori germinale: testicul, ovar
5. Tumori neuroendocrine
6. Tumori neurale: glioblastom, astrocitom, meduloblastom
7. Tumori mixte
 ‹›

Furnizarea și integrarea informațiilor moleculare complete în tratamentul

cancerului
99 CONFIDENTIAL
 Tumor-Tissue Samples

Tissue Bank Pathology Lab Biomarker

The New Family of Diseases Perception / Molecular Portraits
 Molecular Profiling:
the next revolution in medicine

• early disease diagnosis

• individualized therapy tailored to patients and their disease
• response prediction (thereby reducing costs)
• reduced side effects from therapy
 Signature & mutational processes
in human cancer
Alexandrov LB et al . Nature 2013, 500, 415

Prevalence of somatic mutations across cancers

 Cancerul –scurt istoric (I)

Cea mai veche descrieren de cancer humn refera 8 cazuri de tumori de san d
a fost mândru în Edwin Smith Papyrus egiptean, scris in jurul 3000-1500
Hippocrates clasificate în două tumori: carcinos (Karkinas) si carcinom
(Karcinomas). Galen din Pergam (129-199) da numele de cancer (de crab
cuvântul latin).
 Cea mai mare cifră de varsta mijlocie a fost Ibn Sina (Avicenna) (980-103
care scrie "Canon", care descrie multe tipuri de cancer interne de mai mu
tipuri.
Culturală Renaissance începe în Italia - 1450 și de acolo spre raspandit in
mai mare parte a Europei. Cu Beniveni Antonio încep de la Padova, Italia
mai lungă linie continuă de anatomistul eminent: Andreea Vesalius (1514-
1564), Morgani, Eustachio, Fallopio.
Claude Deshais Gendrom (1663-1750) a scris o carte pic la 1700: "Recher
sur la Nature et la Guerison des de cancer".
 2635 avant J.C. Papyrus Ebers : 1550 avant J.C.
48 maladies dont cancer du sein Références aux tumeurs Pr Y.-J. BIGNON
 Cancerul –scurt istoric (II)

 Virchow sărbători aforism "fiecare celulă dintr-o celulă" plasat celula de la

centrul mort al tuturor proceselor biologice normale sau patologice.
În 1775, Percival Pott describbed cancerul de ocupare a scrotului, care a avut
loc în sweps coș de fum. În 1761, John Hill a sugerat că prizat a fost
responsabil pentru cancer nazal și polipi. Înainte de aceasta, Ramazzini a
raportat un exces de cancer de san in călugărițe în Padova, Italia.
Progrese in tratamentul cancerului au survenit in secolu în secolul XIX.
 În 1881, a efectuat o gastrectomie Billroth de succes pentru cancerul de
stomac și în 1884, Godlee a eliminat o tumoare pe creier. William Marsden a
fondat Hospice său de Cancer în 1851, cu două obiective: de îngrijire a
bolnavilor de cancer și a Reserch de cancer.Secolul încheiat cu descoperirile de
Rontgen și familia Curie, care au condus la diagnosticul radiologic și
radioterapie si activitatea de manipulare Beatson privind hormonale in
cancerul de san.
 Signature & mutational processes
in human cancer
Alexandrov LB et al . Nature 2013, 500, 415

Prevalence of somatic mutations across cancers

 NORMAL ʘ ͜ ʘ͠
DEZVOLTAREA
EMBRIONARĂ
CREȘTEREA
Replicarea ADN și diviziune CLONĂ

ʘ ͜ ʘ͠
ÎNLOCUIREA CELULELOR
MICROMEDIU SENESCENTE ȘI
Proteină ʘ ͜ ʘ͠ REPARAREA LEZIUNILOR
Semnale
inhibitorii
Reparare
ARN

GENE DE
STABILITATE CONTROLUL
GENE GENE ANTI-
PROLIFERATIVE PROLIFERATIVE (repararea ADN) PROGRESIEI
(protooncogene) (supresoare) PRIN
GENE CICLUL
LANDSCAPER CELULAR
micro ARN

GENE DE SENESCENȚĂ /
REGLARE MOARTE
CELULARĂ

CONTROL GENETIC AL PROLIFERĂRII ȘI CREȘTERII CELULARE

108
II. Epidemiologia cancerelor
 Epidemiologia-definiţie

 Epidemiologia este ştiinţa studiului distribuţiei şi

determinanţilor bolilor (factori de răspândire, condiţii, cauze) în
populaţia umană şi a factorilor individuali (mod de viaţă, caractere
generale) sau colective ( risc individual, mediu, etc).
 Epidemiologia- clasificare

 Epidemiologia descriptivă: observă boala

 Epidemiologia analitică- stabileşte legături cauzale “factorii de risc”

Un „factor de risc” este definit ca „apariţia unei caracteristici care a fost

asociată cu creşterea incidenţei cancereleor care au apărut ulterior”.
 Incidenţa

 1. Incidenţa se referă la totalitatea de noi cancere care apar într-

o populaţie într-o perioadă specificată de timp.
 Incidenţa este cea mai bună măsură a frecvenţei cancerului
reprezintă numărul cazurilor noi (incidenţa) ce survin într-o
populaţie, exprimată ca număr de cazuri la 100.000 de persoane
anual.
 Prevalenţa

 Prevalenţa reprezintă estimarea numărului total de persoane (cazuri

noi şi preexistente) cu cancere care sunt în viaţă la un moment dat
(prevalenţa punctiformă) sau după o perioadă definită de timp
(prevalenţa periodică). .

În mod curent, prevalenţa reflectă răspândirea unei boli într-

o populaţie şi este utilizată pentru a planifica distribuţia seviciilor
de sănătate.
 Mortalitatea

 3. Mortalitatea sunt mai exahaustive ca cele furnizate ca datele de

incidenţă. Nivelul de mortalitate este definit obişnuit pe o perioadă de
un an. Acesta este un criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea
ratei de mortalitate prin cancer depinde de exactitatea cu care sunt
înregistrate decesele

Se disting rate de mortalitate brută şi specifică:

 nivelele brute de mortalitate anuală sunt raportate pentru un anumit an, decesele
prin cancer raportate la numărul mediu al populaţiei din anul considerat.
 Nnivelele de mortalitate specifică permit studiul variaţiilor de mortalitate în funcţie
de caracteisticile populaţiei sau pentru o localizare dată (de exemplu, nivelele
 Incidenţa globală a cancerelor in 2012: cele 4
mari cancere
 Cancer pulmonar (13,0%): 1 824.701 cazuri
 Cancerul mamar (11,9%): 1 676 633
 Cancerul colo-rectal (9,7%): 1 360 602
 Cancerul de prostată (9,7%): 1 111 589
 Cancerul gastric (6,9%): 951 594
 Cancerul hepatic (5,6%):782 451
 Cancerul de col uterin (3,7%) 527 624
 Cancerul de esofag (3,2%): 455 784
 Cancerul de vezică urinară (3,1%): 429 793
 Altele (35,3%): 4 969 278
Incidenta mondiala a cancerelor in 2008
 Distribuţia cancerelor în funcţie de sex

 Una dintre trăsăturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidenţei
în funcţie de sex: ratele de incidenţă specifice vârstei sunt mai crescute la sexul
masculin decât la sexul feminin. Cu excepţia unor diferenţe explicabile prin
nivelul diferit al expunerii la carcinogeni, diferenţele de incidenţă la cele două
sexe nu pot fi explicate decât prin participarea unor factori biologici încă
obscuri.
 Cu excepţia cancerul ovarian şi mamar, cancerele colonului, vezicii urinare,
tiroidei şi melanomul malign sunt mai frecvente la femei. Incidenţa cancerului
de sân a cres­cut cu 33%, în perioada 1975-1985. Dar creşterea cea mai
semnificativă este prezentată de can­cerul bronhopulmonar, a cărui incidenţă a
crescut cu 73%, în aceeaşi perioadă, pro­babil din cauza adoptării obiceiului
fumatului de către femei în multe regiuni ale lumii.
 Cancerele oculare, ale glandelor salivare şi ale colonului drept prezintăo
frecvenţă aproximativ egală la ambele sexe. Cancerele de sân, colon şi rect,
plămân şi prostată sunt printre cele mai frecvente localizări la ambele sexe în
Europa în 2006. În termenii de mortalitate, cancerul brnho-pulmonar rămâne
cel mai cel mai frecvent cancer la ambele sexe urmat de cancerele : colo-rectal,
mamar şi stomac.
Epidemiologie
Estimated new cancer and deaths by sex, US 2018
Ratele de mortalitate prin cancerrelor la sexul masculin ajustate pe vâ
Ratele de mortalitate ajustate pe vârstă la sexul feminin
 Cele „ 4 mari cancere umane”

 Cele mai frecvente

cancere la bărbat:
1. Pulmonar
2. Prostata
3. Colo-Rectal
4. Gastric
La femei:
1. MAMAR
2. PLAMAN
3. COLORECTAL
4. COL UTERIN
Cancer incidence and mortality by site and sex. Excludes basal cell and
squamous cell skin cancers and in situ carcinomas, except urinary bladder.
(Adapted from Jemal A, et al: Cancer statistics, 2003. CA Cancer J Clin
53:5, 2003.)
 Mortalitatea prin cancer

 Cancerele cele mai mortale:

- cancerul bronho-pulmonar 1,2 miliane (17,5%)
- cancerul gastric (0,7%)
- hepatic (598.000)
- colon
Incidenta la barbati -Romania
Romania- sexul feminin
 Incidenţa gl. mamara si prostată în
România
 Incidenţa neoplasmului gl. mamare2
• 124,6 cazuri noi (femei)/100.000 locuitori
• populaţia adultă a României: 19.091 cazuri noi

 Incidenţa neoplasmului prostatei2

• 151,48 cazuri noi/100.000 locuitori
• Populaţia adultă a României*: 20.450 cazuri noi

2. seer,cancer.gov/csr/1975_2006
 Potenţial de pacienţi noi în România

 Incidenţa CBPNM
• 54,79 cazuri noi (femei)/100.000 locuitori
• populaţia adultă a României: 8.328 cazuri noi

 Incidenţa neoplasmului colonului şi rectului2

• 57,38 cazuri noi/100.000 locuitori
• Populaţia adultă a României: 8.721 cazuri noi

2. seer,cancer.gov/csr/1975_2006
 Potenţialul de pacienţi noi în România

 Incidenţa CBP -SCLC2

• 9,34 cazuri noi (femei)/100.000 locuitori
• populaţia adultă a României: 1.240 cazuri noi

 Incidenţa neoplasmului ovarian2

• 14,82 cazuri noi/100.000 locuitori
• Populaţia adultă a României*: 2.252 cazuri noi

 Incidenţa neoplasmului de col uterin

• 9,71 cazuri noi/100.000 locuitori
• Populaţia adultă a României*: 1845 cazuri noi
63.000 pacienţi care vor necesita tratament lunar pentru cele mai
frecvente forme de cancer
2. seer,cancer.gov/csr/1975_2006
Age-adjusted cancer death rates for selected sites in the
United States, adjusted for the 2000 U.S. population. (Adapted from
Jemal A, et al: Cancer statistics, 2003. CA Cancer J Clin 53:5, 2003.)
 Vârsta

 Vârsta este cel mai important factor determinant al riscului de

cancer.
Pentru cancerul cel mai epitelial, ratele de incidenta creşte
constant, prin faptul viață.
Ratele de incidenta pentru persoanele în etate crește de multe ori
mai rapid decat varsta mai devreme, iar aceste modele pot diferi
între țări, ca și în cazul cancerului de sân, în cazul în care
incidenta in post-menopauza variază de la creșterea continuă
(SUA) pentru a micșora (Japonia).
Incidența cancerului este atât de strâns legată de vârstă și
populației.
 Cancerele la copil

 leucemiile acute 30%

 tumorile cerebrale 20%
 limfoamele 10%
 neuroblastoamele 9%
 nefroblasoame 9%
 tumori ale ţesuturilor moi 7%
 tumori osoase 55
 tumori germinale maligne 4%
 retinoblastom 3%
 tumori de ficat 2%
 altele 1%
Incidenţa anuală
Cele mai frecvente 10 cancere umane

80
70
60
percent %

50
40
30
20
10
0
Incidenţa cancerului mamar
100502 +SDR,malig.neoplas fem.breast,all age/100000

<50
<41
<32
<23
<14
EUROPE
1997 25.5 No data
Min: 5
Variaţii geografici: cancerele colo-rectale

CRC in Europe:
412 900 new cases/year

CRC mortality in Europe:

207 400 cases/year

Ferlay J, et al. Ann Oncol 2007;18:581–592; GLOBOCAN 2002 (http://www-dep.iarc.fr/)

Geographic distribution of HBV
 Factorii geografici şi de mediu

The change in incidence of various cancers with migration from Japan to the United States provides evidence that the occurrence of
cancers is related to components of the environment that differ in the two countries. The incidence of each kind of cancer is
expressed as the ratio of the death rate in the population being considered to that in a hypothetical population of California whites
with the same age distribution; the death rates for whites are thus defined as 1. The death rates among immigrants and immigrants'
sons tend consistently toward California norms. (From Cairns J: The cancer problem. In Readings from Scientific American-Cancer
Biology. New York, WH Freeman, 1986, p. 13.)
 Anii de viaţă pierduţi
 În localizările rapid letale, incidenţa şi mortalitatea determină
indicaţii similare.
 Sunt utilizaţi şi alţi indicatori precum mortalitatea şi costurile pe
care aceasta o preziintă pentru societate precum mortalitatea
prematură ca decesele survenite înaintea vârstei de 65 de ani) ce
reprezintă un indicator pertinent pentru evaluarea acţiunilor de
prevenţie şi a anilor de viaţă potenţiali-pierduţi (AVPP) care
reprezintă numărul de ani pierduţi de un pacient care a decedat
înaintea vârstei de 65 de ani.
 Supravieţuirea cancerelor

Informaţiile de supravieţuire sunt indispensabile pentru o

interpretare bună a observaţiilor efectuat asupra variaţiilor
indiatorilor de mortalitate care depind de nivelul de incidenţă şi
evoluţie a supravieţuirii.
Supravieţuirea specifică constă în a evidenţia cauza fiecărui de deces
şi a nu contabiliza decât decesele atribuite afecţiunii studiate
(cancerului). Decesele de alte cauze ca şi cazurile pierdute
din evideţă sunt considerate ca cenzurate. Calculul supravieţuirii
speifice poate fi efectauatcu ajutorul metodelor actuariale sau
medoda Kaplan- Meier.
Supravieţuirea relativă = supravieţuirea pacienţilor cu cancer /
supravieţuirea populaţiei generale.
 Sisteme de supraveghere a cancerului

Dezvolarea sistemelor de evidenţă bazate pe registrele spitaliceşti şi populaţionale de cancer

bazate pe:
Registrul teritorial de cancer
 Registrele de cancer reărezintă un sistem complex de colectare, înregistrare şi
prelucrare a datelor legate de incidenţa cazurile de cancer dintr-un teritoriu sau spital.
 Registrele de cancer pot fi populaţionale sau spitaliceşti.

Registrele spitaliceşti au fost baza de date în care s-au colectat toate informaţiile despre
pacienţii cu cancer inclusiv datele privind rezultatele tratamentelor la pacienţii cu
cancer dintr-n anumit spital. Deoarece registrele spitaliceşti nu pot măsura dimensiunea
cancerului pentu întreaga populaţie s-a trecut la colectarea datelor în registrele
populaţionale.
Registrele populaţionale conţin datele unui judeţ sau de pe ansamblul unei ţări. Aceste
registre furnizează informaţii despre o anumită populaţie prin înregistrarea riguroasă a
unui set de date standard despre fiecare caz nou de cancer apărut în teritoriul acoperit
de registru.
 Registrele populaţionale colectează datele despre toate cazurile noi survenite într-o
perioadă bine definită într-o anumită perioadă de timp.
 Obiectivele registrului populaţional al
cancerului

Obiectivele registrului populaţional al cancerului sunt:

 cunoaşterea incidenţei cancerului şi a localizărilor anatomice pe
sexe, grupe de vârstă şi mediu socio-economic;
 evidenţierea unor schimbări de incidenţă a cancerului şi stabilirea
tendinţelor evolutive;
 determinarea supravieţuirii prin confruntarea deceselor cu
cazurile noi înregistrate.
 În România , datele de mortalitate sunt sunt stabilite pe baza certificatelor de deces şi
sunt disponibile aula pentru ansamblul populaţiei. În România datele privind
înregistrarea pe baze populaţinonale a datelor bolnavilor de cancer şi înfinţarea
Registrelor Regionale de Cancer sunt legiferate prin Ordinul MS nr 2027/2007 in
26/11/2007, publicat în Monitorul Oficial Partea I, nr. 822 din 03/12/2007 privind “
activitatea de înregistrare pe baze populaţionale a datelor bolnavilor de cancer şi
înfiinţarea registrelor regionale de cancer”. Acesta a aprobat restructurarea şi
reorganizarea activităţii de înregistrare pe baze populaţionale a datelor bolnavilor cu
cancer în vederea alinierii acestei activităţi la standardele Reţelei Europeene a
Registrelor de cancer ( ENCR) şi Agenţiei Internaţionale pentru Cercetarea Cancereor
de la Lyon ( IARC) a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS). Pe baza acestui ordin se
prevede înfiinţarea bazelor de date regionale care cuprind evideţele bolnnavilor de
cancer, numite Registre Regionale de Cancer grupate în 8 regiuni ( Registrul Regional
de Cancer Bucureştu-Ilfov, Nord Est, Sud Est, Sud Muntenia, Sud Vest Oltenia, cancer
de Vest, Cancer Nord Vest, Cancer Centru). La aceste nivele funcţionează Centre de
implementarea a Registrelor Regionale de Cancer ce asigură implementarea,
coordonarea activităţii de înregistrare pe baze populaţinale a datelor bolnavilor cu
cancer la nivelul regiunilor de dezvoltare menţionate.
 Comitetul Naţional de Coordonar pentru Registrele de Cancer din România
coordonează Registrele Regionale.
 Un caz raportabil îl constituie orice tumoră primară nou-diagnosticată pentru care prin
metode clinice şi/ sau de laborator s-a stabilit un diagnostic raportabil definit în prezentul
ordin; este obligaorie raportarea nominală a tuturor tumorilor primare care fac parte
din lista diagnosticelor raportabile: toate cancere in situ sau maligne/ invazive conform
Clasificării Internaţionalle a Maladiilor pentru Oncologie , Ediţia a treia ( CIM-0-3) a
Organizaţiei Modiale a Sănătăţii, toate tumorile intracraniene şi intraspinale indiferent
de comportament ( benign/ incer/ malign), afecţiunile boder line, iniferent de topografie.
 Epidemiologia cancerului -concluzii

 Epidemiologia a adus argumente puternice pentru identificarea

unor factori etiologici furnizând dovezi esenţiale că factorii de
mediu sunt reponsabili de diferenţele internaţionale observate,
referitor la ratele de apariţie a cancerului.

 Epidemiologia cancerelor a furnizat informaţii remarcabile cu

privire la cauzele cancerelor în diferite populaţii ale lumii,
contribuind la progresele terapiei cancerului din ultimii 30 de ani.
 Epidemiologia descriptivă

 Sunt 3 tipuri de studii analitice:

- Studiile cross- seţionale- studii în care informaţia este colectată din
studii populaţionale la un moment dat în timp, generează ipoteze ce pot fi
verificate în alte tipuri de studii.
- Studii de cohortă- studii populaţionale prospective pe o anumită
cohortă de subiecţi fără o anumită boală dar expusă la factorii de risc studiaţi,
se compară incidenţa care poate fi cumulativă sau densitatea incidenţei în
funcţie de date disponibile.
- Studiile de tip caz-control – o alternativă la studile de cohortă care
evaluează relaţia dintre expunerea la un factor de risc şi o boală ( sau alte
condiţii de sănătate) cu scopul de a obţine aceleaşi date ca în studiile de
cohortă.
 III. FACTORII DE RISC ÎN
CANCERE
 Cauzele cancerelor

 FACTORI EXOGENI: - alimentaţia, fumatul, substanţele

chimice (90%)
(90%)

 FACTORII ENDOGENI: - genetici

(10%) - metabolici
- factorii imuni
- factorii endocrini
 Factorii de risc exogeni în cancere

I. Factori ai „stilului de viaţă”(45%)- 6 factori lifestyle confirmţi precum: fumatul,

consumul de alcool, alimente (peşte sărat), obezitatea, exerciţiul fizic, factori
reproductivi.
II. Factori de mediu ambiental (4%) include 4 factori confirmaţi: aflatoxina, erionit,
radon, radiaţiile solare.
III. Factorii ocupaţionali, relaţie cu mediul profesional (4%)-35 de factori confirmaţi
precum: 4-aminofenil, benzidina, benzen, vinil clorid, etilen oxid, gazul azot iperita,
arsenic, cadmiu, crom, nikel, beriliu , azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, prafl de
rumeguş, gaze de coxificare, industria de coloranţi, acid sulfuric, etc.
IV. Factori medicamentoşi şi iatrogeni (2%) -18 factori confirmaţi: substanţele
citostatice citotoxice (clorambucil, ciclofosfamida, melfalan, metil-CCNU; MOPP,
mileran thioepa treosulfan), imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina), hormoni
(estrogeni nesteroidieni şi steroidieni, contracepive orale, tamoxifen), altele
(metoxipsoralen, analgezice mixte),
FV. actorii biologici (4%)- 9 factoi precum : Helicobacter pilory, virusul hepatitei B,
hepatitei C, Human Papilloma Virus (HPV) tipurile 16,18, 33, HTLV-1,2, paraziţi
I. Factori ai „stilului de viaţă”(45%)
 Factori ai “ stilului de viaţă”- 45%

 Fumatul ( 30% din cancere)

 Alimentaţia ( 35% din cancere)

 Alcoolul (3%)

 Comportament sexual 15%

Factori de risc în „stilul de viaţă”

2/3 –factori ai stilului de viata

 Fumatul

 Fumatul implicat în 5,4 milioane de decese

prin cancer anual-100 milioane decese in sec.
XX
 1 miliard de decese planificate in sec XXI
 40% din toate decesele prin cancer
 6 din 8 cancere principale cauzatoare de deces
 Decesul a 600 000 nefumatori in fiecare an din
care ¼ sunt copii; 1 mutaţie la fiecare 15
ţigări fumate
 Riscul x 10-20 de ori de CBP decat la
nefumatori, 80% din CBP sunt datorate
fumatului
 - cancere de vezică urinară, pancreas, rinichi,
cavitate orală, laringe, faringe, stomacşi ficat
 Alimentaţia şi obezitatea

 Factorii legaţi de dietă reprezimtă circa 30% din cancerele din ţările dezvoltate
şi 20% din cele în curs de dezvoltare.

 Obezitatea responsabilă de 4% din cancere la bărbaţi şi 7% la femei.

 Diferentele mari dintre incidentele neoplaziilor in dierite cancere si regiuni

sugereaza ca factorii legati de dieta si stilul de viata sunt factori-cheie pentru a
explica aceste diferente.
 Cancere în relaţie cu obezitatea sunt: c. mamar, endometru, colo-rectal, c.
renal, esofag etc.
 Cancerele tipice în relaţie cu obezitatea

 Cancerul de endometru- există o relaţie putreică între obezitate şi cancerul de corp

uterin Riscul de cancer de endometru la femeile cu un câştig ponderal de + 20Kg după
vârsta de 18 ani este de 5. Atât obezitatea cât şi câştigul ponderal sunt asociate cu un
risc crescut de cancer endometrial.
 Cancerul de colon – incidenţa cancerului de colon creşte la bărbaţii şi femeile obeze.
 Carcinomul renal- obezitaea prezintă un mecanism încă neexplicat de creştere a
cancerului renal , mai ales la femei.
 Cancerul esofagian de tip adenocarcinom- obezitaea est considerată a creşte riscul de
cancer de adencarcinom esofagian odată cu creşterea prevalenţei refluxului gastro-
esofagian şi dezvoltarea consecutivă a esofagului Barett ( leziune metaplazică
precusoare) a adenocarcinoamelor. Unele studii au indica că obezitatea contribuie la
creşterea carcinomului esofagian independent de boala de reflux.
 Alte cancere: care asociază un risc mai scăzut cu obezitatea sunt: cancerul pancreatic
( risc x 2), carcinomul hepato-celular, cancerul gastric cardial ( datorat şi metaplaziei
Barett), canceru ovarian şi de col uterin (date lmitate) şi limfoame; sunt necesare alte
studii pentru a defini complet aceste relaţii.
 [TITLE]

Presented By Philip James Johnson, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

 Alcoolul
 Alcoolul a fost clasificat ca şi
carcinogen de International Agency
for Reserch on Cancer (IARC) în
2007
 Consumul cronic de alcool
determină: cancere orale, esofag,
cancer mamar şi hepatic
 Consumul cronic de alcool
determină 389.000 cazuri de cancer
anual în lume
 Alcoolul şi fumatul au efecte
sinergice. 2 + 2 = 5
 Ghidurile actuale recomandă
consumul a 28 g/zi aprox ¼ sticlă de
vin la bărbaţi şi ½ din aceasta la
femei
 II. Factori de mediu ( 5%)

 Aflatoxin – Aspergilius flavus, Opistorhis viverini,

 Azbest, erionit
 Radon
 Radiaţii solare - UV light
 Radiaţiile cosmice
 Radiaţiile electromagnetice- câmpuri electromagnetice ( 1-300
Hz) radio, TV, telefoane mobile, reţele wireless etc
 Pesticidele organoclorinate
 Poluanţii din apă
II. Factorii de mediu
 II. Factorii de mediu: radiaţii ionizante,
radiaţii solare, poluarea atmosferică,
pulberile minerale (azbestul)

 Poluarea aerului, apei, solului estimat reprezintă 1% -4% din toate cazurile
Fumul de pasiv si radon
Inhalarea cronica de fum de ulei de gătit
Contaminarea atmosferei de clorofluorocarburi
Ridicat de expunere la arsenic din apa potabila din anumite țări (de exemplu,
Bangladesh) și zone din Statele Unite (Alaska) și America de Sud (Argentina,
Chile)
Printre cunoscute sau presupuse a fi cancerigene identificat în apa de băut sunt
benzen, bis (clormetil) eter, tetraclorură de carbon, cloroform, dieldrin, bifenili
policlorurați,
1,1,2-tricloretilenă, și clorură de vinil.
Radiații ionizante
 Radiaţii ionizante

 The types of neoplasms produced in individuals exposed to

ionizing radiation depend on:
• dose of radiation
Leukemia
• age at time of exposure Breast
• sex of the individual Thyroid
Lung
Stomach
Salivary glands
Other gastrointestinal organs
Lymphoid tissues
 Radiaţiile solare (UV)

 Low-energy emission and does not penetrate

deeply
 Occurs primarily on exposed areas, that is,
the head, neck, arms, hands, and legs (in
women)
 Relatively rare in darkskinned races in
whom skin pigment filters out UV radiation,
Whereas it is common in fair-skinned people
 the incidence of skin cancer and the amount
of exposure to sunlight are related
 The inability to repair DNA damaged by UV
radiation is associated with skin cancer
 Individuals with xeroderma pigmentosum, an
inherited disease with a DNA-repair defect,
almost always develop skin cancer
Poluarea atmosferică
Cancer: an environmental disease?
 Disruption of homeostasis
 Modifications of living organisms’ behaviors
 Genomic changes as the consequence but not
the origin
Occur in all living organisms in the disrupted
microenvironment
Cancerous behaviors occur within cells being the
most sensitive cells to microenvironmental changes
○ Epithelial cells
III. Factorii ocupaţionali (4%)
35 de factori confirmaţi:
4-aminofenil,

benzidina,

 benzen,

vinil clorid,

etilen oxid,

gazul azot iperita,

arsenic,

 cadmiu,

 crom, nikel,

beriliu ,

azbest,

siliciu,

talc,

uleiuri minerale,

praful de rumeguş,

gaze de coxificare,

industria de coloranţi,

 acid sulfuric,
 Cancerul profesional medical al personalului
medical

HCC

Hepatitis C Dysplastic Nodules

Hepatitis B
Ethanol
NASH Liver Cirrhosis
Cholestatic

Normal liver
IV. Factori medicamentoşi şi
iatrogeni (2%)
Medicaţii farmacologice

 Citostaticele citotoxice
 Imunosupresoarele
 Terapiile hormomonale
 Analgezice antiinflamatorii-
fenacetină - cancere uroteliale
 IV. Factori farmacologici ( 2%)

 Chimioterapia citotoxică : Cyclophosphamide, Melphlan,

Thiotepa, Treosulfan, metil - CCNU

 Hormonii non steroidieni estrogens, steroidal estrogens, oral

contraceptives, tamoxifen

 Imunosupresoarele: azathioprine, cyclosporine.

 Alte medicaţii: methoxypsoralen, fenacetina ( analgesic mixtures)

 V. FACTORII BIOLOGICI
(15%)
 IV. Factorii biologici ( 15%)
 Paraziţii:Helycobacter pylori: cancer gastric
Schistosoma hematobim : cancer de vezică urinară
Opistorhis viverini – c. vezică biliară
 Virusuri: Hepadnovirus B, C : hepatocarcinomul
a) Adenovirusuri : Epstein Barr virus ( EBV): Burkitt limphoma
Cc rinopharinx
Human Papilloma viruses ( HPV) -16,-18,-33,-39:
cancerul de col uterin
cancerul de orofaringe
Polyma virus: Neural tumors
Mesothelioma
b) Retrovirusuri: HTLV-1: T-cell leukemia
HTLV-II : Hairry cell leukemia
 Factorii endogeni (5%)

 Factorii genetici
 Factorii endocrini
 Factorii imuni
 Factorii metabolici
 Cancerele cu predispoziţie genetică

 Cancerele sporadice- prin acumularea întâmplătoare a modificărilor genetice

 Cancere cu predispoiţie genetică: 10-15%, indivizi cu probailitate crescută de a
dezvolta cancere pe parcursul vieţii:
- Cancerele ereditare 3-5%: cancere cu transmitere mendeliană prin
moştenirea unei mutaţii exclusiv somatice
- Cancere familiale 10%: familii cu numărul şi distribuţia bolnavilor cu
cancer deşi sugestive de susceptibilitate genetică dat fără mode de transmitere
mendelian
 A. Factorul genetic- (5-10%): cancerele cu
transmitere ereditară

Cancer Susceptibility Syndromes Caused by inctivation of tumor suppresor genes:

 Multiple Hereditary Cancer Syndromes:
 Neurofibromatosis tpe 2 ( NF2),
 Hereditary Wilms tumors,
 Li-Fraumeni syndrome, Familial colon cancer
Sindroame genetice care conferă susceptibilitate de
cancer
 B. Factorul endocrin

 HORMONII ENDOGENI: estrogeni –cancerul mamar

- cancerul de endometru

testosteron- cancerul de prostată

 B. Factorul endocrin în cancerul mamar

 Early age of menarche

longer duration of exposure
 Delayed age of first pregnancy to hormonal stimulation
 Delayed menopause

! Reproductive patterns are related to cancers of the uterine

endometrium, ovary, and breast, all three of which are less common in
women who have had children, particularly if early in their reproductive
lives, than in women who have not had children.
! Cancer of the uterine cervix is associated with early and
frequent sexual contact with a variety of partners. There is strong
evidence for an association of a transmissible virus, human papilloma
virus, with cervical cancer.
 Hormonal determinats in breast
 Factor
cancer risk Relative Risk
____________________________________________________

Menstrual history
 Menarche before age 12 1.7- 3.4
 Menarche after age 17 0.3
 Menaupause before age 45 0.5-0.7
 Menopause from age 45-54 1.0
 Menopause after age 55 1.5
 Menopause after age 55 with more than 40menstrual years 2.5- 5.0

 Oophorectomy before age 45 0.4

 Anovulatory menstrual cycles 2.0- 4.0
Pregnancy history
 Term pregnancy before age 20 0.4
 First term pregnancy at age 20-34 1.0
 First term pregnancy after age 35 1.5 -4.0
 Nulliparous patient 1.3 -4.0
 ___________________________________________________________
 C. Factori metabolici – carcinogenii endogeni

Cele două procese ale metabolismului celular normal: respirație

oxidativă și peroxidarea lipidelor, produc specii reactive de
oxigen (ROS), care pot reacționa cu ADN-ul si lipide pentru a
produce produse oxidixed (ex. 8-oxi-guanina), de asemenea,
data de expunerea la radiații.
În timpul respirației, deschidere anionului superoxid radicale
(02 -). La reducerea NAPDH și formarea ubisemiquinone
timpul fosforilation oxidativ, prin urmare, respira pot genera
radicalii oxidativi intermediari ( ROS)
Oxidarea ADN-ului (eliminarea de electroni, prin ROS), este
una dintre principalele cauze ale
 C. Factorii imunologici

Tumor cells and tumor associated macrophages produce prostaglandines, reactive

oxygen sepecies and nitric oxide.

These molecules lead to an immunosuppressive milieu in the vicinity of the tumor,

and promote apoptosis and decrased function of T cell, increase
vascularisation, and hinder the cytotoxic activity of cytotoxic T lymphocytes
( CTL). `
 Factorii de risc în cancer -concluzii

 Studiile epidemiologice au demonstrat că factorii de mediu concretizaţi în

aşa-numitul „stil de viaţă” sunt responsabili de etiologia a 80% din totalitatea
cancerelor umane. De aici, concluzia că aceeaşi proporţie de cancere ar putea fi
prevenite.
 Atât factorii exogeni cât şi endogeni pot fi responsabili de dezvoltarea
cancerelor umane. În cazul a numeroase cancere, aceste două categorii de
factori interacţionează, atât de strâns încât contribuţia fiecăruia este dificil de
individualizat. În unele cazuri, implicarea anumitor carcinogeni determină
determină mutaţii caracteristice. În alte cazuri, absenţa acestor „ markeri
genetici” şi dovezile epidemiologice conduc către preponderenţa proceselor
endogene.
 Fumatul rămâne cauza numărul unu a cancerlor determinând circa 30% din
toate neoplaziile umane; rolul alimentaţiei în riscul de cancer este substanţial.
Nature Cell Biology 16, 717–727 (2014)
Pyramid of life
THANK YOU VERY MUCH
FOR YOUR ATTENTION!
 Bibliografie

 Oncologie Generală. Miron L (ed), ediţia III-, Editura „ Gr.T. Popa” Iaşi
2016., ISBN 978-606-544-092-0
 Oncology – basic concepts for students. Miron L. 2002 Editura Speranţa Iaşi
 Oncologie- Module 10: Onco-hematologie, Anthony Turpin, VG Edition 2012
 Cancerologie. Y. Loriot, P. Mordant. Cahiers des ECN, Elsevier Masson
2011: 1-177.