PROGRESE RECENTE ÎN

PATOGENIA ŞI TRATAMENTUL
BOLILOR RENALE POLICHISTICE

Prof.dr. Mircea Covic

Universitatea de Medicină şi Farmacie
“Gr.T.Popa” Iaşi
 BOLILE POLICHISTICE RENALE (PKD)

• Boli sistemice (cu manifestări

renale şi extra-renale)
• Boli genetice (în marea lor
majoritate)
• Importante în practica medicală:
– frecvenţa globală de ~ 1: 800 nn vii;
– a treia cauză majoră de IRCT
(7 – 10% b. dializă);
– risc mare de recurenţă în familie.
 BOLILE POLICHISTICE RENALE -
regrupate pe baza patogeniei
moleculare în două categorii distincte
• ADPKD, • B. R. CHISTICĂ MEDULARĂ
• ARPKD, • B.R. GLOMERULO - CHISTICĂ
• NEFRONOFTIZIILE (6),
• sindroamele sau bolile boli de stocare a
sistemice cu chişti renali uromodulinei
(BBS, MGS, OFD-1; TS
şi VHLS) (F. Scolari et al, 2004)

generate prin defecte

diferite produse însă în
acelaşi releu funcţional
(ce produce în final chişti)
(P. Wilson, 2004)
 „Progrese recente extraordinare”
(Iharashi şi Somlo, 2007):

A). Genetica şi B) Cercetările clinice:

patogenia
moleculară a PKD:
1. ipoteza ciliară : 1. Variabilitatea fenotipică
formarea chiştilor → a PKD → indicatori
printr-un mecanism prognostici mai buni;
comun;
2. noi markeri ai progresiei
2. defectele căilor de
PKD;
semnalizare → noi
ţinte terapeutice 3. testarea clinică a unor
3. evaluare pe modele tratamente, eficace în
animale cu PKD modele animale cu PKD
 „Progrese recente extraordinare”
A). Genetica şi patogenia moleculară a PKD
(Iharashi şi Somlo, 2007):

1. Localizarea proteinelor
PKD (policistinele 1 + 2, FLUX
PC1

fibrocistina, nefrocistinele Fc
PC2

ş.a.) în cilul primar sau

corpusculul lui bazal →
rol: mecanosensor
(la flux urină)
chemosensor
Genetica şi patogenia moleculară a PKD:

CILUL → eliberează
semnale în citoplasmă
(ex: Ca2+) → activarea
mai multor căi de
semnalizare → ce
determină în NUCLEU:
- modificarea expresiei
genice;
- reglarea diviziunilor
celulare;
- diferenţierea
epiteliului tubular Torres şi Harris, 2006
Genetica şi patogenia moleculară a PKD:

IPOTEZA CILIARĂ.

Defecte în:
– formarea cililor,
– sinteza proteinelor
ciliare,
– căile de semnalizare
produc BOLI CHISTICE

RENALE
Torres şi Harris, 2006
(Yoder, 2007)
 PROTEINE
Genetica şi CILIARE CIL
patogenia
moleculară PC1-PC2;
a PKD: FIBROCISTINA

PKD – patogenie
comună: NEFROCISTINE:

defecte TSC; BBS; MGS;

diferite în
calea /releul
de MOLECULE CĂI

semnalizare SEMNALIZARE
mediat de cil CHIŞTI
(Yoder, 2007) NNUUCCLLEEUU

DEFECTE DE TRANSCRIPŢIE;
REPLICARE ADN+ DIVIZIUNE
 2. ELUCIDAREA PC1
F. CREŞTERE
DEFECTELOR
CĂILOR IGF
EGF PC2
Fc
DE SEMNALIZARE
ÎN PKD PC1
BBS
INV Ca2+
TSC
RAS RE
AKT
PKA

RAF
mTOR

WNT
cAMP  ACTIVARE GENE
5’AMP MAPK PROLIFERATIVE

IDENTIFICAREA
R PC1 VPV2R UNOR ŢINTE
SOMATOSTATIN ANTAGONIŞTI
TERAPEUTICE
(3) Formarea CHIŞTIlLOR RENALI
Genomica funcţională

Epiteliul tubilor renali şi canalelelor colectoare

MUTAŢIILE GENELOR PKD

Creşterea proliferării FENOTIP CELULAR

FENOTIP CELULAR CHISTIC:
NORMAL: şi apoptozei
• dediferenţiat
Perturbarea migrării
• bine diferenţiat parţial
• nonproliferativ • proliferativ
• polarizat şi adeziunii celulare • cu defecte de
• reabsorbant Defecte de polarizare polarizare şi adeziune
• secretor
• reducerea capacităţii
de concentrare
 CHISTOGENEZA
2 faze

Prima fază: INIŢIEREA FORMĂRII CHIŞTILOR

– Începe în perioada fetală şi continuă lent dar
progresiv toată viaţa
– Dependentă de mutaţiile genelor PKD →
• PKD1, PKD2, ?PKD3,
• PKHD1,
• NPH1, NPH2 (inversina), NPH3, NPH4, NPH5, ?NPH6
– Mutaţiile produc:
(a) creşterea proliferării celulare;
(b) blocarea diferenţierii normale a celulelor epiteliale a
tubilor renali (dediferenţiere)
a). Creşterea excesivă a proliferării celulare
(Sweeney et al, 2000; Parker et al, 2007).

• Hiperproliferarea – este cel mai precoce

fenomen ce duce la apariţia fenotipului chistic;
• Generat de:
– activarea căilor WNT, mTOR,
– sinteza crescută de
• EGF şi EGF-R,
• IGF-1,
– Scăderea Ca 2+ şi creşterea cAMP,
 PC1
F. CREŞTERE

EGF
PC2
IGF

Fc
PC1
BBS
Ca2+
INV
TSC
RAS RE
AKT
PKA

RAF
Β-catenina
mTOR
WNT

cAMP ACTIVARE GENE

5’AMP MAPK PROLIFERATIVE

G HIPERPROLIFERARE
R PC1 VPV2R
NOI ŢINTE
TERAPEUTICE
 b). Blocarea diferenţierii normale
a celulelor epiteliale tubulare
(DEDIFERENŢIERE)
(Charon et al, 2000; Simon şi Walz, 2006)

(1) alterarea polarităţii celulare

apical-bazolaterală →
– localizarea aberantă la
polul apical / luminal a
unor proteine membranare
(factori de creştere, receptori -
factori de creştere, transportori /
canale ionice, enzime);
 Simons şi Walz, 2006
(2) perturbarea comunicării
intercelulare:
– “polaritate celulară
planară” (PCP): normal,
diviziunile au loc paralel
cu axul antero-posterior al
tubului şi determină
alungirea lui.
– în PKD → alterarea PCP:
diviziunile sunt aleatorii,
uneori perpendiculare pe
axul tubului → DILATAŢII.
 CHISTOGENEZA
2 faze

A doua fază: EXPANSIUNEA CHIŞTILOR

– independentă de mutaţiile genelor PKD;
– mai tardivă şi progresivă;
– produsă de creşterea secreţiei intrachistice
de fluide:
(a) poziţionare apicală a pompei Na+/K+;
aquaporinelor; CFTR;
(b) Creşterea cAMP → activarea CFTR (Cl – )
HIPERSECREŢIA DE FLUIDE
H2O PC1
Cl-
IGF PC2
EGF
Fc

AQP2 CFTR PC1

BBS
INV Ca2+
TSC
RAS RE
AKT
PKA

RAF
mTOR
WNT
cAMP ACTIVARE GENE
5’AMP MAPK PROLIFERATIVE

R PC1 V2R

VASOPRESINA
 (4). Manifestările extra-renale în PKD

• PKD – boli sistemice;

mutaţiile genelor PKD
alterează interacţiunile
– dintre celule,
– dintre celule şi matrice,
producând defecte vasculare
şi cardiace;
• HTA – este produsă prin
activarea SAAR şi probabil
prin defecte vasculare.
 B) Progrese recente în cercetările clinice:
(Iharashi şi Somlo, 2007):

1. a) Elucidarea cauzelor VARIABILITĂŢII FENOTIPICE

inter şi intrafamiliale (Rossetti şi Harris, 2007):
- manifestările clinice (debut, intensitate, diversitate)
- severitatea PKD,
- progresia spre IRCT.

INDICATORI PROGNOSTICI MAI BUNI.

 CAUZELE VARIABILITĂŢII FENOTIPICE
(Rossetti şi Harris, 2007)

• GENETICE (corelaţii
genotip – fenotip): • NEGENETICE:
– Heterogenitatea genelor – Hormonale; în ADPKD
implicate: • forme mai severe la
bărbaţi;
• PKD1 mai severă ca
PKD2 • afectare hepatică mai
frecventă la femei, creşte
– Poziţia mutaţiilor alelice: cu expunerile la estrogeni
• ADPKD: reg. 5’ → forme
– Factori de mediu:
severe;
TESTE
• cafeina (↑cAMP),
MOLECULARE
PROGNOSTICE
• ARPKD: mutaţii nonsens
mai severe ca cele • fumatul,
fumatul
missens. • obezitatea (la bărbaţi) →
– Gene modificatoare: ACE-I; progresie mai rapidă.
CFTR; eNOS; TSC2
 b). PROGRESIA SPRE IRCT

• Se produce la cei mai mulţi bolnavi cu PKD, dar

nu este obligatorie.
• În ADPKD – 50-70 % bolnavi au IRCT la 70 de ani
(Iharashi şi Somlo, 2002)
• Factorii de risc pentru progresia la IRCT:
– tipul de gene PKD,
– sexul,
– proteinuria şi
– prezenţa HTA
(Chapman, 2007)
 PROGRESIA SPRE IRCT

CAUZE :
– Distrugerea parenchimului normal prin: expansiune
chişti + creşterea apoptozei;
– Creşterea fibrozei interstiţiale – cale comună tututor
nefropatiilor – prin transformarea celulelor epiteliale în
mioepiteliale, depunere de colagen;
– Inflamaţie
(Schieren et al, 2006)
NOI ŢINTE TERAPEUTICE
NOI MARKERI PENTRU
APRECIEREA PROGRESIEI PKD
 2. Noi markeri pentru aprecierea
progresiei PKD
 Studiul CRISP (“Consortium of
Radiologic Imaging Study”) în PKD :
măsurarea anuală (prin RMN):
– volumului renal
– fluxului sanguin renal
detectează modificări semnificative
(Grantham et al, 2006).
• Volumul rinchilor (↑) se
corelează
– invers cu RFG ()
– direct cu HTA (↑).
• Fluxul sanguin renal ()
se corelează
– invers cu volumul renal (↑)
– direct cu RFG () şi indicii
de severitate a bolii.

Markerii = necesari pentru trialurile clinice deoarece

efectele potenţiale ale terapiei pot fi recunoscute mai
curând (Ex: trialul HALT- progresssion of – PKD)
 3. Noi ţinte terapeutice în ADPKD

QIAN,HARRIS, TORRES, 2001

 3. Noi ţinte terapeutice în ADPKD

INHIBAREA PROLIFERĂRII
CELULELOR TUBULARE

INHIBAREA SECREŢIEI
 • Inhibarea proliferării
PC1
F. CREŞTERE celulelor tubulare
2 EGF
PC2 – evenimentul cel mai
IGF
3 precoce în achiziţia
Fc
fenotipuluiPC1
chistic
BBS
INV Ca2+
TSC
1 RAS AKT RE
PKA

RAF 4
1 mTOR Β-catenina
WNT
cAMP ACTIVARE
GENE
5’AMP MAPK PROLIFERATIVE

1. inhibitori RAS şi RAF, (Parker et al.2007)

2. inhibitori EGF şi IGF (Omori et al, 2006)

G
3. Blocanţi REGF-R (Omori et al,PC1
2006) VPV2R

4. Inhibitori mTOR - rapamicina

 INHIBAREA SECREŢIEI
H2O PC1
Cl-
IGF PC2 • Reducerea nivelului cAMP
EGF
Fc – Antagoniştii
receptorilor V2 ai
AQP2 CFTR vasopresinei: PC1
BBS • TOLVAPTAN faza
INV Ca 2+
II-B, III
TSC
RAS – RE
SOMATOSTATIN
AKT • Inhibiţia vasopresinei:
PKA
– creşterea ingestiei de
APĂ !!!
RAF
mTOR
WNT
cAMP ACTIVARE GENE
5’AMP MAPK PROLIFERATIVE

R V2R TOLVAPTAN
PC1

SOMATOSTATIN VASOPRESINA APĂ (SIMPLĂ)

 CONCLUZII:
CONCLUZII

• Cu toate progreselor extraordinare din ultimii 5 ani

mai există probleme neclare privind patogenia
chistogenezei, progresia chiştilor şi progresia
insuficienţei renale.

• Cercetările viitoare vor trebui să determine cele mai

eficiente terapii în ADPKD (dozaj; moment începere;
etc) care vor include probabil mai multe clase de
droguri, combinate sau alternative;

• Se vede o luminiţă la capătul tunelului dar... mai este

de parcurs… tunelul.
• Anii următori vor fi „excitanţi” atât pentru pacienţii
cu ADPKD cât şi pentru medici