IMUNOTERAPIA

Rolul sistemului imun in cancerogeneza si

imunoterapia

Sistemul imun este o retea anatomica si

functionala complexa de celule si tesuturi care
opereaza sincron pentru a preveni/neutraliza
agresiunile biologice asupra organismului
Sistemul imun este capabil sa recunoasca celulele
tumorale ca fiind straine organismului pentru a le
distruge?
Sistemul imun este caracterizat prin:
 Sistemul imun innascut
 Sistemul imun dobandit adaptativ
Sistemul imun innascut
 Prima linie de aparare a organismului
importriva patogenilor care raspund precoce si
nespecific la infectii si includ macrofagele,
celulele denditrice – natural killer, NK
 Actioneaza foarte rapid impotriva patogenilor
 Nu este “educat”, nu este selectiv
 Sistemul imun dobandit adaptativ

 Consta din mecanisme umorale si efectorii care permit

generarea de celule T si B
 Celulele T joaca un rol important in imunitatea
adaptativa ca efectori si reglatori
 Celulele T recunosc antigenul pe calea receptorului
celulei T
 Celulele T sunt co-reglate prin multiplii receptori cu rol
co-stimulatori sau co-inhibitori
 Celulele cu rol de co-inhibitori se numesc check-
pointuri imune
 Sistemul imun dobandit adaptativ

 Este mult mai specific si mai larg comparativ cu sistemul imun

innascut
 Este mediat de limfocite
 Este un sistem “educat”, specific
 Functiile majore sunt:
 diversitatea,
 specificitatea,
 memoria – capacitatea sistemului de raspunde rapid la un patogen
care a fost recunoscut anterior
 Este dependent de recunoasterea antigenelor si o data stimulat este
capabil sa dezvolte o memorie imunologica de lunga durata
necesara imunosupravegherii celulelor anormale, respectiv celulele
infectate si celulare si celulare tumorale
 Sistemul imun dobandit adaptativ

Cuvinte cheie ale Sistemului imun dobandit:

 Celulele T helper, care exprima un marker
cunoscut, CD4
 Limfocitele T citotoxice

 Celulele B care produc anticorpi

 Sistemul imun dobandit adaptativ

Raspunsul imun adaptativ include:

 componenta umorala care genereaza anticorpi
 componenta celulara care este responsabila de
activitatea citotoxica
 Principii de imunoterapie

 La inceputul anilor 1970 Bernet a emis teoria supravegherii

imunologice, conform careia recunoasterea antigenelor
tumorala declaseaza un rapsuns imun care pastreaza
integritatea organismului
 Foarte multe dovezi nu au exista pana recent
 Clinic, aceasta teorie este argumentata de incidenta
tumorilor la bolnavii transplantati sau cu tratamente
imunosupresive sau de corelare a prognosticului cu
prezenta infiltratelor limfocitare intratumorale in
cancerulovarian sau colorectal
 Conceptia actuala asupra teoriei supravegherii imunologice
pleaca de la faptul ca presiunea selectiva exercitata de
sistemul imun determina o modulare (modificare) continua
a fenotipului tumoral, definita imunoeditare,
 Imunoeditarea faciliteaza dezvoltarea unor tumori mai
putin imunogenice si care nu mai sunt recunoscute de catre
celule imune
Procesul de imunoeditare se desfasoara in trei
etape:
 ELIMINARE
 ECHILIBRU
 EVAZIUNE
 ELIMINARE

Eradicarea totala a tumorilor care au reusit sa

treaca de mecanismele non-imune de
supraveghere, complementare ale supravegherii
imune, adica:
 procesele de reparare a ADN-ului,
 inhibitia de contact,
 apoptoza, activitatea p53

Eliminarea celulelor tumorale este rezultatul unui

raspuns competent atat innascut cat si adaptativ,
celular si umoral
ECHILIBRU
 Eliminare celulelor tumorale prin mecanisme
non-imune si imune, selecteaza o populatie mai
putin antigenica, care in timp poate deveni
dominanta
EVAZIUNEA
 Este ultima etapa a procesulului de imunoeditare
cand varianta celulara selectata scapa
recunoasterii sistemului imun, fie prin:
 Lipsa de recunoastere,
 Rezistenta fata de limfocitele citotoxice
 Inducerea unor dereglari care blocheaza
sistemul imun
 Imunoterapia cancerului

Presupune utilizarea unor agenti biologici care

actioneaza asupra mecanismelor naturale de
aparare ale organismului impotriva tumorii si/sau
substantelor implicate in diferentierea, proliferea si
activitatea celulelor imune
1890
William Coley a fost primul care a testat
eficacitatea amestecurilor derivate din bacterii in
inducerea regresiei tumorale la pacientii cu TM
avansate
 In anii ’80 s-au aprobat terapiile cu IFN alfa si interleuchina 2 in
tratamentul melanomului malign si a TM renal cu celule clare

 In anii ’90 a fost aprobat tratamentul cu instilatii intravezicale cu

BCG in cancerul vezical superficial
 continua sa fie utilizata si astazi
 1976- identificarea interleukinei 2 IL-2
 Citokinele

Interleukina 1 cuprinde 2 forme α si β,

joaca un rol important in procesele inflamatorii, inducand febra
este implicata in inducerea casectiei neoplazice.

Interleukina 2 este o citokina produsa de limfocitele T activate care

dupa ce se leaga de un receptor specific de suprafata limfocitelor T,
 mentine si activeaza proliferarea limfocitelor T.
 creste activitatea limfocitelor T kiler
 induce activarea subpopulatiei LAK.
 induce secretia altor citokine, inclusiv IL1, interferon γ, TNF α.
 tumorile cele mai responsive la interleukina 2 sunt melanomul
malign, cancerul renal si de colon

 problema cea mai importanta in tratamentul cu interleukina este

 toxicitatea dependenta de doza, manifestata prin
febra, emeza, oligurie, hipotensiune, efecte
cardiovasculare
 Interferonii

 sunt glicoproteine ca produs al celulelor infectate virale, protejeaza impotriva

altor infectii virale.
 mecanismele de actiune sunt:
 actiune directa antivirala
 antitumorala
 efecte antiangiogenetice
 de stimulare a apoptozei
 antiproliferative

Interferonii cresc expresia antigenelor majore de histocomptatibilitate si a

antigenelor tumorale asociate
 Interferonul alfa indicat in leucemia cu celule paroase, melanomul metastatic.
 Interferonul beta utilizat in tratamentul sclerozei multiple
 Interferonul gamma prezinta o activitate antitumorala slaba.
Imunoterapia cancerului include:
 Tratamentul cu citochine
 Terapii celulare
 Vaccinuri antitumorale

 Modulatori ai punctelor de control imune,

check points
 Anticorpi duali specifici
 Molecule mici
 2011 FDA aproba ipilimumab

2014 –FDA aproba Nivolumab si Pembrolizumab

pentru pacientii cu melanom malign si apoi pentru
alte localizari

2016 -FDA aproba Atezolizumab pentru carcinomul

urotelial metastazat, si mai tarziu pentru NSCLC
avansat sau metastazat
 2017
Primele modalitati aprobate care au folosit celule T
pentru a induce un raspuns antitumoral au fost
terapiile celulare – sipuleucel T

Modulatori ai check point-urilor imune

 IPILIMUMAB,
 NIVOLUMAB,
Anticorpii monoclonali

 RITUXIMAB – anticorp himeric uman/murin care actioneaza

impotriva CD20, exprimat in 90% din cazuri pe celulele B din LNMH
 TRANSTUZUMAB – anticorpul cu cel mai mare efect in tratamentul
tumorilor solide, anticorp umanizat IG1, care tinteste HER2
 PANITUMUMAB – anticorp monoclonal care se leaga de domeniul
extracelular al factorului de crestere epidermal
 Indicat in TM colon metastatic EGFR pozitiv cu oncogena Kras
non-mutanta
 PERTUZUMAB – anticorp anti-pan-HER2 care inhiba dimerizarea
receptorilor HER2neu
 CETUXIMAB – anticorp monoclonal himeric IG1 care are ca tinta
domeniul extracelular al EGFR
Interferonii

 Glicoproteine descrise in 1957 ca produs al celulelor

infectate viral care protejeaza impotriva altor infectii
virale
 Interferonul alfa 2 A si alfa 2B – cele mai utilizate in
practica clinica
 Este indicat in melanomului malign ca tratament
adjuvant
 Cu toxicitati secundare hematologice hepatice,
sindrom psedo-gripal
 A fost indicat in tratametul leucemiilor limfocitare
cronice, LNHM cu grad scazut de malignitate, sarcom
Kaposi
 Factori de crestere hematopoetici

Factorii de crestere granulocitari, G-CSF

Stimuleaza productia si stimularea graulocitelor in
maduva si creste capacitatea lor de mobilizare in
periferie
 FILGRASTIM

 PEGFILGRASTIM
Sistemul imun este capabil sa anihileze procesul
oncologic?
 CUM ACTIONEAZA TERAPIILE IMUNOLOGICE?

Specific pe anumite tinte exprimate de celulele

maligne
Stimuleaza anumite celule imunocompetente
Intercepteaza pe mai multe cai procesul de
carcinogeneza
Augmenteaza capacitatea sistemul imun al
organismului de a recunoaste si distruge celulele
maligne
Imunitatea celulelor T este controlata de o serie de
"puncte de control".
 Se poate vorbi de un mecanism fiziologic de activare sau
deactivare a raspunsului imun, pe de o parte ca raspuns la
diversi antigeni cu potential agresiv, si pe de alta parte ca
mijloc de protectie fata de un eventual raspuns imun
excesiv sau autoimunitar.
Imunoterapia a fost relansata in 2013 cand s-au
identificat receptorii de check-point (puncte de
control imune)
O alta tinta terapeutica este reprezentata de calea
check point, PD-1, PD-L1
Expresia PD-L1 este crescuta in multe tipuri de
celule neoplazice corelata cu prognostic
nefavorabil si cu un raspuns predictiv la anticorii
monoclonali , PD-1, PD-L1
PD-L1 este o proteină transmembranară care este
exprimată pe celulele imune activate incluzând
macrofagele,
celulele dendritice,
 celulele B, celulele natural killer,
celulele vasculare endoteliale
 celule epiteliale tumorale.
Rolul PD-L1 este de a se lega de receptorul PD-1
exprimat pe suprafața celulelor citotoxice T activate.
 Determinările secundare reprezintă subclone mult mai agresive care reușesc să
scape atacului sistemului imun

 determinarea expresiei PD-L1 la nivelul celulelor tumorale circulante poate

reprezenta un biomarker care să identifice mai corect pacienții care pot
beneficia de tratamentul cu anticorpi PD-1/PD-L1.

  celulele care au capacitatea de a ocoli eficient limfocitele T au un avantaj

selectiv mult mai pronunțat și contribuie mult mai pregnant la diseminarea
tumorală. 
 In prezent sunt aprobate medicatii:
 Antireceptori de moarte programata
 NIVOLUMAB – TM bronhopulmonare NSCLC
 Efect imunomodulator
 Anticorp monoclonal uman IG4 care blocheaza selectiv
interactiunea intre receptorul PD1 cu cei doi liganzi de moarte
programata PD1 si PD-L2, intrerupand semnalul negativ care
regleaza activarea si proliferarea celulelor T
 PEMBROLIZUMAB si NIVOLUMAB – Melanomul malign metastatic
 NIVOLUMAB

Nivolumab este un anticorp monoclonal uman (HuMAb - human monoclonal

antibody) de tip imunoglobulină G4 (IgG4),
produs în celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologia ADN-ului
recombinant.

 se leagă de receptorul 1 cu rol în controlul morţii celulare programate

(PD-1) şi blochează interacţiunea acestuia cu liganzii PD-L1 şi PD-L2.
 Receptorul PD-1 este un factor negativ de reglare a activităţii celulelor T, care
s-a demonstrat că este implicat în controlul răspunsurilor imune mediate de
celulele T.

Legarea PD-1 de liganzii acestuia PD-L1 şi PD-L2, care sunt exprimaţi în

celule de tip antigen și pot fi exprimaţi la nivel tumoral sau de alte celule din
micromediul tumoral, duce la inhibarea proliferării celulelor T şi a secreţiei
de citokine
 In prezent sunt aprobate medicatii:
 Antireceptori de moarte programata
 NIVOLUMAB –
 indicatii
 TM bronhopulmonare NSCLC,
melanom malign,
 cancere scuamoase cap si gat,
 carcinom renal,
 carcinom urotelial
 INDICATII NIVOLUMAB

Melanom malign
 indicat în monoterapie sau în asociere cu ipilimumab
pentru tratamentul melanomului în stadiu avansat
(nerezecabil sau metastazat) la adulţi.
Limfom Hodgkin clasic (LH clasic)
Carcinom renal (RCC)
Carcinom urotelial
 în monoterapie este indicat pentru tratamentul
carcinomului urotelial nerezecabil local avansat sau
metastazat, la adulţi, după eşecul terapiei anterioare pe
bază de săruri de platină.
Cancerul bronho-pulmonar altul decât cel cu
celule mici (NSCLC, non-small cell lung cancer)
OPDIVO în monoterapie este indicat pentru
tratamentul cancerului bronho-pulmonar altul decât
cel cu celule mici local avansat sau metastazat, după
tratamentul anterior cu chimioterapie, la adulţi.
 Cancer scuamos de cap şi gât (SCCHN,
squamous cell cancer of the head and neck)
 PEMBROLIZUMAB

 Pembrolizumab- anticorp monoclonal umanizat cu acțiune împotriva

receptorului 1 cu rol în controlul morții celulare programate (PD-1 –
programmed cell death-1)
 Legarea  liganziilor PD-L1 și PD-L2 la receptorul PD-1 ce se găseste pe
celulele T, inhiba proliferarea și producerea de citokine a celulei T.
Suprareglarea liganzilor PD 1 survine in unele tumori si semnalizarea prin
aceasta cale poate contribui la inhibarea supravegherii imune active celulare T
a tumorilor.
 indicatii
 -melanom malign
 Carcinom scuamos capsi gat
 Cancer urotelial
 PEMBROLIZUMAB

 în monoterapie pentru tratamentul de primă linie al carcinomului pulmonar,

altul decât cel cu celule mici (NSCLC) metastatic, la adulţi ale căror tumori
exprimă PD-L1 cu un scor tumoral proporţional (STP) ≥ 50%,
 fără mutații tumorale EGFR sau ALK pozitive (nu este necesară testarea EGFR
si ALK la pacienți diagnosticați cu carcinom epidermoid,
 cu excepția pacienților nefumători sau care nu mai fumează de foarte mult
timp).
 TOXICITATI SECUNDARE

De regula survin-in interval 3 sapt-pana la 3 luni dupa initiere tratament

S-au inregistrat cazuri cu reactii la 1 an de la intrerupere tratament
 rolul biopsiei tisulare inca nu este bine definit

Pneumonită mediată imun

Colită mediată imun
Endocrinopatii- hipotiroidism, hipofizita,
Hepatită mediată imun
Nefrită şi disfuncţie renală mediate imun
Reacții adverse cutanate –eruptii cutanate, prurigo, vitiligo
Alte reacţii adverse mediate imun miocardita
 Alte reactii

Neuropatie autoimuna
Sindrom miastenic
Pancreatita
Encefalita
 reactii legate de administrarea perfuziei
Trebuie evitată utilizarea corticosteroizilor
sistemici şi a altor terapii imunosupresoare la
momentul iniţial, înaintea iniţierii tratamentului cu
nivolumab, din cauza posibilei interferenţe cu
activitatea farmacodinamică.

corticoterapia sistemică şi alte terapii
imunosupresoare pot fi utilizate după iniţierea
administrării nivolumab în scopul tratării reacţiilor
adverse mediate imun.
Pacienții cu expresia tumorală PD-L1 au demonstrat
la toate nivelurile de expresie predefinite o
probabilitate mai mare de îmbunătățire a
supraviețuirii la grupul cu nivolumab, comparativ cu
docetaxel, în timp ce la pacienții cu expresie
tumorală PD-L1 scăzută sau absentă supraviețuirea a
fost asemănătoare cu a pacienților cu docetaxel.
 CTLA-4 este exprimat pe suprafata celulelor T si regleaza activarea celulelor T
naive, dupa prima intalnire a acestora cu peptide tumorale. Legarea CTLA-4 de
liganzii de pe suprafata celulelor prezentatoare de antigen inhiba activitatea
celulelor T si, ca urmare, blocarea acestei cai creste activitatea antitumorala a
celulelor T.

 In timp ce blocada CTLA-4 are loc primordial, dar nu exclusiv, in ganglionii

limfatici, PD-1 se presupune ca actioneaza in micromediul tumoral, unde scade
activitatea celulelor T periferice. In aceste conditii, blocantii PDL1 actioneaza
complementar agentilor anti CTLA-4.
 Expresia PDL1 a fost explorata ca potential indicator predictiv pentru raspunsul
la imunoterapie
 S-a identificat un raspuns terapeutic mai bun pentru pacientii cu nivele PDL1
crescute
 Asocierea terapiiilor immune se insoteste de o rata de raspuns de aprox 5 ori
mai mare, comparativ cu monoterapia, si cu un risc de progresie sau deces
redus cu peste 60%.
 Din pacate, toxicitatea severa este cel putin dubla comparativ cu monoterapia.
 Cu toata eficacitatea dovedita, nu toti
pacientii beneficiaza de pe urma monoterapiei
cu unul dintre inhibitorii punctelor de control!!!

 Pana in prezent nu a fost validat niciun biomarker predictiv pentru

asocierea dintre Nivolumab si Ipilimumab versus Nivolumab sau
Pembrolizumab.
 IPILIMUMAB

 Ipilimumab este un anticorp monoclonal anti-CTLA-4 complet uman (IgG1κ)

produs pe celule ovariene de hamster chinezesc prin tehnologie ADN
recombinant.

 Antigenul-4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) este un reglator cheie al

activităţii limfocitelor T.

 Ipilimumab este un inhibitor al punctului de control al CTLA-4 care

blochează semnalele inhibitorii ale limfocitelor T induse pe calea CTLA-4,
ducând la creşterea numărului de celule T efectoare reactive care se
mobilizează pentru declanşarea un atac imun direct al limfocitelor T împotriva
celulelor tumorale

 induce răspuns imun antitumoral

 Ipilimumab poate epuiza selectiv celulele T reglatoare la nivelul tumorii,
ducând la o creştere a raportului celule T efectoare intratumorale/celule T
reglatoare, care conduce la apoptoza celulelor tumorale
 indicatii
 Melanom malign metastatic
 Terapie adjuvanta in melanom malign
 Atezolizumab
 Carcinom urotelial avansat loco-regional sau metastatc
 Terapie de linia a doua in NCSLC DUPA 1-2 linii de CHT

 INDICATII:

-boala metastatica sau local avansata nerezecabila

 -IP=0-2 (ECOG)
 -varsta >18 ani

 CONTRAINDICATII:
 - infectie HIV
 -hepatita B sau C
 -boli autoimmune sistemice active
 -boala pulmonara interstitiala
 -metastaze active la nivelul SNC
 Durvalumab

 Carcinom urotelial avansat locoregional sau metastatic

 Cancer bronho-pulmonar avansat nerezecabil dupa chimio-radioterapie