LIMFOPROLIFERĂRI

CRONICE

DR. CRISTINA MAMBET

 NEOPLASME LIMFOIDE– CLASIFICARE OMS 2016
NEOPLASME CU CELULĂ B
Neoplasme cu precursori de celule B
Leucemie/limfom limfoblastic cu celulă B
Neoplasme cu celule B mature (periferice)
Leucemia limfatică cronică/Limfom limfocitic
cu celulă mică
Limfocitoza monoclonală cu celulă B
Leucemia prolimfocitară cu celulă B
Limfom splenic de zonă marginală
Leucemia cu celulă păroasă (hairy cell leukemia)
Limfom/leucemie splenic cu celulă B neclasificabil
Limfom limfoplasmocitic/Macroglobulinemia
Waldenström
Gamopatia monoclonală IgM de semnificație
neprecizată
Boala lanțurilor grele
Neoplasme cu plasmocite
Limfom de zonă marginală extranodal (MALT)
Limfom de zonă marginală nodal
Limfom folicular
Limfom cu celule ale mantalei
Limfom difuz cu celulă mare B, fără alte precizări
Limfom difuz cu celulă mare B EBV +
Limfoproliferări asociate cu HHV8
Limfom Burkitt
Limfom cu celulă B de grad înalt
Limfom cu celulă B neclasificabil
NEOPLASME CU CELULĂ T ȘI NK
Neoplasme cu precursori de celule T și NK
Leucemie/limfom limfoblastic cu celulă T
Leucemie/limfom limfoblastic cu celulă NK
Neoplasme cu celule T și NK mature (periferice)
Leucemia prolimfocitară cu celulă T
Leucemia limfatică cu celulă T granulară
Leucemia cu celulă NK agresivă
Leucemie/limfom cu celulă T matură (HTLV1+)
Limfom extranodal cu celulă NK, tip nazal
Limfom intestinal cu celulă T
Limfom hepatosplenic cu celulă T
Limfom subcutanat de tip paniculită cu celulă T
Mycosis fungoide/ Sindrom Sézary
Limfoproliferări cutanate primare cu celulă T CD30+
Limfom cu celulă T periferică, fără alte precizări
Limfom angioimunoblastic cu celulă T
Limfom anaplazic cu celulă B
LIMFOM HODGKIN
LIMFOPROLIFERĂRI POST-TRANSPLANT
 LIMFOPROLIFERĂRI CRONICE CU CELULĂ B

• Leucemie limfatică cronică/ Limfom limfocitic cu

celulă mică (LLC/SLL)
• Limfom de manta
• Limfom de zonă marginală
• Limfom folicular
• Limfom limfoplasmocitic/Macroglobulinemia
Waldenström
• Limfom difuz cu celulă mare
• Limfom Burkitt
 LIMFOMUL DIFUZ CU CELULĂ MARE B (DLBCL)
- Cel mai frecvent LMNH 35-40%; poate fi întâlnit la orice vârstă

-Celule limfoide de aprox. 5x mai mari ca limfocitul normal, cu pattern de

creștere difuz asemănătoare imunoblaștilor (citoplasmă amfifilică, nucleu
excentric cu nucleol) sau centroblastelor (citoplasmă palidă sau
bazofilă, cromatină veziculoasă cu nucleoli), sau mai rar cu caracter
anaplazic (slab diferențiat)

- Poate avea originea în centrul germinal (GCB-DLBCL:

BCL6+, CD10+, CD38+) sau în afara acestuia (non-GCB-DLBCL:
IRF4+, FLIP+, BCL2+)

-Poate să apară de novo sau prin transformarea unui LMNH

mai puțin agresiv (limfomul folicular)
 DLBCL
- Clinic: agresiv, mase tumorale voluminoase, tendință la determinări
extraganglionare (SNC, cutanate, gastrointestinale); afectare medulară
(până la 27% din cazuri)

Variante:

- Bogat in limfocite T/histiocite CD30+ CD15- EMA+/- Oct+ Bob-1+

- Anaplazic CD30+ CD15- ALK-
- Plasmablastic CD45- CD20- CD79a+ CD138+
- Cu expresia ALK CD45-/+ CD20- CD79a- CD30- EMA+ cIgA+
- Mediastinal (timic) CD45+ CD20+ CD79a+ BCL-6+ CD10- CD30+
EMA+ CD23+
- Intravascular CD45+ CD20+ CD79a+ CD10+/- CD5+/- CD34-
 LIMFOMUL BURKITT
- Înalt agresiv, cu proliferare celulară rapidă

- 3 subtipuri:
endemic (Africa) - asociat cu infecția EBV; pediatric
sporadic - pediatric și adulți tineri
asociat cu stările de imunodeficiență (HIV)

-Predomină manifestările extraganglionare (SNC!)

-Origine: centrul germinal

-Infiltrare medulară frecventă în subtipul sporadic: celule de talie medie,

citoplasmă ↓ cantitativ, intens bazofilă cu vacuole lipidice,
nucleu rotund sau ovalar, cromatină dispersată cu nucleoli
excentrici

- Anomalie citogenetică caracteristică: t(8;14) MYC/IGH

 LIMFOMUL BURKITT
– FROTIU DE SÂNGE PERIFERIC
 LIMFOMUL BURKITT
– IMUNOFENOTIPARE

Fenotip caracteristic:

sIgM, CD38+,

CD19+, CD20+, CD22+, CD79a, CD10+

CD5-, CD23 -
 MIELOMUL MULTIPLU (MM)
Afecțiune neoplazică a limfocitelor B diferențiate terminal, caracterizată
printr-o proliferare aberantă a plasmocitelor din măduva osoasă, producție
excesivă de imunoglobulină monoclonală sau de lanțuri ușoare și asocierea
unor disfuncții de organ

Cea mai frecventă discrazie plasmocitară

Alte discrazii plasmocitare – mielomul cu evoluție lentă (“smoldering”),

plasmocitomul solitar (osos sau extraosos) și leucemia cu plasmocite –
entități separate cu incidență ↓

Locul 2 ca frecvență în rândul neoplaziilor hematologice, pacienții având

o rată de supraviețuire la 10 ani de numai 3%
 MM - PATOGENIE
Plasmocitele mielomatoase – asemănătoare plasmocitelor normale
post-centru germinal cu durată de viață îndelungată caracterizate prin:
- strânsă dependență de măduva osoasă
- hipermutație somatică extensivă
-absența expresiei IgM (excepție 1% din tumori)

Dar mențin o capacitate de proliferare la un ritm ↓ și produc o Ig

monoclonală idiotipică (Ig-M) sau un lanț ușor monoclonal (IgL-M)

Clona MM trebuie să depășească 10^9 celule ca sa producă Ig monoclonală

idiotipică (“peak” monoclonal) care să fie identificat pe electroforeaza
de proteine serice
 MM - PATOGENIE
MM - precedat aproape întotdeauna de o condiție asimptomatică –
gamopatie monoclonală de semnificație neprecizată (MGUS) = prezența
în ser a unei imumoglobuline monoclonale sau a unui lanț ușor de un
singur tip (kappa sau lambda)

MGUS – 2 tipuri
-limfoidă de tip IgM (15%)→ poate progresa către LLC/limfom limfocitic
cu celulă mică/limfom limfoplasmocitic/boala Waldenström
-plasmocitică de tip non-IgM → poate progresa către MM

MM - heterogenitate genetică - anomalii genetice reprezentate de

translocații ce implică locusul lanțului greu al imunoglobulinelor (IgH), hiperdiploidie,
variații ale numărului de copii și mutații somatice recurente
care vor influența evoluția bolii și răspunsul la tratament; în plus, există
subclone ce variază ca mărime și număr pe parcursul evoluției bolii
-anomaliile se produc în cursul trecerii limfocitului B prin centru germinal

Plasmocitele MM – interacțiune alterată cu micromediul medular

 PLASMOCITUL MALIGN

- Nucleu situat asimetric, cu nucleoli

- Asincronism nucleo-citoplasmatic
- Unele celule multinucleate
-Citoplasma bazofilă, abundentă, cu vacuole
- Incluzii citoplasmatice
- Aspect flambat al citoplasmei
ELECTROFOREZA PROTEINELOR
SERICE

Peak monoclonal în
banda
gamaglobulinelor

Uneori, peak-ul
poată să apară în
banda
betaglobulinelor
(este prezentă IgA)
 IMUNOFENOTIPARE
Plasmocit normal
CD19+ CD38+
CD138+ CD56-
CD45++

Plasmocit malign
CD19- CD38+
CD56+ CD138+
CD45-
 MM – CRITERII DE DIAGNOSTIC
Trebuie îndeplinite cele 2 criterii:

1.Plasmocite clonale în măduva osoasă ≥ 10% în aspiratul medular sau biopsie, sau
prezența unui plasmocitom extramedular

2. Unul sau mai multe elemente din următoarele:

● CRAB: evidențierea unei disfuncții de organ atribuită proliferării maligne a
plasmocitelor
- hipercalcemie: Ca seric > 1 mg/dL decât limita superioară a normalului sau
o valoare > 11 mg/dL
- insuficiență renală: clearance creatinină < 40 mL/min sau creatinină serică > 2 mg/dL
- anemie: Hb cu cel puțin 2g/dL decât normalul sau Hb < 10 g/dL
- leziuni osteolitice: una sau mai multe leziuni pe radiografie, CT sau PET-CT
● Alte evenimente care definesc MM (2014)
- plasmocite clonale ≥ 60%
- raport al lanțurilor ușoare libere în ser (afectate/neafectate) ≥100
- > 1 leziune focală la RMN (de cel puțin 5 mm)
 CRITERII DE DIAGNOSTIC MGUS ȘI MM SMOLDERING
• MGUSa
– proteină serică monoclonală prezentă în ser sau urină (<3
g/dL)
– fără anemie, insuficiență renală, hipercalcemie
– leziuni osoase absente pe radiografia osoasăb
– măduva osoasă cu <10% plasmocite
• Smoldering MMa
– proteina monoclonală prezentă în ser sau urină (≥3 g/dL,
respectiv ≥ 500 mg în 24h) sau ≥ 10% (10-60%) plasmocite
medulare sau agregate pe biopsie, sau ambele
– fără anemie, insuficiență renală, hipercalcemie atribuibile
proliferării plasmocitare

a nu trebuie să aibă plasmocitoame solitare, amiloidoză, boala lanțurilor grele.

b CT sau RMN sunt necesare pentru excluderea leziunilor scheletice
 ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE/URINARE CU
IMUNOFIXARE
• Combină separarea electroforetică a proteinelor cu
imunoprecipitarea, folosind antiseruri monospecifice faţă de
lanţurile grele şi uşoare individuale.

Gamopatie
monoclonală IgG K
 TIPURI DE IMUNOGLOBULINĂ
MONOCLONALĂ
52% IgG

20% IgA

2% IgD

16% MM doar cu lanțuri ușoare

(MM cu proteină Bence Jones)

< 1% IgM
Tehnici: nefelometrie, imunoturbidimetrie
 Sistemul de stadializare Durie-Salmon
Criterii Masa celulara mielomatoasa,
Celule × 1012/m2
Stadiul I <0.6 (scazut)
toate dintre urmatoarele:
–Hemoglobina >/=100 g/L
–calciu seric <12 mg/dl
–Structura osoasa normala radiologic (scala 0) a sau plasmocitom osos solitar
–Rata redusa de productie a componentei monoclonale
–IgG <50 g/L
–IgA <30 g/L
–Componenta monoclonala urinara cu lanturi usoare la electroforeza <4 g/24 h
Stadiul II 0.6–1.2 (intermediar)
intre stadiul I or III
Stadiul III =1.2 (inalt)
una sau mai multe dintre urmatoarele:
Hemoglobina <85 g/L
– calciu seric >/=12 mg/dl
– leziuni osoase avansate
– rata inalta de crestere a componentei monoclonale
– IgG >/=70 g/L
– IgA >/=50 g/L
– Componenta monoclonala urinara cu lanturi usoare la electroforeza >12 g/24 h
Subclasificare
A: creatinina serica <2 mg/dl
B: creatinina serica >/=2 mg/dl

• a Scale of bone lesions: normal bones, 0; osteoporosis, 1; lytic bone lesions, 2; extensive skeletal destruction and major fractures, 3.
• Adaptat dupa Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma: correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical
features, response to treatment, and survival. Cancer 1975;36:842–854.
 SISTEM INTERNAȚIONAL DE
STADIALIZARE REVIZUIT (2015)
Stadiul I
- β2 microglobulina serică < 3.5 mg/L
- albumina serică ≥ 3.5 g/dl
- anomalii cromozomiale cu risc standard prin tehnica
iFISH
- LDH normal

Stadiul II – fără criterii de stadiul I sau III

Stadiul III
- β2 microglobulina serică >5.5 mg/L și fie,
- anomalii cromozomiale cu risc ↑ prin tehnica iFISH
sau
- LDH ↑
 LIMFOMUL LIMFOPLASMOCITIC/
BOALA WALDENSTRÖM
Neoplasm al celulelor B mature cu limfocite mici, limfocite plasmocitoide și
plasmocite; afectează persoanele vârstnice

Afectează măduva osoasă, uneori gg limfatici și splina

Origine: celulă B de memorie post-centru germinal

Producție de proteină monoclonală de tip IgM

Anomalie moleculară: mutația MYD88 L265P

La diagnostic 20-30% din pacienți sunt asimptomatici

Manifestări asociate sindromului de hiperviscozitate (tulburări neurologice,

de vedere, hemoragii)
 LIMFOMUL LIMFOPLASMOCITIC/
BOALA WALDENSTRÖM
Fără leziuni osteolitice

Afectează măduva osoasă, uneori gg limfatici și splina

Posibil anemie hemolitică cu aglutinine la rece, crioglobulinemie

Hematologic: anemie, pancitopenie

Morfologic: limfocite mici, plasmocitoide

Evoluție indolentă

Se poate transforma uneori în DLBCL

LIMFOMUL LIMFOPLASMOCITIC/
BOALA WALDENSTRÖM
– FROTIU DE SÂNGE PERIFERIC
LIMFOMUL LIMFOPLASMOCITIC/
BOALA WALDENSTRÖM

Fenotip caracteristic:

sIgM, CD19+, CD20+, CD22+, CD79a, CD27+

Expresie variabilă CD38+ CD25, CD11c

CD5- CD10- CD23- CD103-