Cancerul gastric

Lucian Negreanu

Introducere
Problema majora de sanatate publica Mortalitate ridicata Incidenta in scadere Majoriatea adenocarcinoame Leziuni benigne sau maligne

Epidemiologie
Incidenta in scadere in ultimii 70 de ani Locul 4 ca frecventa a cancerelor si locul 2 ca mortalitate(dupa cancer bronsic) 1930 cea mai comuna cauza de mortalitate de cancer in Europa si SUA 755.000-880.000 de cazuri noi/an 60% din cazurile noi-tarile in curs de dezvoltare

Epidemiologie
Cancer cardial/distal Incidenta in scadere pentru cancerele distale si in crestere pentru cele cardiale Incidenta diferita in functie de zona geografica:2/3 din cazuri in tarile in curs de dezvoltare; Japonia si Korea:tarile cu cea mai mare incidenta, America de sud, Europa de est Diferente rasiale: cresterea incidentei la negri si hispanici Aceste fapte pledeaza pentru diferente in susceptibilitatea genetica, profilul patogenic, evolutie si prognostic

Epidemiologie
Noncardial/distal: mai frecvent la barbati(2:1) Rar inainte de 50 de ani, varf de incidenta 50-70 de ani Apare cu 10 ani mai devreme in tarile unde incidenta este crescuta Mai frecvent la oamenii saraci, populatia neagra In Japonia continua sa predomine cancerele distale

Epidemiologie
Cardial: De 5X ori mai frecvent la barbati De 2X mai frecvent la albi Incidenta a crescut de 5-7 ori Jumatate din cancere gastrice in SUA Asemanator cu adenocarcinom esofagian (BRGE, Barrett,obezitatea)

A.Incidenta cancerelor gastrice la barbati B. Prevalenta infectiei HP in populatia asimptomatica

Clasificare
95 % sunt adenocarcinoame 5 % limfoame cel mai adesea non Hodgkiniene

Clasificare histologica
OMS 2000: Papilar Tubulos Mucinos Celule independente Lauren 1965: Intestinal-bine diferentiat Difuz- anaplazic

Clasificarea histologica
Forma intestinala:
Formarea de structuri tubulare, asemanatoare celor glandulare intestinale Factori de mediu si de dieta Incidenta in scadere Predomina in zonele cu prevalenta crescuta a CG

Forma difuza:
Este slab diferentiat Fara structuri glandulare Prevalenta constanta Persoane mai tinere

Patogeneza
Evolutie graduala Model: cancer colorectal Epiteliu hiperproliferativ, adenom incipient, adenom, adenocarcinom Argument:evolutia de la gastrita atrofica/metaplazie intestinala la cancer gastric de tip intestinal Inflamatie-dieta(conservanti, sare)-saruri biliareatrofie-metaplazie intestinala-displazie-cancer Nu sunt inca bine identificate genele implicate

Patogeneza-cancer de tip intestinal

Patogeneza-cancer difuz

Conditii premaligne
Metaplazia intestinala
Tip I (completa, cel Paneth, cel cosuletsialomucina, epiteliul absorbtie) Tip II (incompleta, cateva cel absorbitie, columnare, cel cosulet-sulfomucina) Tip III-intermediara Riscul relativ este de 20 in randul populatiei cu metaplazie intestinala tip II si III 42% din pacientii cu metaplazie de tip III dezvolta cancer gastric in 5 ani Screening?

Conditii premaligne
Rezectia gastrica:
5% din cancerele gastrice risc crescut dupa 20 ani post operator Operati inainte de 50 de ani La nivelul anastomozei, versant gastric Avansate in momentul diagnosticului Supravietuire la 2 ani sub 10% Reflux biliar si pancreatic, hipoclorhidrie, suprapopulare bacteriana, atrofia mucoasei restante Rolul screeningului?

Conditii premaligne
Gastrita cronica atrofica
Risc de sase ori mai mare de cancer de tip intestinal Gastritele autoimune-anemia pernicioasa: corporeala Gastrita atrofica multifocala secundara HP Aclorhidrie Suprapopulare bacteriana Cresterea gastrinemiei

Conditii premaligne
Gastrita Menetrier:
Conditie rara, pliuri gastrice gigante, hiperplazie epiteliala, hipoalbuminemie, 15% au risc crescut de cancer Nu exista recomandari de supraveghere

Polipii gastrici:
Sub 1% din populatia generala 90% sunt hiperplazici Rata de transformare <1% Adenoamele gastrice-10% polipii gastrici si care au risc crescut de malignizare polipectomie

Factori de risc
Alimentari:
Favorizanti:
Nitriti(N nitroso:mitogeni, carcinogeni);alim afumate si sarate Alimentele conservate Fumatul, bauturile alcoolice!? Consumul de alimente proaspete, fructe, egume, peste refrigerarea vit C si E, seleniul, beta caroten? Aspirina, cox2?

Protectori:

Grupul sanguin A Infectiosi:

H pylori cag A, H heilmani, EBV, fungi

Factori de risc
Cancerele gastrice familiale: aparitia a >2 cancere gastrice la rudele de gradul I Interactiune intre factorii genetici (polimorfism citokinic) si de mediu Cancer gastric ereditar de tip difuz (CDH1caderina E) HNPCC, Peutz Jeghers, PAF

Infectia cu Helicobacter Pylori

Helicobacter pylori

Gastrita cronica superficiala

Infectie tranzitorie

Gastrita cronica superficiala

Ulce gastric/ duodenal

Limfom MALT

Gastrita cronica atrofica

Adenocarcinom

Helicobacter Pylori
Bacil gram-negativ spiralat,flagelat, microaerofil Numai 15- 20% dezvolta in cursul vietii ulcer gastric si/sau duodenal. Variabilitate genetica gena cag-A ( asociata unei citotoxine), gena asociata citotoxinei vacuolizante de 120kDa (Vac-A), precum si anumite molecule de adeziune: ulcer. Gastrita cronica superficiala, infiltrare monocitara si neutrofilica si injurie epiteliala. Predominant antrala; pangastrita, atrofie, metaplazie intestinala, displazii si carcinom.

Helicobacter Pylori
Leziuni: Ureaza care hidrolizeaza ureea la dioxid de carbon si amooniac cu alcalinizarea mediului incojurator Proteine de suprafata care sunt chemotactice pentru neutrofile si monocite
Activarea monocitara cu exprimarea pe suprafata celulara a unor molecule specifice HLA-DR si IL2 cu productie crescuta de IL1si TNF. Factor activator plachetar Radicali liberi de oxigen Productia de proteaze si lipaze cu distrugerea stratului protector de mucus

Helicobacter Pylori

Semne clinice
80% cazuri sunt avansate, metastatice Asimptomatici sau simptomatologie nespecifica
Anorexie, scadere ponderala Satietatea precoce Varsaturi Durere epigastrica Anemie HDS

Examen fizic
Astenie, Paloare, Casexie, Hepatomegalie/splenomegalie, Formatiune tumorala palpabila Ggl Troisier Metastaza ombilicala sister Mary Joseph Metastaze ovariene bilaterale Krukenberg

Examen fizic
Sdr paraneoplazice
Tromboflebita recidivanta Trousseau Acantosis nigricans Neuropatie Miopatie Dermatomiozita Anemie hemolitica microangiopatica semn Leser-Trelat: aparitia brusca de keratoze seboreice multiple si pruriginoase. Nefropatii glomerulare Sindrom confuzional; ataxie

Teste laborator
Anemie feripriva sau megaloblastica test pozitiv pt hemoragii oculte: Modif teste hepatice-metastaze ACE Hipoalbuminemie

Diagnostic
EDS permite diagnosticul de certitudine in 95% din cazuri Biopsii multiple Ex histologic si imunohistochimic TOGD 80%; util pentru diagnosticul unei linite

Diagnostic endoscopic
Cancerul gastric precoce-nu depaseste submucoasa:

Tip I polipoidal Tip II superficial:

II a supradenivelat IIb plat IIc subdenivelat

Tip III ulcerat

Clasificarea endoscopica a leziunilor superficiale de tub digestiv

supradenivelata 0-I 0-I polipoid discret supradenivelata Plana Discret deprimata ulcerata

0-I sesil 0-IIa 0-IIb 0-IIc 0-III

plane

Stomac leziuni superficiale

70 % sunt IIc 17 % sunt IIa 6 % sunt IIa + IIc In 40 % din cazurile IIc, sub-mucoasa este atinsa, (47 %) in IIa + IIc,mai rar (29 %) in IIa in caz de atingere moderata a submucoasei, riscul de extensie ganglionara este redus(e 6 %)

IIc

IIa + IIc

Adenocarcinom gastric

Tumora 0-IIc + IIa

Adenocarcinom
Mucosectomie

Kc mm Kc
Tumora 0-IIc + IIa

Adenocarcinom gastric

Tumora 0-I

Adenocarcinom gastric
IT knife

Adenocarcinom gastric
IT knife

Tehnica dificila Durata crescuta Risc hemoragic mare

Ono et al. Gut 2001; 48: 225-9

Adenocarcinom gastric

Tumora 0-IIa +IIc; Tsm

Tumora 0-IIc + III ; Tm

Adenocarcinom gastric

Tumora 0-IIc+IIa

EE = uT1sm

Chirurgie = pTsm N-

Diagnostic endoscopic
Cancerul gastric invaziv: clasificarea Bormann Polipoid Ulcerat Ulcero-infiltrant Infiltrant (linita gastrica)

Carcinom gastric

Ulcer gastric gigant

HDS din tumora fornix

Diagnostic diferential
Ulcerul gastric benign
Necesitatea biopsiilor si controlului endoscopic la sase saptamani

Limfomul gastric (histologie, imunohistochimie) Metastazele gastrice (san, plaman, ovar, ficat, melanom)

Screening si prevenire
Succes screening de masa in Japonia 1/1000 pacienti screenati prin TOGD si EDS Jumatate: cancere precoce In occident: screening pacientii cu risc Prevenire: eradicarea HP, ceai verde, alientatie sanatoasa, aspirina

Tratament
Chirurgical Radioterapie Chimioterapie

Bilant pre-operator
Stare generala Stare de nutritie Bilant biologic

Bilant de extensie
Eco endoscopie CT abdominal TOGD Laparoscopie exploratorie PET scan

T: Tis : tumora intra epiteliala T1 : limitat la mucoasa sau submucoasa (cancer superficiel) T2a : afectarea muscularei T2b : subseroasa T3 : seroasa T4 : organe de vecinatate N: N0 : fara invazie ggl Nx : ganglioni non evaluati / mai putin de 15 ganglioni examinati N1 : 1-6 ggl invadati N2 : 7-15 ggl invadati N3 : > 15ggl invadati M: M0 : 0 M1 : meta la distanta (ggl retropancreatici, mezenterici, para-aortici, supraclaviculari) Stadii : Stadiu 0 : Tis N0 M0 Stadiu IA : T1N0M0 StadiuIB : T1N1M0 T2a/bN0M0 Stadiu II : T1N2M0 T2a/bN1M0 T3N0M0 Stadiu IIIA : T2a/bN2M0 T3N1M0 T4N0M0 Stadiu IIIB : T3N2M0 Stadiu IV : T4 N1,2,3 M0 T1,2,3 N3 M0 orice T, orice N, M1

Clasificarea TNM

Tratament
Cancere antro-pilorice: gastrectomie subtotala si omentectomie cu anastomoza gastrojejunala Margine de securitate de 4 sau 8 cm Cancere ale corpului si marii curburi:gastrectomie totala si omentectomie cu anstomoza eso jejunala in Y; eventual splenectomie Invazie locala importanta: exereza monobloc cu splenopancreatectomie si eventual colectomie transvers

Tratament
Curage ganglionar
16 grupe ggl clasate in patru categorii N1-N4

Rezectii paleative Tratament endoscopic: tumorile bine diferentiate de tip I si II care nu depasesc 20 mm

Tratament
Factorii prognostici: Grad de diferentiere histologica Tipul histologic(mucinos, celule independente) Ploidia Prezenta de emboli vasculari sau venosi Topografia Marimea tumorii>40 mm(controversat) Infiltrarea parietala/metastazarea

Agenti activi in cancerul gastric

5-fluorouracil Cisplatin Doxorubicin/epirubicin Mitomycin C Etoposide Combinatii: ECF(epi, ac folinic, 5FU) ELF(etoposide ac folinic 5 FU) LV5FU2 Agenti noi:
paclitaxel, docetaxel capecitabine irinotecan oxaliplatin

Tratament
Chimio neoadjuvanta-pre op; permite cresterea ratei unei rezectii curative si tratamentul micrometastazelor infraclinice; nu are beneficiu pe supravietuire Chimio adjuvanta-post op; rezectii curative dar cu risc crescut- invazia seroasei/ggl; beneficiu minim asupra supravietuirii la 5 ani 5% Imunochimio Radiochimioterapia pare sa creasc supravituirea comparativ cu chirurgia singura CHIP Chimioterapia paleativa-ameliorarea calitatii vietii

Tratament-monitorizare ulterioara
Examen clinic q 6 luni pt 5 ani Ecografie abdominala q 6 luni pentru 5 ani ygastrectomie totala : vitamina B12, 1mg IM q 3 luni, ysplenectomie : vaccinare : yPneumo 23 (rappel q 5 ani) yHaemophilus influenzae b (Act-Hib /Hibest) (q 3 ani) yMeningococic A+C (q 3 ani) yGripa (anual) Penicilina V : Nu se rec atb daca este alergic la beta lactamine

Limfomul gastric
5% din cancerele gastrice
Limfom gastric primar Limfom extensiv cu afectare secundara gastrica

Persoane mai tinere 95% non Hodgkin, 30% din LNH au afectare gastrica Simptome si semne:
Asimptomatici initial Durere epigastrica Scadere ponderala, febra, infectii, diaree Tumora palpabila Adenopatii, splenomegalie rar Hemateza 30%

Clasificare limfom gastric

E I gastric EIIa ggl limfatici regionali sau afectare localizata a unui organ de vecinatate sub difragmatic EIIb ggl limfatici in alte arii EIII afectare supradiafragmatica EIV afectare diseminata

Diagnostic
Aspect endoscopic variat: mase protruzive, ulceratii, pliuri groase, infiltrate Biopsii multiple, profunde EUS, CT Histologie, imunochimie

Limfomul gastric
Tratament:
Rezectie gastrica Radioterapie

Chimioterapie-pt limfoame non Hodgkin

Limfomul MALT
Limfom cu celule B Origine intr-o singura clona celulara Grad redus de invazivitate H pylori Regresie dupa tratamentul de eradicare H pylori Cel mai bine raspund la terapia de eradicare a H Pylori limfoamele localizate superficial la nivelul mucoasei. Limfoamele mai profunde si cu agresivitate mai mare trebuie tratate ca limfoamele B traditionale.

Limfom gastric

Limfom gastric cu celule B la pacient cunoscut cu ciroza si varice esofagiene

GIST
Leiomioame- de fapt sunt tumori stromale gastrointestinale Origine in celule interstitiale Cajal CD 117 sau c kit si CD 34 Leziuni bine delimitate Ecoendoscopie Tratament chirurgical Imatinib mesilat