Hemofilia

IOMC Alfred Rusescu Clinica II Pediatrie Mirela Covacescu

Hemofilia

cea mai comuna si serioasa deficienta congenitala de coagulare, fiind determinata de deficienta congenitala de: factor VIII - hemofilia A (hemofilia clasica), (80%) factor IX - hemofilia B (boala Christmas) (12-15%) factor XI - hemofilia C(2-3%)

Reprezinta 90-95% din deficientele congenitale de coagulare Hemofilia A si B pot fi discutate impreuna, deoarece au modalitate de transmitere si manifestari clinice similare In 1985 au fost identificate genele pt factorii VIII si IX

Ulterior, a fost realizat concentratul de factor VIII si IX recombinat pt tratarea pacientilor cu hemofilie

Hemofilia A

80% din cazurile de hemofilie 12-15% hemofilie B defect genetic al unei gene aflate pe cromozomul X (afectiune congenitala X-linkata), determinata de deficienta de factor VIII (sau IX) boala apare la sexul masculin fetele- poarta gena pt hemofilie

Exista mutatii spontane Frecventa: 1/ 5000-10000 baieti Rasa/zona geografica: la toate rasele Varsta: adesea dg la sugar, copil

Hemofilia A (si B) - afectiuni congenitale X-linkate

fetele- poarta gena pt hemofilie boala apare la sexul masculin

Manifestari clinice

fact VIII (IX) nu traverseaza placenta tendinta la sangerare poate fi evidenta din perioada neonatala.

Nou nascut: Nu sangereaza la sectionarea cordonului ombilical (bogat in tromboplastina tisulara) hematoame dupa injectii im sangerarea la circumcizie multi dintre nou-nascutii afectati nu au nici o manifestare clinica Astfel, in absenta unui istoric familial pozitiv, hemofilia poate fi nedg la nou-nascut.
Manifestarile hemoragice apar odata cu initierea mersului: Echimoze Hematoame intramusculare dupa traume minore Ranirea traumatica minora a limbii, buzelor, cu sangerare ore sau zile, este frecvent evenimentul care duce la dg

Dintre pacientii cu boala severa, 90% au manifestari clinice evidente cu sangerari crescute din primul an de viata. Hemoragii la nivelul articulatiilor (coate, genunchi si glezne): induse de traume relativ minore, dar adesea par sa fie spontane determina durere si tumefactie si limiteaza miscarea in articulatie repetarea hemoragiei poate produce modificari degenerative, cu osteoporoza, atrofie musculara

hemartroza- caracteristica pt hemofilie - evolutie catre o articulatie fixa si imobila (artropatie hemofilica)

Sangerari gastrointestinale: Hematemeza, melena, rectoragie, dureri abdominale

Sangerari genitourinare: Hematurie, colica renala, sangerare la circumcizie (30%)

Alte sangerari: Epistaxis, sangerari la nivelul mucoasei bucale, hemoptizie, dispnee (hematom ce determina obstructie de CR), sangerari la tratamente stomatologice de rutina Hemoragia intracraniana constituie o urgenta amenintatoare de viata (aproxim 2% din din nou-nascutii cu hemofilie au hemoragii intracraniene) Sangerarea in muschiul iliopsoas: Coapsa este mentinuta in flexie si rotatie interna datorita iritatiei m iliopsoas, cu inabilitatea de a o extinde; dg trebuie confirmat prin ultrasonografie sau CT.

Sangerari amenintatoare de viata:

sangerari in structuri vitale (SNC, CRS)

hemoragii gastrointestinale sau iliopsoas

Gravitatea bolii

Boala severa:

activitatea fact VIII < 1%; manifestari la copiii sub 1 an hemoragii spontane 43-70% dintre cei cu hemofilie A

Boala moderata:

activitatea fact VIII intre 1-5% manifestari prezente la copiii 1-2 ani hemoragii la traumatisme usoare/moderate 15-26% dintre cei cu hemofilie A

Boala usoara:

activitatea fact VIII> 5% manifestari prezente la copiii peste 2 ani sangerari la traumatisme majore, interventii chirurgicale 15-31% dintre cei cu hemofilie A

Paraclinic

Singura anomalie de laborator semnificativa, care reflecta deficienta serioasa a factorului VIII este: Timpul partial de tromboplastina (aPTT)(45-60sec) - evalueaza calea intrinseca - valori crescute (de 2-3 ori) - poate fi normal in formele usoare
TC (6-12') si T Howell (130-230) prelungite cand fact VIII 1-5% Alte teste ale hemostazei sunt normale: - Nr Trombocite, TS (1-6min) - Timpul de protrombina (PT) - evalueaza calea extrinseca

Determinarea specifica a factorului VIII confirma dgactivitatea Factorului VIII: Normal 50-150% < 1% - boala severa; 1-5% - boala moderata; > 5% - boala usoara
La 25-35% dintre pacientii cu hemofilie care primesc concentrat de fact VIII (sau factor IX), pot fi prezenti anticorpi specifici anti factor VIII influenteaza raspunsul la fact VIII. Titru mic (0-10 U Bethesda) Titru mare (>10 U Bethesda).

Dg diferential

Alte Hemofilii: Hemofilia B (IX), Hemofilia C (XI) Deficiente ale altor fact de coagulare (V,VII, XII) Boala von Willebrand Alte diateze hemoragice: Deficienta de vit K Afibrinogenemia Defecte de fibrinoliza Trombocitopatii

Tratament

Prevenirea traumatismelor: o In timpul vietii precoce, patul si jucariile trebuiesc captusite, si copilul trebuie atent supravegheat in timp ce invata sa mearga. o Pe masura ce creste, activitatea fizica care nu presupune riscuri de trauma trebuie incurajata. o cale de mijloc intre supraprotectie si permisivitate.
Aspirina si alte medicamente care afecteaza functia trombocitara pot provoca hemoragii si trebuiesc evitate la pacientii hemofilici Sunt contraindicate injectiile intramusculare Fiind expusi la produse de sange- imunizati impotriva hepatitei B

Tratamentul substitutiv

Factorul VIII este trat de electie pt hemoragiile acute sau potentiale Scopul tratamentului este de a creste activitatea factorului VIII in plasma pana la un nivel care asigura hemostaza Aceasta poate fi facuta prin administrare iv de: plasma proaspata sau concentrat de plasma proaspata (crioprecipitat) concentrat de Fact VIII recombinat (de preferat)

Corectia nivelului activitatii fact VIII se face in functie de severitatea hemoragiei: hemoragii potential grave (SNC, traumatice, GI, genitourinare, epistaxis) sau interventii chirurg. - pana la 100% din normal

hemoragii minore (hemartroza, mucoasa bucala, musculare) pana la 30-50% din normal

Pt a gasi nr de unit de fact VIII necesar pt corectia activitatii acestuia se foloseste urmatoarea formula:
Unit fact VIII= (G in Kg)(50 ml plasma/kg)(1 U fact VIII/ml plasma)(nivelul dorit de fact VIII- nivelul existent)

(100% - 5% = 95% sau 0.95) Exemplu: Un copil cu 30 kg diagnosticat cu hemofilie cu nivelul activitatii fact VIII de 1% care are hemoragie amenintatoare de viata, doza corecta de fact VIII se calculeaza: Unit. factor VIII = (30 kg)(50 mL/kg)(1 U factor VIII/mL)(0.99) = 1485; doza urmatoare trebuie administrata la 12 h dupa doza initiala si este jumatate din doza calculata

1 unit/kg de fact VIII creste nivelul plasmatic cu 2% Timpul de injumatatire al fact VIII in plasma este de 8-12 h sunt necesare administrari repetate, cat timp e necesar pt a mentine nivelul dorit de activitate

Hemoragiile minore necesita 1-3 doze de factor VIII. Hemoragiile majore necesita mai multe doze (sau perfuzie continua) si continuarea monitorizarii activitatii fact VIII cu scopul mentinerii nivelului de activitate la cel putin 50%

Factorul VIII este continut in:

Plasma proaspata 1 ml de plasma normala contine 1 unitate de factor VIII. Crioprecipitat, preparat din plasma proaspata:

mai ieftin decat concentratele recombinate din 250 ml plasma proaspata se obtine un flacon de crioprecipitat, care obisnuit contine 75-125 unitati de factor Un flac de crioprecipitat/5 kg corp creste nivelul la aprox 50% (50 unit/dl) din normal.

Concentratele de factor VIII produse prin tehnologii de recombinare si cele produse prin tehnici de anticorpi monoclonali: Sunt mai scumpe dar mai sigure privind riscul de transmitere al infectiilor Aceste concentrate se gasesc in flac de 250- 500 unit care pot fi reconstituite inaintea utilizarii.

Pt hemartrozele obisnuite: este necesar sa se creasca nivelul fact VIII la 50% (50 unit/dl) si pt a mentine acest nivel pt 48- 72h.

Imobilizarea este initial indicata, dar exercitiul pasiv trebuie inceput in 48h pt prevenirea rigiditatii si fibrozei. Necesitatea aspiratiei sangelui din articulatie este controversata. Tratamentul substitutiv este aspectul cel mai important al tratamentului hemartrozei. Terapia substitutiva agresiva cu factor VIII si tratament ortopedic atent al hemartrozei pot preveni deformari severe, care sunt mai putin frecvente fata de trecut.

hemoragie in zone vitale precum creier sau cai respiratorii, sau cand se are in vedere o interventie chirurgicala majora: este indicat tratam intensiv cu factor VIII, timp de 2 saptamani, pt mentinerea nivelului plasmatic peste 50%.

Pe termen lung- complicatii ale tratamentului:

anomalii ale enzimelor hepatice- la 50% din pacienti; o proportie mare au anticorpi impotriva hepatitei B si C; risc HIV.

Tratamente adjuvante
Desmopresina: determina cresterea factorului VIII la pacientii cu hemofilie usoara si la unii cu boala moderata Doza recomandata este 0,3 g/kg, care creste nivelul fact VIII peste 2550%. pt episoadele minore (sangerarea orala, extractii dentare si hematoame mici) Este ineficient in hemartroze, sangerari ale SNC si pt sustinerea nivelului fact VIII dupa chirurgia majora. Corticoterapie poate fi utilizat ca antiinflamator in hemartroze recurente Acid aminocaproic (antifibrinolitic) 50-100mg/kg la fiecare 6 ore, poate fi indicat in conjunctie cu terapia substitutiva pt hemoragiile la niv mucoasei orale si extractii dentare.

Aparitia de: Inhibitori (anticorpi) de factor VIII 10-15% din pacientii cu hemofilie devin refractari la terapia cu factor VIII datorita dezvoltarii de anticorpi

Acesti inhibitori sunt globuline IgG si sunt specific active impotriva factorului VIII. Inhibitorii pot fi la un titru mic si tranzitor, sau un titru extrem de mare si persistent.

Site of Bleeding,

Required Factor Level %

Dose in Hemophilia Dose in A Hemophilia B

Joint
Muscle Oral mucosa Epistaxis

30-50
40-50 50, add EACA 80-100, then 30 until healed

...
20-40 U/kg/d 25 U/kg 40-50 U/kg, then 3040 U/kg/d

30-40 U/kg q2d

40-60 U/kg q2d 50 U/kg 80-100 U/kg, then 70-80 U/kg q2d

GI tract Genitourinary tract CNS

100, then 30 until healed 100, then 30 until healed 100, then 50100 for 10-14 d 100, then 30-50 until healed

40-50 U/kg, then 3040 U/kg 40-50 U/kg, then 3040 U/kg/d 50 U/kg, then 25 U/kg q12h or continuous infusion 50 U/kg, then q12h or continuous infusion

80-100 U/kg, then 70-80 U/kg q2d 80-100 U/kg, then 70-80 U/kg q2d 100 U/kg, then 50 U/kg/d 100 U/kg, then qd

Trauma or surgical site

Nivelul dorit de fact in fct de tip de hemoragie

Factor Timp injumatatire (h) Crestere dupa 1 U/kg (%) Activitatea necesara pt sangerari comune (%) Activitatea necesara pt sangerari severe (%)

VIII

8-12

40-50

100

IX

24

30-40

80-100

Hemofilia B

Transmiterea- similara
Manif clinice: aceleasi Pclinic: similar + pt dg- determinarea activit fact IX

Tratam: Adm fact IX (plasma sau concentrat)

T1/2 este 24 h- se adm mai putin frecv

1 unit/kg de fact IX creste cu 1% nivelul plasm (spre deoseb de fact VIII la care 1 unit/kg creste cu 2%)
deci pt o activit plasm de 100% (100 unit/dl) este necesara adm de 100 u/kg de fact IX (respect 50 u/kg pt fact VIII) Plasma aduce 1 unit/ml

Hemofilia B

Unit factor IX = (G in kg)(100 mL/kg)(1 U factor IX/mL)(nivelul dorit de fact VIII- nivelul existent) Ex.copil de 30 kg cu hemofilie cu conc fact IX de 1% cu sangerare severa digestiva: Unit factor IX = (30 kg)(100 mL/kg)(1 U factor IX/mL)(0.99) = 2970; doza ulterioara se administreaza la 24h si este din doza calculata Hemoragiile minore necesita 1-3 doze de fact IX

Hemoragiile majore necesita mai multe doze in functie de nivelul de fact IX care trebuie mentinut peste 50%; administrarea continua de fact IX trebuie luata in considerare pt hemoragiile severe

Evolutie si prognostic

Mortalitate 3 5% prin hemoragiile amenintatoare de viata Prognostic functional sever:

boala invalidanta prin hemoragiile musculare sau articulare care determina inflamarea membranei sinoviale, hipertrofie si eventual distructie

Aparitia anticorpilor anti factor VIII in 30% cazuri ( 2% in hemofilia B)

Hemofilia C

Defic de fact XI este f rara 2-3% din sdr hemofilice Transmitere autosomal recesiva Afecteaza ambele sexe Numai homozigotii au manifestari hemoragice Caracteristic: hemoragii post-traumatice sau post-interventii chirurgicale mai pot avea- epistaxis, menoragie, hematurie rareori sangerari spontane Nivelul fact XI: 1-10% la homozigoti 30-65% la heterozigoti T e de 40-80 h Trat substitutiv plasma proaspata cong 10-15 ml/kg la 24 h

Bibliografie: Nelson Textbook of Pediatrics - editia 18 Esentialul in Pediatrie- sub redactia Ciofu http://emedicine.medscape.com/article/779322-treatment http://emedicine.medscape.com/article/955590-overview