MECANISMUL DE ACIUNE TOXIC A SOF Procesele iniiale ale intoxicaiei cu SOF sunt legate de hiperactivarea mecanismelor colinergice de transmitere

a impulsului nervos n SNC i cel vegetativ. La baza fenomenului st capacitatea toxicelor de a inhiba activitatea acetilcolinesterazei i de a aciona direct asupra receptorilor colinergici. SOF sunt inhibitori ai acetilcolinesterazei din esutul nervos i acetilcolinesterazei din componena eritrocitelor i a pseudocolinesterazei plasmatice. Dintre gradul de inhibiie a ACE i gradul de intoxicaie cu toxici organofosforici exist un raport direct liniar (inhibiia 40-70% a ACE duce la dezvoltarea formei uoare de intoxicaie , 70-90% la forma medie, 90-100% la forma grav). Inhibiia colinesterazei cauzeaz creterea semnificativ a cantitii de acetilcolin n creier (mai mare de 3 ori,cantitatea normal n acest esut fiind doar 2,4 mg/esut). Acetilcolina acumulat n exces n fanta sinaptic provoac supraexcitarea stabil a receptorilor colinergici postsinaptici muscarinici i nicotinici (aciune colinomimetic indirect),depolarizarea stabil a membranelor postsinaptice a celulelor inervate,hiperactivarea mecanismelor N i M colinergice centrale i periferice. Aciunea direct a SOF asupra receptorilor colinergici este de excitare direct (aciune colinpotental),de hipersensibilizare ctre acetilcolin (colinsensibilizant),de aciune de blocaj neuro-muscular n cazurile severe).

INTERACIUNEA SOF CU COLINESTERAZA I FAZELE EI Capacitatea de inhibiie a colinesterazei de ctre SOF este legat cu asemnarea structurii chimice a toxicului cu cea a mediatorului. Unii toxici organofosforici (sarinul) imit partea complicat eteric a acetilcolinei, alii (Vx) partea eteric i cationic a mediatorului. Toxicii organofosforici avnd aa particulariti ale structurii chimice uor asigur orientarea moleculei ctre centrul activ al enzimei i centrul activ al prii esterazice ale ACE. Aciunea asupra centrelor active a ACE duce la formarea legturilor covalente (strnse) dintre atomul de fosfor i radicalul hidroxil al serinului ducnd la fosforilarea enzimei i formarea complexului toxic +enzima numit fosforilcolinesteraza. Interaciunea dintre toxic i ACE trece n dou faze- reversibil i ireversibil i poate fi reprezentat n forma urmtoare SOF +ACE---SOF---ACF---SOFACE. Colinesteraza n prima faz poate fi eliberat din compusul fosforilcolinesteraza alcalinizarea plasmei i administrarea antidoilor oximici. n faza ireversibil descompunerea fosforilcolinesterazei i eliberarea colinesterazei e imposibil.

Termenul de reactivare a colinesterazei n faza reversibil este diferit de la toxic la toxic (pentru soman cteva minute,pentru sarin-5-6 ore,pentru VX gaze-24 ore). PATOGENEZA INTOXICAIEI CU SOF DE LUPT Mecanismele de declanare ale simptomelor ce se dezvolt la intoxicarea cu SOF sunt: acumularea acetilcolinei n sinapsele colinergice; hiperexcitarea sinapselor colinergice: nicotinice i muscarinice, localizate n SNC i sistemul nervos periferic. n dependen de receptorii colinergici supraexcitai la intoxicaie se deosebesc diferite aciuni: muscarinergic,nicotinergic i colinergic central. Mecanismele modificrilor colinergice provocate la intoxicaie cu SOF sunt: inhibiia ireversibil a colinesterazei; inhibiia procesului de descindere a acetilcolinei n sinapsele colinergice; supraexcitarea stabil a receptorilor colinergici postsinaptici (aciune colinergic indirect); depolarizarea stabil a membranelor postsinaptice ale celulelor inervate; hiperactivarea mecanismelor M i N colinergice centrale i periferice; Blocaj neuro-muscular ( n cazurile severe). Supraexcitarea receptorilor muscarinici la nivelul sistemului nervos periferic provoac: Mioz, spasm de acomodaie, dereglri de vedere n deprtare; Bronhospasm; Hiperhidroz; Lacrimaie; Rinoree; Bronhoree; Bradicardie, spasm coronar, blocaj AV, hipotensiune arterial; Spasm a musculaturii uterinei i a vezicei urinare; Disurie. Supraexcitarea receptorilor nicotinergici provoac: Miofibrilaii musculare; Fasciculaii ; Contracii musculare i rigiditatea muscular; Convulsii clonco-tonice; Relaxarea musculaturii respiratorii; Hipertensiune arterial; Tahicardie . Avnd n vedere c la nivelul SNC este greu de a evidenia separat aciunile muscarinergice i nicotinergice ele se ntrunesc n aciuni colinergice centrale.

Ctre modificrile colinergice la nivelul SNC se refer: 1)La nivel cortical-excitare, insomnie, agresivitate, rutate, iritabilitate, labilitate emoional,senzaie de fric,dereglri temporo-spaiale i a percepiei critice a nconjurtorului,dezvoltarea halucinaiilor i a psihozelor acute. 2)La nivel subcortical-hiperchinezii musculare,dereglri a coordinaiei micrilor,poze forate cauzate de rigiditatea muscularii striate ,convulsii clonco-tonice. FAZELE PATOGENIEI INTOXICAIEI CU SOF Condiionat ,se pot delimita urmtoarele faze a patogeniei intoxicaiei cu SOF: Colinergic (n aceast faz predomin dereglrile nicotin i muscarinergice); Tranzitorie (n aceast faz dereglrile colinergice mai persist ,totodat apar i dereglri necolinergice); Necolinergic (n aceast faz predomin dereglrile necolinergice). Ctre mecanismele necolinergice care se dezvolt la intoxicaie n fazele tranzitorie i necolinergic se refer: Dereglrile din partea funcionalitii neuromediatorilor glutamatergici, catecolaminergici, GABA-ergici ale creierului. Creterea cantitii substanelor biologic active n snge (hormonilor, produselor peroxidrii lipidelor, leucotrienelor, prostaglandinelor, factorului agregrii trombocitelor etc.). Hipoxia progresiv, schimbrile echilibrului acido-bazic i a echilibrului electrolitic Un rol important n patogenia intoxicaiei cu SOF au activarea factorilor stresului,dezvoltarea hipoxiei,a ocului exotoxic,a miocardiodistrofiei toxice,afectarea SNC,a ficatului i a rinichilor,provocarea dereglrilor ale echilibrului hidro-mineral i a strii acido-bazice. Intoxicaia acut cu substane organofosforice duce la activarea sistemului simpatoadrenal ( creterea coninutului catecolaminelor n snge i n esuturi),activarea hipotalamic,hipofizar i a str.cortical a suprarenalelor , creterea nivelului de ACTG,al glucocorticoizilor,al hormonului tireotrop, a tirozinei, a nucleotidelor ciclice , i a aminotransferazei. n faza terminal a stresului are loc epuizarea rezervelor catecolaminelor i ale glucocorticoizilor . Cauzele principale ale dezvoltrii ocului exotoxic sunt: inhibiia parabiotic a SNC, a centrilor bulbului rahidian , inclusiv a centrului vasomotor, provocat de impulsiunile nociceptive de la hiperchineziile musculare;hipovolemia cauzat de pierderi de lichid prin transpiraii,sialoree,poliurii,vome,i diaree.

Dezvoltarea ocului n intoxicaie depinde i de acumularea 5/oxitriptaminei n organism (substan cu aciune vasoplegic). Inhibiia centrului vasomotor i hipovolemia duc la dereglri puternice a hemocirculaiei. Un rol foarte important n patogenia intoxicaiei cu SOF au dereglrile metabolismului energetic la care se refer: hipoxia respiratorie,circulatorie i tisular; acidoza respiratorie (reducerea tpO2 i mrirea tp CO2 n snge); alcaloza respiratorie (reducerea tpO2 i reducerea tpCO2 n snge); acidoza metabolic (glucozemia,creterea coninutului acidului lactic i piruvic n esuturi i n snge); deficiena energetic tisular ,reducerea coninutului moleculelor de ATF i creterea coninutului AMF-ului ciclic. Afectarea organelor organismului la intoxicaie poate fi provocat prin mecanismele generale ale citotoxicitii la care se refer: dereglarea metabolismului celular energetic ; dereglarea homeostaziei celulare a calciului; activarea n esuturi a procesului de formare a radicalilor liberi; afectarea membranelor celulare; alterarea direct ,n doze mari ale toxicului, a celulelor diferitor organe i esuturi.

n particular ,afectarea sistemului nervos central depinde de civa factori,dintre care : supraexcitarea receptorilor colinergici ,care duce la neurotoxicitate primar; activarea mediatorilor serotoninergici,catecolaminergici,GABA-ergici i glutamatergici ,inhibiia neuroesterazei, care duc la neurotoxicitate secundar; activarea mecanismelor generale ale citotoxicitii; Prin aa mecanisme se afecteaz ficatul ,rinichii i alte organe ale organismului.. Un rol marcant n patogenia intoxicaiei acute cu SOF are dezvoltarea miocardiodistrofiei,care poate duce la sfrit letal n 15-20% din cazurile de intoxicaii grave. Aceast patologie la intoxicaie poate fi provocat prin catecolaminemie ,excitare GABA-ergic, hipoxie, acidoz, deficien energetic, dereglri a metabolismului hidro-mineral. Poliuria (provocat prin aciune saluretic a toxicului),transpiraiile abundente,voma,diareea duc la pierderi de lichid i dezvoltarea dereglrilor echilibrului hidromineral. Supraexcitarea receptorilor nicotinergici ai muchilor striai,aciunea colinergic la nivelul subcortical,acumularea AMF-ului ciclic cauzeaz dezvoltarea hiperchineziilor musculare.

La intoxicaie cu SOF are loc inhibiia imunitii organismului i de aceea pot aprea suprainfecii,n deosebi pneumonii. Sunt date c SOF au i aciune cancerigen Un rol important n patogenia intoxicaiei cu SOF l joac hipoxia cu caracter variabil, care apare n rezultatul bronhospasmului, bronhoreei, deprimrii centrului respirator i a musculaturii respiratorii. Dereglrile hipoventilatorii duc la insuficien de O 2 n sngele arterial cu instalarea hipoxiei respiratorii. Dac bronhospasmul apare imediat (n rezultatul aciunii locale a SOF), atunci peste cteva minute dup ptrunderea toxicului ncepe scderea saturaiei cu O2 a sngelui arterial. n cazul dezvoltrii convulsiilor, scderea saturaiei cu O2 progreseaz. n rezultatul hipotoniei i bradicardiei, scderii vitezei de circulaie a sngelui se nrutete microcirculaia, apare staz, se deregleaz aprovizionarea esuturilor cu snge oxigenat se dezvolt hipoxie circulatorie. Cu ct mai mult progreseaz hipoxia respiratorie i circulatorie i mai profund se deregleaz procesele bioenergetice,are loc acumularea n esuturi a produselor neoxigenate,se dezvolt acidoza,iar esuturile i pierd capacitatea de a utiliza O 2 din snge, deci se instaleaz i o hipoxie tisular. Insuficiena de O 2 ocup un loc important n patogenia intoxicaiilor acute cu SOF i n cele din urm determin gradul de intoxicaie, consecinele i sfritul intoxicaiei. La baza consecinelor tardive ale intoxicaiilor acute st aciunea imunotoxic a SOF. Astfel, imunosupresia poate fi cauza dezvoltrii pneumoniilor, iar iniierea procesului autoimun i deprimarea activitii neuroesterazei (enzim cu rol important n procesele metabolice a fibrelor nervoase) cauzeaz neuro- i encefalopatie. PATOGENEZA INTOXICAIEI CU IPERITA SULFURIC Iperita este un toxic cu proprieti de alchilare capabil s afecteze unii nucleotizi care ndeplinesc importante funcii enzimatice,metabolice,mitotice i altele. Mecanismul de aciune a iperitei poate fi divizat condiionat n urmtoarele direcii: de iniiere a proceselor inflamatorii n esuturi; citolitic; citostatic; de afectare a unor enzime; radiomimetic; de formare a radicalilor liberi; de inducie a NO sintetazei; cancerigen. Iniierea proceselor inflamatorii n esuturi Acest proces poate fi cauzat de:

 alchilarea unor nucleotizi din componena membranelor celulare ce rezult dereglri funcionale n celule i acumularea substanelor biologic active n esuturi aa ca noradrenalina, acetilcolina, serotonina, histamina, bradichinina, prostoglandine, care devin surse de provocare a proceselor inflamatorii. acumularea produselor citolizei n esuturi. dereglarea activitii reglatorilor endogeni a creterii i a activitii celulelor. Sub aciunea iperitei are loc formarea unui dezechilibru n producia interleuchinelor (reducerea interleuchinelor 1-a (IL-1-a) i creterea produciei interleuchinelor IL-6; IL-8.). Producerea interleuchinelor 1-b i a factorului de necroz tumoral (TNF-a) nu se schimb. Acest dezechilibru n producerea citochinelor poate influina vdit procesul de iniiere a reaciilor inflamatorii,provocate de iperit .

Aciunea citolitic La nimerirea n esuturi a toxicului n doze mari el este capabil ptrunznd n nucleul celulei s-l deterioreze. Procesul de deteriorare celular este legat i de suturarea de ctre toxic , prin alchilare, a unor structuri importante ale celulelor i scoaterea lor din funcie. Un alt mecanism citolitic al iperitei este provocarea a unei deficiene puternice energetice prin scoaterea din funcie a unor enzime (de exemplu inhibiia hexochinazei ce duce la dereglarea fosforilrii glucidelor).Deficiena energetic la rndul su duce la dereglarea schimbului intracelular a ionilor de calciu. Dup datele lui Gross i Smit(1993) concentraia ionilor de Ca n celulele prelucrate cu iperit crete brusc i duce celula la nimicire. Un rol anumit n mecanismul de deteriorare celular l are formarea de ctre metaboliii toxicului a radicalilor liberi care activeaz procesele peroxidice i a suprimrii mecanismelor de protecie a formrii radicalilor liberi. S-a dovedit experimental (Uitfild,1987) c la intoxicaie cu iperita are loc reducerea considerabil a glutationului. Scderea glutationului n celule sub aciunea iperitei i activarea n ele a oxidrii peroxidice a lipidelor membranelor celulare sunt mecanisme importante ale deteriorrii celulelor la intoxicaie cu iperit. Aciunea citostatic Aciunea citostatic a toxicului este legat cu afectarea codului genetic n celule. La baza afectrii codului genetic st aciunea patologic a iperitei asupra formrii lanurilor acizilor dezoxiribonucleici prin formarea legturilor covalente cu bazele

purinice (adenina i guanina) i suturarea unor segmente a firelor complimentare ale spiralei duble a acizilor dezoxiribonucleici (Papimaister i coautorii,1993) . Aceast reacie deterioreaz codul genetic al celulei,deregleaz procesele de reduplicaie i transcripie ce stau la baza sintezei proteinelor i divizrii celulare . S-a demonstrat c iperita blocheaz ciclul celular de mitoz reversibil n faza G-2m (sinteza componentelor structurilor celulare,ce particip la procesele de divizare celular,spre exemplu tubulina) i ireversibil n faza Gis (etapa de utilizare a bazelor purinice i pirimidinice i de sintez a acizilor ARN). Este stabilit ,c sectoarele deteriorate a acizilor dezoxiribonucleici se supun depurinizrii (desprinderea bazelor purinice suturate de toxic de la molecul),apoi are loc tierea sectoarelor depurinizate sub aciunea endonucleazelor din structura firelor acizilor nucleici. Prezena n celule a sectoarelor depurinizate stimuleaz activare enzimelor cu funcii reparative a firelor complimentare a acizilor dezoxiribonucleici i n special a poliadenozindifosforibozopolimerazei. Aceast enzim particip n sinteza fragmentelor noi de acizi DRN i incorporarea lor n sectoarele deteriorate ns acest proces necesit un consum mare de energie i aa redus la aa intoxicaie. Deteriorarea sectoarelor megiee a firelor complimentare a acizilor DRN cauzeaz survenirea unor greeli importante n formarea firelor complimentare. Aciunea citostatic a iperitei se manifest la organele i esuturile,celulele cror trec activ mitoza (celulele epitermale a epiteliului gastro-intestinal, celulele mduvei roie osoase i altele). Anume aici schimbul nucleic decurge cu o intensitate crescut,iar deteriorarea aparatului genetic repede duce la urmri fatale: ncetinete procesul de completare cu celule mature,de calitate,ce ndeplinesc funcii de barier,trofice ,de transport i altele. Aciunea enzimatic Iperita este capabil de a inhiba un ir de enzime aa ca hexochinaza ,acetilcolinesteraza,superoxidismutaza. Inhibiia hexochinazei cauzeaz o deficien energetic tisular rezultnd adinamie i caexie. Inhibiia colinesterazei provoac un ir de schimbri patologice n SNC i periferic din cauza supraexcitrii colinergice (transpiraii,sialoree,bronhospasm,spasme intestinale ,diaree,bradicardie,convulsii i altele). Aciune radiomimetic Unele simptoame ale intoxicaiei cu iperita sunt similare cu cele provocate de expuneri de radiaii ionizante asupra organismului i deci din aceast cauz sunt ntrunite n aciune numit radiomimetic. Ctre modificrile radiomimetice se refer liza unor celule,dereglri a mitozei celulare,formarea radicalilor liberi,afectarea proceselor de maturizare a elementelor figurale ale sngelui,caexia,adinamia,deficiena energetic

tisular,inhibiia imunitii,infeciile secundare aprute la intoxicaie,dereglri de regenerare a esuturilor afectate i altele . Aciunea asupra schimbului de NO Iperita este capabil de a stimula activitatea NO sintetazei. Deoarece s-a stabilit,c oxidul de azot este regulatorul strii funcionale a celulelor nervoase i a tonusului peretelui vascular inducia NO sintetazei duce la dezvoltarea reaciilor vasculare i a SNC. Aciunea cancerigen Greelile la nivelul genomului provocate la intoxicaii cu iperit duc la dezvoltarea maladiilor oncologice mai ales a pulmonilor,socotite ca consecine ndeprtate ale intoxicaiei. n experiene pe animale s-a demonstrat aciunea mutagen,cancerigen i teratogen a iperitei. Aceste date sunt n corespundere cu rezultatele observrilor oamenilor care au contactat cu acest toxic. Dup datele OMS (1972),la muncitorii care munceau la ntreprinderile chimice unde aveau contact cu iperita sulfuric i azotic cancerul pulmonar se ntlnea de 10 ori mai frecvent dect la oamenii de alte profesii. Examinarea fielor de boal la 1267 foti militari britanici (pensionari),care n anii Primului Rzboi mondial au fost afectai de iperit,a demonstrat,c peste 15 ani dup aceasta printre ei rata de deces cauzat de cancerul pulmonar a fost de 2 ori mai mare ,dect la persoanele de aceeai vrst ne afectai de toxic . n afar de acestea schimbri n organism se formeaz un lan de dereglri reflectorii grave. Din zonele afectate ale tegumentelor se formeaz impulsaii nociceptive aferente,care se sesizeaz ca dureri i prurit insuportabil,i care duc la dereglri funcionale din partea organelor i sistemelor organismului. Are loc parabiotizarea centrelor de importan vital din trunchiul cerebral,se dezvolt hipoxia,hipotonia i alte schimbri caracteristice pentru ocul exotoxic.

PATOGENEZA INTOXICAIEI CU LEVIZITA. Levizita este un compus arsenic care se refer ctre grupul toxicilor tiolici . Potrivit ipotezei lui Peters,Thompson i Stoken aciunea toxic a diferitor legturi ale compuilor arsenului sunt condiionate de reacia lor cu moleculele grupelor SH poziionate alturi,n rezultatul crora se formeaz structuri ciclice puternice. n particular:

 toxicul se leag activ cu acidul lipoic-coenzima complexului enzimatic al piruvatoxidazelor,ce regleaz transformarea acidului piruvic n forma activ a acidului acetic (acetil KoA),care se utilizeaz de ciclul Krebs; n snge i n esuturi se acumuleaz acidul piruvic ducnd la acidoz metabolic, se blocheaz ciclul acizilor tricarbonici; se deregleaz procesele metabolice energetice n esuturi; se scot din funcie unele structuri ce conin grupri SH ale receptorilor oxidului de azot formnd cu ele nitrozotioli instabili cauznd astfel aciunea hipotensiv; se scot din funcie o mulime de nucleotizi cu nalt activitate fa de compuii arsenici n organism ,care au un rol mare n meninerea homeostazei i a funciei organelor, iniiind diferite forme de procese toxice de la schimbri inflamatornecrotice a esuturilor tegumentelor,mucoasele cilor respiratorii,ochilor,tubului digestiv pn la un ir de dereglri funcionale din partea SNC,ficatului,miocardului i altele. se scot din funcie i unele grupe sulfhidrilice ale moleculelor i ale complexelor moleculare ce regleaz procesele ce stau la baza divizrii celulare (aceasta poate explica aciunea cancerigen ale compuilor arsenici) MECANISMUL DE ACIUNE A DIOXINEI Dup concepiile actuale mecanismul de aciune toxic a dioxinei este legat n mare msur cu capacitatea ei de inducie (sintetizarea crescut de ,,novo,,)a enzimelor microzomale ale reticumului endoplasmatic neted al ficatului,pulmonilor,pielii i altor organe,care ntr n metabolismul xenobioticelor i a unor substane endogene (n particular a monoaminooxidazelor). Fenomenul induciei enzimatice la intoxicaie cu dioxine se realizeaz la nivelul transcripiei genetice celulare. Dioxina reacioneaz cu grupele citozolice ale proteinelor ce regleaz activitatea segmentului firelor complimentare a acizilor dezoxiribonucleici care au funcia de sintetizare a unor enzime microzomale. Dup ptrunderea dioxinelor n interiorul celulelor organelor parenchimatoase ele formeaz n citoplasm complexe cu proteinele reglatoare ,apoi aceste complexe migreaz n nucleu,unde reacioneaz cu ADN-ul,provocnd inhibiia genelor reglatoare rezultnd astfel activarea sintetizrii enzimelor relatate mai sus. Este stabilit,c sintetizarea hidroxilazei hidrocarburilor aromatice n hepatocitele oarecilor se regleaz prin genul dominant (Ah) localizat n aa numitul ,,Ah locus,, al genomului i acest gen poate fi stimulat de complexul dintre toxic i proteine reglatoare format n citoplasm la ptrunderea lui n nucleu. Proteina reglatoare care intr n complexul cu toxicul cauzal a primit denumirea de protein Ah cu funcie de receptor.

Inducia enzimatic provocat de dioxine nu este susinut de proliferare pronunat a reticumului endoplasmatic neted ns stimuleaz sintetizarea i deci activitatea monooxigenazelor P-450 dependente, a transferazelor,hidrolazelor i altor enzime. Persistena ndelungat a dioxinelor n organism duce la inducie enzimatic persistent ceea ce semnificativ schimb caracterul de biotransformare a diferitor substane biologice endogene i a celor heterogene nimerite n organism . n particular, semnificativ se modific metabolismul steroizilor,porfirinei i carotinoidelor, ctre care se refer muli hormoni, cofermeni, vitamine i elemente structurale ale celulelor. Biotransformarea schimbat a xenobioticelor nimerite n organism cu apa,produsele alimentare,cu aerul inspirat duce la formarea metaboliilor intermediari cu proprieti nocive i la afectarea secundar a diferitor organe i esuturi. Modificarea metabolismului steroizilor (androgenilor, estrogenilor, steroizilor anabolici, corticosteroizi), porfirinelor (grupelor prostetice a hemproteinelor, citocromilor, Vit B12 i altele), a carotinoidelor (vitaminelor grupului A) dup cum se cunoate duce la dereglri metabolice pronunate. Ambele procese,n asociaie provoac o maladie care se manifest printr-un tablou clinic cu evoluie lent. MECANISMUL DE ACIUNE AL ACIDULUI CIANHIDRIC Acidul cianhidric reacioneaz specific cu una din enzimele blocului enzimatic ai respiraiei tisulare-citocromoxidaza A3. Aceast enzim este plasat n afara membranei mitocondriale a celulelor i de aceea este mai afectabil dintre toate citocromele (celelalte sunt plasate n interiorul mitocondriilor. Esena chimic a respiraiei tisulare const n oxidarea biologic cu oxigenul atomar a produselor transformrilor enzimatice a glucozei ,eliminarea prin acest proces a energiei i acumularea ei n urma fosforilrii substratelor n macroergi-molecule de ATF. n componena blocului enzimatic al respiraiei tisulare intr enzimele (dehidrogenaze), care asigur dehidrarea substratului organic,transformarea atomilor de hidrogen n protoni ,captarea i transmiterea electronilor de la fostele orbitale ale acestui atom ctre oxigen i prin aceasta activarea lui. Oxigenul primete electroni de la ultima citocrom a lanului respiratorcitocromoxidaza-A3. Aceast enzim este o protein compus n componena creia intr grupul prostetic fieroporfirinic. Ionul de fier al acestui grup din componena enzimei,consecutiv,i schimb gradul su de oxidare de la Fe2+ pn la Fe3+ i napoi pn la Fe2+. Ionii fierului primind electroni de la citocromii precedeni se oxideaz pn la 3+ Fe , iar dup transmiterea electronilor ctre oxigenul atomar se reduce pn la Fe2+.

Acidul cianhidric intr n reacii de schimb cu grupul prostetic al citocromoxidazei A3 i afecteaz enzima n momentul transformrii ei n forma oxidat.n fine fierul trivalent al acestei enzime pierde capacitatea de a se reduce i deci el nu poate activa oxigenul atomar aportat la esuturi cu sngele arterial.Din aceast cauz, n aa intoxicaie, nu se consum oxigenul, i el trece ca prin tranzit din sngele arterial n cel venos. Astfel, la intoxicaie cu acid cianhidric are loc ntreruperea respiraiei tisulare la cea mai important etap, de utilizare, al oxigenului de ctre esuturi i deci, se dezvolt o hipoxie tisular. Din cauza presiunii pariale crescute al oxigenului n sngele venos are loc coloraia pielii n roz aprins. innd cont de importana major a citocromoxidazei A3 n procesele de oxidare biologic n toate esuturile organismului devine clar caracterul universal de aciune a toxicului de provocare a hipoxiei i de inhibare a reaciilor de oxidare. Paralel cu aceste perturbri are loc reducerea formrii macroergilor, se activeaz glicoliza, esuturile trec de la metabolismul aerob la cel anaerob. Pe lng aciunea direct al acidului cianhidric asupra esuturilor, un rol semnificativ din procesele patologice provocate de toxic are mecanismul de aciune reflectoric. n organism exist formaiuni care au o sensibilitate major la hipoxie. Ctre astfel de structuri se refer glomerulii carotidiani. De exemplu, glomerulii carotidiani sunt perfuzai cu snge de 30 de ori mai intens dect creierul. Glomerulul (dup Gess) este constituit din dou tipuri de celule:tipul-1-celule glomerulare bogate n mitocondrii i tipul-2-celule capsulare.Prin celulele primului tip trece terminaia nervului Gering care leag glomerulii cu SNC. Acast terminaie are numai atingere de celulele de tipul 2. Dup datele lui Belinschi la schimbarea minimal a presiunii pariale al O2, al pH-ului i al altor indici metabolici din partea glomerulului carotidian apar reflexe semnalante, care se transmit n SNC. UN excitant foarte puternic al glomerulului este cianura de potasiu. S-a ajuns la concluzia c, rolul principal al glomerulului carotidian const n transmiterea impulsului nervos creierului din momentul iniierii dereglrilor metabolismului energetic.Se presupune c la reducerea moleculelor de ATF n snge se ncepe emisia substanelor chimice de celulele carotidiane.Aceste substane chimice sunt capabile s excit terminaia n.Gering. Excitarea nervului Gering n glomerulul carotidian provoac excitarea SNC ce duce la hipertensiune arterial, tahicardie, tahipnee, hiperglicemie, catecolaminemie (din cauza excitrii suprarenalelor) i alte dereglri.Aceste reacii sunt tipice pentru dereglrile la nivelul bioenergetic aprute din cauza intoxicaiilor cu toxicii cu aciune general. i manifestrile clinice iniiale ale intoxicaiilor cu toxicii cu aciune general sunt efectele, formate ca urmare a supraexcitrii sistemelor speciale de reglare i apoi a bioenergeticei tisulare. Este cunoscut, c cele mai sensibile la hipoxie sunt esuturile creierului i a cordului. Din aceast cauz aceste organe sunt cele mai afectabile, primele semne aprute n cazurile de hipoxie tisular pronunat sunt dereglrile din partea activitii

SNC,iar centrul respirator i vasomotor pot fi rapid inhibate. Intoxicaiile grave cu acid cianhidric au evoluie rapid i moartea poate surveni dup o perioad scurt de la debutul intoxicaiei.

MECANISMUL DE ACIUNE A MONOXIDULUI DE CARBON

Monoxidul de carbon n vitro activ interacioneaz cu multiple hemproteide (hemoglobina, mioglobina, citocrome.), n condiii ,cnd fierul, din structura inelului porfirinic al grupului prostetic, se afl n stare bivalent. Legtura dintre monoxidul de carbon i fierul bivalent este reversibil. Cu fierul trivalent CO nu reacioneaz. CO, ptrunznd n snge, reacioneaz cu hemoglobina eritrocitelor, formnd o nou structur carboxihemoglobina (HbCO), care nu poate transporta oxigenul. Deci, se dezvolt forma hemic de hipoxie (hipoxia de aport). CO poate reaciona cu (Hb) redus i cu cea oxidat (HbO) deoarece, ambele forme conin fierul bivalent. Este constatat precum c la om gradientul de asociere a CO cu Hb este de 10 ori mai mic dect al oxigenului iar gradientul de disociere a COHb este aproximativ de 3600 de ori mai mic dect al (HbO). De aceea afinitatea relativ a Hb fa de CO este de 300 de ori mai mare dect la oxigen. n starea echilibrat, n concentra ia unei pr i volumare de CO la 1000 de pri volumare ale aerului inspirat, 50% de Hb se transform n COHb. De regul, concentraia de 0,1% de CO n aerul inspirat poate forma aproximativ lng 10% de COHb n snge. Cantitatea de COHb format n snge, poate fi calculat prin formula Lilental (1946): %HbCO = (pCO*t*MVV)*0,05 unde , p CO - tensiunea parial al CO n aerul inspirat n mm col Hg; t- timpul de expoziie n min; MVV - minut volumul ventilaiei n litre. Imposibilitatea COHb de a transporta oxigenul din pulmoni ctre esuturi cauzeaz o hipoxie de aport, gravitatea creia este direct proporional cu concentraia toxicului n snge. (raport direct liniar dintre concentraia toxicului n snge i gravitatea intoxicaiei) . Expoziia unei concentraiei 0,5% de CO n decurs de o or la efort fizic

moderat transform 20% de Hb n COHb i, n aceste cazuri bolnavii se plng de cefalee i au sesizaii neplcute. Intoxicaia de gradul mediu se dezvolt la formarea 30-50% de COHb, cea grav la formarea 60% de COHb i mai mult. n mod experimental, la animalele exterminate cu CO moartea survenea la con inerea 6070%de COHb n snge. S-a constatat, n mod experimental, c la animalele crora lea fost provocat o hipoxie de aport dependent de ali factori, dar echivalent cu o hipoxie grav de aport produs de CO, nu survenea moartea. Acest fapt interesant relateaz c, exist mecanisme suplimentare de aciune a toxicului asupra organismului. Dup viziunile contemporane ele constau n urmtoarele: In primul rnd, CO pe lng scoaterea unei pri de hemoglobin din transportul oxigenului, deregleaz procesele de interaciune hem-hem, ngreunnd astfel disocierea OHb n snge i transmiterea oxigenului la esuturi. Efectul se mrete la cre terea intensitii intoxicaiei. Disocierea HbO depinde i de pCO 2 n snge i n esuturi. n al doilea rnd, CO interacioneaz nu doar cu Hb dar i cu un ir de citocrome (citocroma, citocrom-c, citrocrom-p-450 .), inhibnd astfel procesele bioenergetice n esuturi (hipoxia histochimic). Trebuie de menionat c aceste enzime devin afectabile atunci cnd conin fierul bivalent. Aceast stare e posibil n condiii de micorare a pO 2 n esuturi. S-a constatat c, la animalele experimentale exterminate cu o doza letal de CO nu se producea decesul n cazul inhalrii unui amestec de gaze (3 atm de O 2 i 1 atm de CO) n pofida faptului c n aa condiii toat Hb se transform n COHb. Se consider c n aceste cazuri citocromele tisulare se pstreaz i i ndeplinesc funciile, iar oxigenul dizolvat n plasm poate ndestula necesarul n el a esuturilor. Dac se schimb raportul gazelor n amestecul inhalat (3 atm de O 2 si 2 atm de CO), atunci animalele decedeaz,n pofida faptului c cantitatea dizolvat n plasm este destul. Dezvoltarea intoxicaiei grave n cazul 2 poate fi legat cu inhibiia citocromilor. Trebuie de menionat n sfrit c, CO activ interacioneaz cu mioglobina (afinitatea Mb fa de CO este de 14-50 de ori mai mare dect fa de oxigen), cu peroxidaza i tirozinaza esuturilor. Mb este un pigment muscular, alctuit dintr-o molecul de globin i una de hem. n organism ea ndeplinete func ia de depou al oxigenului i accelereaz semnificativ difuzia oxigenului n mu chi. Interaciunea dintre CO i mioglobina cauzeaz formarea COMb, care deregleaz aportul oxigenului la muchi. Cu aceasta, parial se poate lmuri dezvoltarea unei miastenii puternice la bolnavi. MECANISMUL DE ACIUNE A FOSGENULUI Fosgenul face parte din grupul derivailor halogenai ai acidului carbonic. n baza aciunii fiziologice a acestui compus st prezena legturii halogen-grupul carbonil. nlocuirea unuia din halogeni din molecula compusului cu un atom de hidrogen sau cu un radical alchil duce la micorarea brusc a pneumotoxicitii. Au fost sintetizai derivai ai acidului carbonic cu diferii halogeni (clor,brom ,fluor) care aveau toxicitate apropiat. Din aceti derivai ca toxici de lupt au fost alei derivaii

clorului -fosgen i difosgen. Aceste substane au practic aceeai activitate biologic. Se consider c difosgenul nimerind n esutul pulmonar se scindeaz n dou molecule de fosgen . Ptrunznd n sistemul respirator,fosgenul din cauza hidrofilitii joase se reine pe un timp n cile respiratorii. Afectarea pulmonilor este cauzat de afectarea direct a alveocitelor barierei alveolo-capilare. Fosgenul i difosgenul fac parte din agenii alchilani,capabili s se combine cu grupele SH-,NH2 -,COO- ale moleculelor biologice. Interacionnd cu alveolocitele de tipul II,toxicul le lezeaz,inhibnd activitatea enzimelor ce iau parte la sinteza fosfolipidelor i a surfactantului. ntruct perioada de semischimb a surfactantului la om este relativ ndelungat (12-24 ore),creterea tensiunii superficiale n alveole i colapsul lor are loc doar dup cteva ore de la inhalarea substanei. Ptrunznd dup gradientul de concentraie mai departe n profunzimea barierei alveolo-capilare ,fosgenul micoreaz vitalitatea i activitatea metabolic a celulelor endoteliale ale capilarelor pulmonare. Un rol important n dezvoltarea patologiei l poate avea aciunea substanei asupra terminaiunilor fibrelor aferente ale nervului vag,care inerveaz segmentele profunde ale sistemului respirator. MECANISMUL DE ACIUNE A CLORULUI Mecanismul de aciune pulmonotoxic a clorului este legat cu activitatea oxidant nalt a toxicului. n afar de aceasta la interaciunea toxicului cu apa se formeaz acidului clorhidric i acidul clorurat. Acidul clorhidric schimb brusc Ph-ul, proces ce cauzeaz denaturarea macromoleculelor. Acidul clorurat formeaz n citosolul celulei cloramine care au o activitate biologic destul de mare,pot interaciona cu legturile acizilor grai nesaturai i cu fosfolipide formnd peroxizi ,blocheaz grupele sulfhidrilice ale oligopeptidelor i proteinelor. S-a constatat c n urma reaciilor acidului clorurat cu biomoleculel se formeaz radicalul superoxid iniiator a unei cascade de reacii de oxidare peroxidic n celule. Date despre influena clorului asupra coninutului biochimic n esutul pulmonar sunt puine. S-a demonstra c la inhalarea substanei n doze letale 50 ,n esutul pulmonar al obolanilor se determin reducerea coninutului de glutation, acidului ascorbic,activitii glucozo-6-fosfatdehidrogenazei,glutationreductazei,glutationperoxidazei i catalazei MECANISMUL DE ACIUNE A OXIZILOR DE AZOT n baza aciunii toxice a oxizilor de azot st capacitatea substanei de a activa radicalii liberi n celulele barierei alveolo-capilare. NO2 reacionnd cu oxigenul n mediul apos al pulmonilor,iniiaz formarea radicalilor superoxizi i a peroxidului de hidrogen. Acionnd asupra glutationului,acidului ascorbic,tocoferolului i altor substane biologice,toxicul distruge elementele submoleculare de protecie antiradical

al celulelor. Aceasta rezult activarea peroxidrii oxidative a lipidelor membranare a celulelor barierei alveolo-capilare. Sunt expuse atacului i alte macromolecule,se iniiaz procese care stau la baza citotoxicitii. Ptrunderea unei doze foarte mari a dioxidului de azot n pulmoni poate provoca foarte rapid ocul nitric ,care deseori se termin cu moartea afectatului. La baza dezvoltrii acestui tip de oc st formarea masiv a nitrozilhemoglobbinei, care apoi se transform n methemoglobin. Rolul formrii MtHb la intoxicaii cu oxizii azotului crete la concentraia ei n snge mai mare de 0,15 g/m3. n cazul predominrii monoxidului de azot n amestecul de gaze se dezvolt aa numita forma reversibil a intoxicaiei,cnd afectarea este nsoit de dispnee,vom,scderea tensiunii arteriale cauzat de aciunea vasoplegic a acestui toxic. Aceste manifestri clinice trec repede dup scoaterea intoxicatului din focarul contaminat. Astfel,intoxicaia cu oxizii azotului se poate dezvolta ,n funcie de condiii (concentraie i raportul diferitor xenobiotice n amestecul de gaze inspirat),dup tipul sufocant (dezvoltarea edemului pulmonar toxic) ,ocului nitric (dezvoltarea masiv a MtHb-nemiei), combustiei pulmonare,sau dup forma reversibil (hipotensiunea arterial ). MECANISMUL DE ACIUNE A PARAQUATULUI Paraquatul,prin formarea produselor intermediare ale metabolismului su care sunt capabile de a iniia formarea radicalilor liberi. Oxidarea peroxidic a lipidelor duce la distrugerea membranelor alveolocitelor membranei alveolo-capilare producnd necrotizarea lor. Mai sensibile la toxic sunt alveolocitele de tip I. MECANISMUL DE ACIUNE A SUBSTANELOR TOXICE IRITANTE Exist dou mecanisme posibile de aciune a substanelor iritante asupra terminaiunilor nervoase: direct- depinde de prezena unor radicali activi n structura molecular a iritantului ,de exemplu radicalii arsenici sunt capabili de a inhiba gruprile SH ale structurilor proteice i ale enzimelor ce rezult microinflamaii,ciangrupa poate provoca microhipoxii,radicalii clorului prin alchilarea unor nucleotide sunt capabili de a provoca microinflamaii, posibil c i nitrogrupele pot provoca microhipoxii. indirect-cauzat de acumularea n esuturile afectate a bradichininei,prostoglandinelor,serotoninei i a altor substane biologic active care rezult excitarea repetat a terminaiunilor nervoase. Potrivit cunotinelor existente,emitorul de impulsuri nervoase n sinapse este un polipeptid numit substana P. Semnalele eferente de la receptorii excitai se transmit n substana gelatinoas i nucleii senzitivi ai mduvei

spinrii ,n nucleii motori i vegetativi a unor compartimente ale creierului(talamus,structurile extrapiramidale i sistemul limbic).Iradierea excitaiei nervoase din talamus n structurile piramidale i sistemul limbic,st la baza dereglrilor motorii i psihice,observate n afectarea masiv cu substane toxice iritante. Prin tractul talamo-cortical impulsurile se transmit n zona senzitiv a cortexului cerebral unde se finiseaz procesul de percepere subiectiv a fenomenelor,care iniial au aprut la periferie. Iritarea terminaiunilor nervoase cu substane toxice iritante nate o salv de impulsaii patologice n nervii afereni. n partea aferent a coardei reflectorie,care este adus n stare de excitare extrem se includ nervii oculomotori,faciali,glosofaringianului,tot aa (parial) ramificaiile corespunztoare a nervilor simpatici,care se duc la bulbul ocular,glandele lacrimare i salivare i la pulmoni. Formarea reflexelor necondiionate prin aciunea iritantelor duce la apariia tabloului clinic de intoxicare manifestat prin blefarospasm,lacrimare,rinoree,salivaie,prurit,tuse,bradicardie,bradipnee. Reflexul format la iritarea cu substane chimice (amoniac) a cilor respiratorii superioare a fost descris de Krechimer,1870. Reflexul provocat prin iritarea receptorilor cilor respiratorii superioare nentrziat duce la apariia dispneei,bradicardiei,tusei ,la creterea tensiunii arteriale. Apariia acestui tip de reflex la om a fost descris de Salem i Aviado. Este cunoscut c la excitarea terminaiunelor nervoase a cilor respiratorii se finiseaz mai rapid faza inspirului dect n norm. Aceasta duce la o respiraie frecvent i superficial. Schimbrile,aprute la afectarea cu substane toxice iritante,poart nu doar un caracter funcional. La expunerea concentraiilor mari a substanelor toxice asupra corneei i a conjunctivei ochiului, n cile respiratorii superioare se dezvolt un proces inflamatorii,care va necesita acordarea primului ajutor medical i ajutorul medical calificat. n caz de ptrundere a iritantelor n doze foarte mari n cile respiratorii se poate dezvolta bronhospasm pronunat i persistent( din cauza activrii substanelor bronhospastice n esutul pulmonar), edem pulmonar toxic (vezi mecanismul dezvoltrii edemului pulmonar interstiial toxic) . Un semn deosebit al clinicei edemului pulmonar la aa intoxicaii este lipsa perioadei latente dup ieirea din focarul de afectare. Ptrunderea substanelor toxice iritante prin ingestie cu produsele alimentare i apa contaminat,nghiirea salivei contaminate provoac dezvoltarea gastritei,care necesit tratament n decurs 2-3 zile.