SUPRARENALA

BARATOLOMEO
EUSTACCHIO 1563 : prima descriere THOMAS ADDISON 1849: insuficienta suprarenala BROWN SEQUARD 1856: suprarenalectomia totala bilaterala este incompatibila cu viata HARVEY CUSHING 1932: atribuie sindromul care-i poarta numele bazofilismului hipofizar HANS SELYE 1946: utilizeaza termenii de glucocorticoizi si mineralocorticoizi ACTH a fost purificat in 1943, i s-a identificat structura in 1956 iar din 1970 se stie ca provine din clivajul POMC EDWARD KENDALL si TADEUS REICHSTEIN 1934 au purificat primul corticosteroid: corticosteronul si ulterior au purificat multi altii

HENCH PHILIP 1949 s a adminstrat pentru prima oara un corticosteroid in artrita reumatoida
aldosteronul a fost identificat in 1950 CRH este identificat ca structura in 1981

SUPRARENALA
CORTICOSUPRARENALA: saptaminile V-VI:
celule care provin din creasta genitala vor da nastere celulelor steroidogenetice care vor popula corticosuprarenala si gonadele ( SF- 1, DAX)

MEDULOSUPRARENALA: origine neuroectodermica

Suprarenala fetala este formata din trei zone definitiva subcapsulara (mineralocorticoizi) de tranzitie ( glucocorticoizi) fetala ( androgeni) care reprezinta volumul maxim si este sursa de DHEA-S fetal care prin conversie placentara formeaza estrogeni suprarenala fetala este de 2 ori mai mare decit cea de la adult zona glomerulosa si fasciculata sunt definite la 3 ani, iar zona reticularis la 15 ani

ANATOMIE

HISTOLOGIE
1. ZONA GLOMERULATA

2.
3.

ZONA FASCICULATA
ZONA RETICULATA

BIOSINTEZA DE STEROIZI IN SUPRARENALA

COLESTEROLUL PRECURSOR DE STEROIZI

COLESTEROLUL PRECURSOR DE STEROIZI

NADP+ NADPH adrenodoxina

AD Red

Adx

e-

SCP2
Adx+ Adx-

colesterol
P450scc Adx-

e-

pregnenolon

BIOSINTEZA DE STEROIZI IN SUPRARENALA

BIOSINTEZA DE STEROIZI IN SUPRARENALA

ENZIME IMPLICATE IN STEROIDOGENEZA

Enzima Enzima de clivare a catenei laterale Proteina StAR
3- hidrox steroid dehidrogenaza, 4- 5 izomeraza Denumire chimica P450 scc Cod genetic locus Cr.15 q 23-24, sau q 25 Localizare, reglare Mitocondrie ACTH:csr, LH,FSH: gonade (cAMP) Angitensina:zona glomerulosa (CaproteinkinazaC) Colesterol - 5 pregnenolon 3 HSD tip I placenta, piele, glanda mamara 3 HSD tip I in csr si gonade, microsomi Pregnenolon 17 OH pregnenolon - DHEA 17OH pregnenolon- 17 OH progesteron 17OH progsteron - androstendion Reticulul endoplasmic neted, 17-20 liaza este o activitate care se manifesta de la pubertate si prefera substrat de tip 5 (DHEA) donor: P450 reductaza: NADPH/NADP Reticulum endoplasmiic Progesteron- DOC (deoxicorticosteron) 17-OH progesteron 11 deoxicortizol

3 HSD-B2

Cr. 1 p13 sau 1p 11-18

17 hidroxilaza 17-20 liaza 21-hidroxilaza

P450 c17

Cr.10 q 24/q 25 CYP 17

P450c21

Cr.6 p 21.3 P450c21A P450 c21B Situate in interiorul locusului pentru HLA CYP 21

ENZIME IMPLICATE IN STEROIDOGENEZA

Enzima 11 Hidroxilaza / 18 Hidroxilaza / 18 Oxidaza
Denumire chimica P450 c11 Cod genetic Cr.8 q13-22 (q21-22) CYP 11 B1: P450 c11 CYP11 B2: P450c11AS Localizare, reglare Membrana mitocondriala interna P450 c11 - zona fasciculata 11 deoxicortizol-cortizol reglata de ACTH si inhibata de DXM Este deficienta in forma clasica de deficit de 11 hidroxilaza CYP11 B2: P450c11AS aldosteron sintetaza (P450c11 aldo, P450c11 cmo, P450 c18) CMO I: DOC- corticosteron CMO II : 18 OH corticosteron- aldosteron Stimulata de angiotensina II, potasiu, sodiu Este deficienta la subiectii cu deficit de 18 hidroxilaza - CMO I, sau 18 oxidaza CMO II au deficit de P450 c11AS Reticul endoplasmic

17 Ketossteroid reductaza 17 Hidroxisteroid Oxidoreductaza

17 KSR/

Cr.17 q11 / q12

17 HSD

ENZIME IMPLICATE IN STEROIDOGENEZA

Enzima Aromataza
Denumir e chimica p450aro Cod genetic Cr.15 q 21.1 Localizare, reglare Reticulul endoplasmic, placenta, ovare, tesutul adipos Testosteron-estradiol, androstendion - estrona Defectul placentar determina virizare fetala si materna severa La barbati determina fenotip specicfic cu intirziere inchederii cartilagiilrod e crestere si talie foarte inalta Transforma testosteronul in dihidrotestosteron DHT Tipul I codifica enzina de la nivelul scalpului si nu apare la fat ci imediat dupa nastere, api abia la pubertate. Este responsabila de virilizrea care apare la pubertate la subiectii cu deficit de 5 reductaza Tipul II este implicat in diferentierea sexuala si se gaseste in pielea genitala, prostata, hiperplazia si cancerul de prostata. Tipul II este implicat in caderea parului la barbati Deletia genei pentru steroid sulfataza la nivelul placentei determina ichtioza legata de cromozomul X ( defect de sulfataza in stratul cornos al pielii Defectul de sulfataza reduce pool-ul de DEAH-S de la nivelul placentei cu sarcina supramaturata si travaliu prelungit 11 HSD Inactiveaza cortizolul in cortizon la nivel hepatic.Exista o forma renala. Normal receptorii de aldosteron de tip I leaga cu aceeasi afinitate aldosteron, cortizol si corticosteron. Defectul de 11 HSD determina sindromul de exces aparent de mineralocorticoizi cu hipertensiune arteriala. Licoricele, acidul glicirizic si metabolitul acestuia acidul gliceretinic deetrmina inhibitia 11 HSD renala si produc sindrom de exces aparent de mineralocorticoizi

5 reductaza

Tipul I cr.5 p Tipul II cr. 2 p23

Steroid sulfotransferaza si sulfataza 11 hidroxi steroid dehidrogenaza

CIRCULATIA PLASMATICA A STEROIZILOR SUPRARENALI

Steroid Rata de productie 8-25 mg/24 ore Proteina de legare % fractiune libera 3-10 % Concentratie plasmatica ng/ml 20-140 (F) 40-180 (B)

Cortizol

Corticosteroid-binding Globulin (CBG)

Transcortina 90 %
Si albumina

Aldosteron DOC

0.15 mg/24 ore 0,6 mg /14 ore

Transcortina: 20 % aldo si 60 % DOC Albumina: 40 %ald si 36 %DOC

40 % aldo 24 % DOC

0,15 - 0,17 0,15 0,17

DHEA DHEA-S Testosteron Progesteron Estradiol (conversie)

0,7 mg /14 ore (F) 6-8 mg /24 ore 0,23 mg/24 ore (F)

SHBG TeBG Sex hormone binding globulin Transcortina SHBG

5,34 1,57 1130 (F), 1260 (B) 0,48 0,14 (F) 5,59 1,51 (B) 11,8 7 (F) 0,18 0,1 (B)

ROLUL PROTEINELOR DE LEGARE PLASMATICA

Rezervor pentru sechestarea steroizilor care sunt astfel protejati de degradarea metabolica si sunt pastrati in stare metabolica inacitiva pentru a deveni apoi accesibili tesuturilor prin disocierea de transportori Cind steroizii sunt consumati de celulele tinta trasnportorii disociaza si elibereaza noi cantitati de steroizi iemdiat accesibili Steroizii legati de albumine sunt mai rapid accesibili decit cei legati de globuline Proteinele de legatura constituie o posiblitate de tampon de protectie a receptorilor fata de variatiile episodice care caracterizeaza eliberarea acestora din suprarenala Proteinele de legatura asigura o distributie uniforma si un acces uniform al steroizilor catre tesuturi CBG numai legata de cortizol se leaga de neutrofile si faciliteaza eliberarea cortizolul la nivelul sediilor de inflamatie Variatiile proteinelor de legare (sarcina, CO, afectiuni hepatice) modifica nivelul hormonilor totali dar nu cel al hormonilor liberi

METABOLIZAREA STEROIZILOR SUPRARENALI FICAT CORTIZOL RINICHI

CORTIZOL
3 HDH

CORTIZOL CORTIZON DIHIDROCORTIZON TETRAHIDROCORTIZON CORTIZOL LIBER URINAR

11 HDH

DIHIDROCORTIZOL TETRAHIDROCORTIZOL

CORTOL
GLICURONID TRANSFERAZA

CORTOLON

GLICURONOCONJUGATI

URINA 17 OH-CS

RECEPTORUL DE STEROIZI 1
NH2

2
COOH

Domeniu de transactivare regleaza activitatea de transcriptie a ADN Domeniu de leagre la ADN faciliteaza localizarea nucleara, dimerizarea receptorului si activarea transcriptiei Domeniu de leagre a steroidului care are si actiuni de localizare nucleara, dimerizare Zona din domeniul de legare a ligandului care interactioneaza cu proteinele chaperone de tipul heat shock proteine si contine deasemeni potential de stimulare a fenomenului de transactivare

RECEPTORUL DE STEROIZI

Legarea ligandului cu eliberarea proteinei chaperone

dimerizare fosforilarea receptorului localizarea intranucleara si legarea la ADN degete de zinc

legarea la ADN se face in vecinatatea genelor care vor fi activate intr-o zona denumita HRE hormone responsive element
transactivare exercitata de catre regiuni ale receptorului NH2 si COOH terminale transcriptia unor gene care codifica anumite proteine sau enzime care reprezinta raspunsul programat al celulei tinta la steroid- ARN polimeraza II

RECEPTORII DE STEROIZI
Receptor Steroid ligand la om corizol Alti steroizi care actioneaza prin acelasi receptor Corticosteron Prednison DXM DOC Antagonist al receptorului RU 486 Actiuni principale Zona de productie a hormonului Zona fasciculata si zona reticularis

Glucocorticoid

Metabolisme intermediare Stress, raspuns imun Na+, K+

Mineralocorticoid

Aldosteron cortizol DHT testosteron Estradiol

Spironolactona

Zona glomerulosa Testicul CSR Ovar - folicul, placenta Ovar-corp galben placenta Rinichi

Androgen

Spironolactona cyproteron Estrona Estriol Tamoxifen SERM RU486

Functia sexuala si reproductiva masculina Functia sexuala si reproductiva feminina Functia sexuala si reproductiva femina Metabolismul cacliului

Estrogen

Progesteron

progesteron

Vitamina D

1,25 dihidroxi colecalciferol

GLUCOCORTICOIZII - ACTIUNI

Tesut sau nivel metabolic controlat

Actiuni si implicatii
Cresterea neoglucogenezei si a raspunsului hepatic la alti stimulatori ai neoglucogenezei:catecolamine, glucagon) Crestera aportului de substrat pentru neoclugogeneza prin catabolismul proteinelor si eliberare de AGL Reducerea captarii glucozei de catre tesuturi cu rezistenta secunadara la insulina Cresterea lipolizei si eliberarii de acizi grasi liberi Efect lipogenetic direct prin stimularea apetitului si hiperinsulinism Cresterea depozitelor adipoase in anumite zone ale corpului (fata, torace, abdomen, zona interscapulara Cresterea catabolismului proteinelor Inhibitia captarii aminoacizilor de catre tesuturi

Metaboismul hepatic al glucozei

Metabolismul periferic al glucidelor

Metabolismul lipidelor

Metabolismul proteinelor

GLUCOCORTICOIZII - ACTIUNI

Tesut sau nivel metabolic controlat

Actiuni si implicatii
Inhibitia actiunii fibroblastilor, pierderea de colagen: excesul de glucocorticoizi reduce procesul de vindecare, determina subiterea tegumentelor si eventual formare de vergeturi

Tesutul conjunctiv

Metabolismul calciului Inhiba absortia intestinala de calciu, cresc nivelul de vitamina D

si fosfor ceea ce antreneaza eliberera de PTH

Osul

Inhibitia producerii de colagen, stimularea activitatii osteoclastelor si potentarea actiunii PTH, ceea ce explica osteoporoza secundara excesului de glucocorticoizi

GLUCOCORTICOIZII - ACTIUNI
Tesut sau nivel metabolic controlat Crestere Actiuni si implicatii

In concentratii fiziologice stimuleaza cresterea In exces glucocorticoizii determina efecte catabolice, reduce GH, somatomedinele si inhiba cresterea. Tratamentele cu doze mari de glucocorticoizi in copilarie pot compormite definitiv prognosticul de crestere stimulare Stimularea eliberarii PNN din maduva osoasa Reducerea lomfocitelor, monocitelor circulante, reducerea migratiei macrofagelor si a proceselor inflamatorii Efecte antiinflmatorii si crestrea susceptibilitatii la infectii in hipercortizolism Inhibitia tuturor factorilor implicati in raspunsul imun: migratia macrofagelor, eliberarea prostaglandinelor, procesarea si prezentarea antigenului, productia de anticorpi, eliberarea de interleukine1,2, interferon gamma,CSF, TNF, inhibitia eliberarii de histamina, serotonina si bradikinine, activatorul plasminogenului

Eritropoeza Leucopoeza

Sistemul imunitar

GLUCOCORTICOIZII - ACTIUNI
Tesut sau nivel metabolic controlat Sistemul cardiovascular Aparatul excretor Sistemul nervos si comportament Glande endocrine Actiuni si implicatii

Pot determina hipertensiune

Cresterea fluxului plasmatic renal si a filtratului glomerular Antagonsim functional fata de ADH Deficienta de glucocorticozi determina astenie psihica si depresie Excesul de glucocorticoizi determina initial euforie Asigura controlul prin feed-back a sistemului CRH/ACTH Tiroida: inhiba raspunsul TSH la TRH si conversia T4 in T3 Gonade: inhiba raspunsul LH si FH la LH-Rh Reduc GH Medulosuprareala: stimuleaza productia de NE si E activind tirozin-hidroxilaza Cresterea secretiei gastrice acide cu aparitia ulcerului peptic la doze mari Cresterea presiunii intraoculare

Alte actiuni

CONTROLUL SECRETIEI DE GLUCOCORTICOIZI

CRH 41 AA si provine din clivarea pre-pro CRH cu 192 AA
neuronii secretori de CRH sunt situati in regiunea parvocelulara a nucleului paraventricular si se proiecteaza in zona eminentei mediane zone centrale in care s-a identificat CRH: talamus, cortex, cerebel, maduva unde functioneaza ca neurotransmitator Alte zone: stomac, pancreas, placenta, CSR, MSR cu functii neelucidate CRH moduleaza la nivel cerebral raspunsul la stress: eliberarea de NE,E, glucagon CRH inhiba GH, Gn, secretia gastrica acida, si alimentarea. CRH are efect excitator asupra SNC CRH este scazut la subiectii cu Alzheimer si boala Huntington CRH prin cAMP si ADH (VP) prin PI3 DAG PK C stimuleaza concomitent ACTH CRH stimuleaza secretia de fond a ACTH Efectul de feed-back negativ al cortizolului se exercita asupra secretiei de CRH in special si mai putin asupra secretiei de ADH (VP) CRH este stimulat de NE si E prin sistemul adenilat ciclaza si proteinkinaza C acetilcolina, dopamina, serotonina, interleukina 1 stimuleaza CRH GABA inhiba CRH, iar ACTH inhiba deasemeni prin feed-back scurt CRH

ADH stimuleaza secretie de ACTH la stress

CONTROLUL SECRETIEI DE GLUCOCORTICOIZI

semnal

Glicopeptid N -terminal

ACTH

LPH

3 MSH

MSH

MSH
LPH

CLIP

endorfina

POMC clivat in diferite fragmente MSH, cel mai activ face parte din ACTH

CONTROLUL SECRETIEI DE GLUCOCORTICOIZI- RECEPTORUL DE ACTH si MSH

Receptor MC1- R ACTH - R MC3 - R MC4 - R Ligand MSH/ACTH > MSH ACTH (18p11.2) MSH> MSH/ MSH/ACTH MSH/ACTH/ MSH/ MSH Distributie in tesuturi Melanocite+++ Suprarenala +++ Placenta si hipotalamus+++ Hipocamp/hipotal amus/talamus
Inhiba senzatia de foame- mutatia genei MC4-R determina obezitatea cea mai freceventa de cauza genetica

Observatii
Stimuleaza acumularea de melanina

MC% - R

MSH > MSH/ACTH> MSH

Muschi scheletic, plamini, splina, creier

CONTROLUL SECRETIEI DE GLUCOCORTICOIZIRECEPTORUL DE ACTH si MSH

ACTH
cAMP

ACTH stimuleaza cAMP

cAMP fosforileaza CREB ( cAMP response element binding protein) CREB se leaga de CRE cAMP response element situat in zona promoter a gene activate

CREB
CRE

SF-1 este un alt element de tip CRE care se leaga de promotorul genelor activabile de ACTH
ASP (adrenal specific protein) secventa specifica suprarenalei care raspunde la cAMP situata in zona promotor a CYP 21 ACTH stimuleaza cresterea SR prin acivarea protooncogenei c-fos

STEROIDOGENEZA

ACTH EFECTE
Actiune acuta: cresterea nivelului cortizolului, a aldosteronului si androgenilor Actiune cronica: stimularea cresterii suprarenalei si a activitatii enximelor implicate in steroidogeneza stimuleaza captarea si metabolismul LDL, acumularea receptorilor de LDL, HMG-Co, colesterol esteraza, si sistemul adrenodoxin/reductaza

ACTH si MSH au efecte de mediatori in SNC (afecteaza comportamentul de invatare)

ACTH are efecte opiacei in conditii experimentale ACTH are actiune lipolitica MSH inhiba apetitul

ACTH CARACTERISTICI ALE SECRETIEI DETERMINATE DE CRH

Neuronii secretori de CRH au o activitate ritmica intrinseca ritmul nictemeral: lumina /intuneric se stabileste intre 3-8 ani functie expunerea la lumina si implica secretii de CRH-ACTH-Cortizol initial intre 3-4 dimineata cu maxim intre 6-8 dimineata - Ritmul nictemeral poate fi modficat de stress mai ales intens - stressul prelungit altereaza ritmul - depresia endogena anuleaza ritmul, cu nivel oermanent crescut de CRH-ACTH - ciprohepatadina inhiba ritmul CRH-ACTH ritmul generat de alimentatie este important la animale: CRH-ACTH Cortizolul cresc ininate de mese secretia de stress feeb back negativ exercitat de cortizol asupra CRH-ACTH initial asupra eliberarii si dupa un timp asupra sintezei POMC. Se manifesta in cadrul tratamentului prelungit cu glucocorticoizi

ROLUL SI CONTROLUL ANDROGENILOR SUPRARENALI

ACTH stimuleaza in mod normal biosinteza de androgeni suprarenali ADRENARHA: cresterea DHEA-S la virsta de 8 ani anticipeaza pubertatea si este independenta de gonadotropi, ACTH sau AVP AASH CASH hormon hipofizar specific secretat inainte de declansarea pubertatii Maturarea anumitor sisteme enzimatice implicate in biosinteza de androgeni

PATOLOGIA RECEPTORULUI DE ACTH

DEFICITUL FAMILIAL DE GLUCOCORTICOIZI (1959) atrofia completa a zonei glomerulate si reticulate
insuficienta suprarenala de glucocorticoizi si androgeni cu prezervarea aldosteronului tratamentul exclusiv cu cortizol este determina de mutatia recesiva a genei pentru ACTH-R sau de alte mutatii afectind un grup de gene ( o noua mutatie determina un sindrom similar dar fara talie excesiv de inalta care este intilnita in sindromul determinat de mutatia genei ACTH-R SINDROMUL TRIPLU A (Algrove 1978) insuficieta suprarenala achalasia cardiei alacrima deteriorare neurologica si disfunctie autonimica TUMORILE CSR in hiperplazia nodulara SR apare o hiperexpresie a genei ACTH-R dupa stimularea prelungita a acestuia prin ACTH, cu autonomizarea secretiei de cortizol In BOALA ADDISON autoimuna unul dintre antigenii implicati ar putea fi ACTH-R ( serul bolnavilor cu b.Addison autoimuna impiedica stimularea celulelor SR prin ACTH exogen

ROLUL SI CONTROLUL MINERALOCORTICOIZILOR

ALDOSTERONUL creste permeabilitatea celulara pentru Na prin cresterea numarului de canale apicale de Na
si a conducatantei acestora stimuleaza generarea de ATP la nivel mitocondrial funizind energie pentru pompa Na+ / K+ ATP-aza stimuleaza activitatea pompei Na+/ K+ stimuleaza independet de schimbul na/K excretia de K actionind asupra unei pompe independente de K sau asupra permeabilitatii membranei luminale pentru K+ stimuleaza eliminarea ionului de H+ sedii de actiune: - rinichi: efectul depinde de cantitatea de Na+ filtrata si in hiperaldosteronismul primar intervine fenomenul de scapare care nu se manifesta in hiperaldo secundar - efectul de eliminare a K depinde de cantitatea de Na filtrata nu are fenomen de scapare - aldosteronul creste eliminarea de Ca - aldosternul nu actioneaza direct asupra reninei ci creste fluidul extracelular si fluxul plasmatic renal inhibind renina - alte sedii: glandele salivare, intestinul subtire, colonul, glandele sudoripare

ROLUL SI CONTROLUL MINERALOCORTICOIZILOR

RENINA: enzima proteolitica produsa de aparatul juxtaglomerular clivata din prorenina cu 380 AA in renina cu 340 AA se mai produce in zona glomerulosa actionind paracrin pentru stimularea expresiei genelor care codifica P450 11AS si P450 11 Factori care cresc sinteza de renina: depletia Na, hipotensiunea, ortostatismul, vasodilatatoarele, kalicreina, opiaceele, stimularea Renina scindeaza angiotensiogenul (substratul reninei) preteina glicozilata eliberind angiotensina 1 cu 10 AA Enzima de conversie se gaseste in plamini si vase si converteste angiotesnina 1 in Angiotesina 2 cu 8 AA stimuleaza steroidogeneza in zona glomerulosa prin IP3 Ionul de K+ stimuleaza direct sinteza de aldosteron prin depolarizarea membranelor celulare si facilitarea intrarii Ca in celule si inhiba renina Inhibitorii enzimei de conversie sunt analogi ai substratului enzimei de conversie angiotensina 1

EXPLORAREA FUNCTIEI CORTICOSUPRARENALEI

SINGE

URINA

TESTE DINAMICE

Cortizol Aldosteron DHEA, DHEA-S 17 OH progesteron Testesteron

17 OH-CS 17 KS Corrizol liber urinar Aldosteon Pregnandiol

Test de stimulare cu ACTH Test de inhibite cu DXM HGPO Hipoglicemie provocata Metopiron Test la CRH

INSUFICIENTA SUPRARENALA
TERTIARA - CRH

SECUNDARA - ACTH

CRONICA

ACUTA

PRIMARA :G-ALD-ANDRO

CSR

INSUFICIENTA SUPRARENALA
Prevalenta: 39-60 cazuri noi la 1 milion de locuitori pe an 60-70 % dintre cazuri sunt diagnosticate intre 30 50 de ani decese prin ISR 1,4 /106 pe an (UK 1960) raportul dintre sexe: F/B = 1,25 /1 in forma tuberculoasa si 2,6 - 3/1 in forma autoimuna
Forme etiologice ale ISC % 1928-1938 Idiopatica (autoimuna) Tuberculoasa Alte (Miller si Tyrel, Felig 1996) Idiopatica (autoimuna) Tuberculoasa Alte 17 79 4 67 70 15 15 Forme etiologice ale ISC % 1962-1972 78 21 1

INSUFICIENTA SUPRARENALA
ISC de etiologie tuberculoasa:
apare dupa 30 de ani in contextul unei infectii tuberculoase anterioare si a unor focare care pot evolua concomitent

ISC de etiologie autoimuna:

este mult mai freceventa la femei si evolueaza de la 30 de ani 40-50 % din cazuri de asociaza cu alte maladii autoimune in sindroame de deficiente endocrine multiple sau poliimunopatii endocrine PIE autoantigene detectabile ELISA sau imunofluorescenta indirecta: - P450 C21 in 61 % din cazurile izolate si 96 % din PIE

- P450 C17
- P450 scc - anatomie patologica: suprarenalita linfocitara care respecta MSR

INSUFICIENTA SUPRARENALA AUTOIMUNA PIE PIE tip 1

Boli endocrine
ISC 60 - 100 % Hipoparatiroidie 89 % Candidoza mucoasa si cutanata 75 % Insuficienta gonadica autoimuna 45 % Boala tiroidiana autoimuna 12 % DZ tip 1: 1 % Hipopituitarism rar Diabet insipid rar

PIE tip II
Boli endocrine
ISC 100 % Insuficienta gonadica autoimuna 5-50 % Boala tiroidiana autoimuna 70 % DZ tip 1: 50 % Hipopituitarism rar Diabet insipid rar

Boli non endocrine

Anemie pernicioasa rara Vitiligo 5 % Alopecie rara Miastenia gravis rara Purpura trombocitopenica rara Sindrom Sjogren rar Artrita reumatoida rara

Boli non endocrine

Anemie pernicioasa 16 % Vitiligo 4 % Alopecie 20 % Sindrom de malabsorbtie 25 % Hepatita cronica 9%

Leshin citat Miller si Tyrel, Felig 1996)

INSUFICIENTA SUPRARENALA TBC Anatomie patologica

Necroza suprarenala cazeoasa completa cuprinzind cortico si medulosuprarenala CT: suprarenale marite de volum zona de necroza centrala hipoechogena

zona de crestere a contrastului la periferie

0,3 % dintre subiectii cu tuberculoza extrapulmonara prezinta ISC 85 % dintre subiectii care mor din cauza TBC au invadare suprarenala dar o minoritate dezvolta boala

INSUFICIENTA SUPRARENALA ALTE ETIOLOGII

FORME INFILTRATIVE: boli infiltrative: hemocromatoza, amiloidoza si sarcoidoza metastaze carcinomatoase limfomul primitiv si secundar Hodgkin si non-Hodgkin SIDA in 75 % dintre cazuri: - infectii cu Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium aviarum, criptococoza,

- limfom, sarcomul Kaposi

- administrarea de ketoconazol pentru terapia infectiilor fungice (blocanrt al steroidogeenzei) - datorita incidentei mari a bolii, etiologia SIDA a devenit mai frecventa decit formele autoimune sau tuberculoase - unii subiecti dezvolta hipercortizolism determinat de starea de stress cronic si de un deficit asociat al receptorului de cortizol ( probabil)

INSUFICIENTA SUPRARENALA ALTE ETIOLOGII

Hemoragii in suprarenala: tratament cronic cu anticoagulante, in speticemii,

tromboze al venei suprarenale, septicemii cu meningococ si pseudomonas

Sindromul de anticorpi antifosfolipidici: ISC, avort habitual, trmoboflebite, anemie hemolitica autimuna suprarenalectomie totala bilaterala pentru boala Cushing tratamente cu blocante ale steroidogenezei: aminoglutetitimida, metopiron, ketoconazol, trilostan, opDDD, inhibitori ai receptorului de crotizol: RU486

INSUFICIENTA SUPRARENALA CONGENITALA

ADRENOLEUCODISTROFIA SI ADRENOLEUCOMIELOPATIA (forma la adult):
boala legata de cromozomul X gena ALD care codifica proteina implicata in oxidarea acizilor grasi cu catena foarte lunga la nivelul peroxizomilor. Determina polineuropatie cu evolutie progresiva invalidanta si ISC

Hipoplazia adrenalis congenita (gena DAX): - legata de cromozomul X cu deficit de glicerol kinaza si distrofie
- legata de cromozomul X si asociata cu hipogonadism hipogonadotrop - autosomal recesiva - sporadica asociata cu hipoplazia hipofizei musculara

SINDROAMELE ADRENOGENITALE: hiperplaziile cogenitale ale suprarenalei) DEFICITUL FAMILIAL DE GLUCOCORTICOIZI (defect a receptorului de ACTH)
O forma particulara a deficitului de receptor de corizol determina cresterea ACTH, stimularea secretiei de androgeni suprarenali si adrenarha precoce si hipostatura prin fuziunea precoce a cartilagiilor de crestere

INSUFICIENTA SUPRARENALA SECUNDARA SI TERTIARA

INSUFICIENTA SUPRARENALA SECUNDARA: corticoterapie prelungita

post adrenalectomie pentru tumori suprarenale secretante de glucocorticoizi

adenomectomie sau hipofizectomie leziuni hipofizare: infiltrative, tumorale, traumatice

INSUFICIENTA SUPRARENALA TERTIARA

leziuni hipotalamice

INSUFICIENTA SUPRARENALA ACUTA

Hemoragii in suprarenala noilor nascuti dupa travalii prelungite ci extractii tratament cu anticoagulante, trmboza veneei suparrenale prin traumatisme ale zonei dorsale, in cursul septicemiilor cu meningococ sindromul Waterhause Friedericson

INSUFICIENTA SUPRARENALA FIZIOPATOLOGIE

Evolutie lenta in 4 faze: I. deficit de aldosteron cu cresterea reninei II. deficit subclinic de cortizol cu cresterea ACTH III. raspuns inadecvat al cortizolului la stimularea prin ACTH IV. stadiul clinic manifest Deficitul de cortizol
Melanodermie: poate fi redusa in formele cu evolutie foarte rapida Hipoglicemie Astenie, depresie Reducerea apetitului si pierdere ponderala severa Disparitia antagonimsului fiziologic: cortizol - ADH Hiponatremie, hiperkaliemeie si acidoza Hipotensiune severa si reducerea volumlui plasmatic Deshidratarea sectorului extracelular si hiperhidratarea celui intracelular Reducerea fluxului plasmatic renal si a capacitatii de excretie a apei libere Reducerea libido-ului si disfunctii sexuale, eventual amenoree

Deficitul de mineralo Corticoizi Deficit de androgeni

INSUFICIENTA SUPRARENALA CRONICA - CLINICA

SIMPTOME Astenie, fatigabilitate Anorexie Simptome gastro-intestinale Foame de sare Ameteli la schimbarea posturii Dureri musculo-articulare SEMNE Scadere in greutate Melanodermie Hipotensiune arteriala: TAS<110mmHg Vitiligo Calcificari ale pavilionului urechii

100 % 100 % 56 92 % 16 19 % 12 % 6 13 %
100 % 92 94 % 88 94 % 10 20 % 8%

INSUFICIENTA SUPRARENALA CRONICA date biologice de rutina

Hiponatremie Hiperkaliemie Hipercalcemie Hiperazotemie Anemie Euzinofilie

88 % 64 % 6% 55 % 40 % 17 %

INSUFICIENTA SUPRARENALA CRONICA - EXPLORARE

CLINICA Hipo Na, hiperK, euzinofilie, acidoza, hipoglicemie, EKG Corizol plasmatic si urinar scazut, 17 Ks, 17 OH-CS scazuti

2
Negativ ISC primara
Barbat >40 ani Alte localizari bacilare Calcificari in CSR

Test ACTH
Pozitiv ISC secundara

Femeie, fara antecedente TBC Alte boli autoimune Anticorpi antiSR prezenti

Dozare ACTH test la CRH si metopiron

Investigatii imagistice asupra sistemului H-h

Forma TBC

Forma autoimuna

INSUFICIENTA SUPRARENALA CRONICA DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

NEOPLAZII: astenie, reducere ponderala, anemie

HEMOCROMATOZA: hepato-splenomegalei, diabet, issuficienta gonadica, pigmentatie SINDROMUL PEUTZ-JEGHERS: pigmentatie a buzelor si periungveala MELANOZA NEFRITA CU PIERDERE DE SODIU: hiponatremie, pigmentatie caracteristica IRC

INSUFICIENTA SUPRARENALA - CRIZA ADRENALA

CONDITII DE APARITIE: inaugurala stress: infectii, traumatisme, deshidratare, interventii chirurgicale privarea de sare intreruperea terapiei de substitutie

Simptome si semne Accentuarea brusca a melanodermiei preceda instalarea crizei Astenie, apatie, depresie Hipotensiune si soc Deshidratatare severa Greturi, varsaturi, anorexie Dureri in etajul abdpminal superior sugerind abdomen acut

Date de laborator Hipoglicemie Hiponatremie Hiperkalimie Acidoza Azotemie Hipercalcemie euzinofilie

INSUFICIENTA SUPRARENALA CRONICA TRATAMENT

SUBSTITUTIE GLUCOCORTICOIZI: CORTIZON ACETAT p.o. 20 mg ora 8 si 10 mg ora 17

SUBSTITUTIE MINERALOCORTICOIDA
9 FLUOROHIDROCORTIZON 0.05 0.2 mg /zi
Monitorizarea terapiei Clinic: greutate, TA, stare generala Biologic: glicemie, ionograma, ARP
Terapia focarelor tuberculoase Identificarea in timp si tratarea altor boli autoimune care pot modifica tabloul clinic, evolutia si tratamenul bolii Consilierea asupra: aportului normal de sare Evitarea expunerii la stress Cresterea dozei de glucocorticoizi cind se anticipeaza un stress

INSUFICIENTA SUPRARENALA TRATAMENTUL CRIZEI ADRENALE

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

TRATAREA FACTORILOR PRECIPITANTI Prelevarea obligatorie unei probe de singe in momentul abordarii unei vene pentru determinari: cortizol, Na, K, RA, glicemie, uree, leucograma corectarea hipovolemiei cu solutie de NaCl 9 %o aditionata cu glucoza 5 % 3000 ml/ 24 ore din care 1000 ml in primele 6 ore Hemisuccinat hidrocortizon 100 mg bolus i.v. Urmat de 100 mg la 6 ore in prima zi Reducerea dozei la HSHC 50 mg la 6 ore in a doua zi apoi functie de evolutie: Trecerea la medicatia ora;a la 4-5 zile dupa criza Se asociaza mineralocorticoizi: 9 fluorohidrocortizon 0.1 0.2 mg in momentul in care pacientul este tratat cu cortizon 50-60 mg/zi. In cazul in care evolutia nu este favorabila se presupune persistenta unor factori favorizant si se mentine terapia cu hidrocortizon 200 400 mg /zi pe toata durata actiunii acestuia