BOALA CUSHING

DR. POP STELA

DR. NASALEAN ANISIE
Pacientul M.D., sex masculin, in varsta de 35 ani
• Motivele internarii:
 reevaluare endocrina: fatigabilitate, oscilatii tensionale

• AHC:
 mama- decedata- diabet zaharat complicat
 tata- decedat- accident

• APP:
 obezitate –din copilarie
 hipercorticism reactiv-1998
 diabet zaharat tip 2 -2005
 microadenom hipofizar -2005
 hipotiroidism subclinic -2000
 hipertensiune arteriala oscilanta- 2008

• Conditii de viata si munca: caz social

• Nefumator, nu consuma alcool
• Actual urmeaza tratament cu Metoprolol 2x25mg/zi, Lipanthyl 1tb/zi
 ISTORICUL BOLII:
• Pacient aflat in evidenta clinicii din copilarie pentru obezitate

• 1993: Obezitate. Oligofrenie gr II

• 1998: Hipercorticism reactiv

Cortizol plasmatic ora 8: 14,37ug/dl
CT hipofizar: nu pune in evidenta adenom hipofizar
Ecografie abdominala: glande suprarenale –relatii normale

• 2000: Toleranta alterata la glucoza. Dislipidemie mixta.

Hipotiroidism
Cortizol plasmatic ora 8: 12,83ug/dl
FT4: 6,48pg/ml (vn 7-17)

• 2005: Diabet zaharat tip 2. Microadenom hipofizar

RMN hipofizar: Microadenom hipofizar de 3x4mm.
 ISTORICUL BOLII:
• 2006: Obezitate. Hipercorticism reactiv. Hopotiroidism subclinic.
Diabet zaharat tip 2. Dislipidemie mixta. Microadenom hipofizar.
TSH: 4,93uUI/ml (vn 0,44-3,45)
FT4: 14,4pmol/l (vn 10,3-25,66)
AcATPO: 2,7 UI/ml (vn <50)
PRL: 17,2 ng/ml (vn 1,2-13,7)
Cortizol plasmatic ora 8: 36,8ug/dl (vn 5-23)
Cortizol dupa inhibitie o.n. cu 1mg DXM: 0,64ug/dl
Trigliceride: 219mg/dl, Colesterol: 232,34mg/dl,
Glicemie: 132,9mg/dl
RMN hipofizar: Fara evolutivitate dimensionala a
microadenomului hipofizar .
Ex oftalmologic: fara modificari patologice
Ecografie abdominala: fara modificari ecografice la nivelul
glandelor suprarenale
 ISTORICUL BOLII:
• 2007: TSH: 6,84uUI/ml
FT4: 0,979ng/dl
AcATPO: 15,84UI/ml( vn 0-34)
LH: 2,3mmol/l (vn: 0,8-7,6)
Testosteron: 3,5ng/dl (vn : 2,4-12)
Cortizol plasmatic ora 8: 26ug/dl
Cortizol dupa inhibitie o.n. cu 1 mg DXM: 3,9ug/dl
RMN hipofizar: Fara evolutivitate

• 2008: TSH: 6,61uUI/ml

FT4: 1,31ng/ml
PRL: 9,0 ng/ml
Cortizol plasmatic ora 8: 38,6ug/dl
Cortizol dupa inhibitie o.n. cu 1mg DXM: 2,4ug/dl
Curba glicemica: 141-125-132mg/dl
Rtg sa turca: dimensiuni normale
Ecografie abdominala: fara modificari la nivelul glandelor
suprarenale
 ISTORICUL BOLII:
• 2009: FT4 1,35ng/dl
PRL: 16,09ng/dl
Cortizol plasmatic ora 8: 39,7 ug/dl
Cortizol dupa inhibitie o.n. cu 1 mg DXM: 7,1ug/dl
Cortizol dupa 2x2mg DXM: <1ug/dl
RMN hipofizar: fara evolutivitate dimensionala a microadenomului
hipofizar
Ecografie abdominala: fara modificari la nivelul glandelor
suprarenale

• 2010: TSH: 3,959uUI/ml

FT4: 1,29ng/dl
PRL: 9,615ng/dl
Cortizol plasmatic ora 8: 22,866ug/dl
Cortizol dupa inhibitie o.n. cu 1mg DXM: 0,884ug/dl
RMN hipofizar: Dimensiunile actuale ale adenomului decelat la ex
RMN anterior sunt de 4x4mm
Eco abdominal: fara modificari la nivelul glandelor suprarenale
Ex oftalmologic: fara modificari patologice
 ISTORICUL BOLII:
• 2011: TSH: 3,43uUI/ml
FT4: 0,97ng/dl
PRL: 11,797ng/dl
Cortizol plasmatic ora 8: 18,602ug/dl
Cortizol plasmatic ora 17: 14,504ug/dl
Cortizol dupa inh. o.n. cu 1mg DXM: 6,025ug/dl
Cortizol dupa 2x2mg DXM: 19,578ug/dl
Cortizol dupa 2x8mg DXM: 0,761ug/dl
ACTH: 40,7 pg/ml, cortizol concomitent cu ACTH: 19ug/dl
Ex oftalmologic: fara modificari patologice
Ecografie abdominala: Glande suprarenale la limita superioara a
normalului
RMN hipofizar: fara evolutivitate dimensiuonala a
microadenomului hipofizar
CT abdominal: fara modificari de forma, pozitie, dimensiuni
sau valori densitometrice ale glandelor suprarenale
 DIAGNOSTIC ANAMNESTIC

1. SINDROM CUSHING ACTH DEPENDENT-

BOALA CUSHING
2. MICROADENOM HIPOFIZAR
3. DIABET ZAHARAT TIP 2
4. HIPERTENSIUNE ARTERIALA OSCILANTA
5. HIPOTIROIDISM SUBCLINIC
6. DISLIPIDEMIE MIXTA
 EXAMEN OBIECTIV

• obezitate androida, BMI: 36,03kg/m2, W/H: 1,07, dispozitie

facio-tronculo-abdominala, gat gros, fose supraclaviculare
pline, facies in luna plina, cu aspect pletoric

• vergeturi semiactive pe abdomen, torace, radacina

membrelor

• abdomen destins, cu tendinta la sort abdominal

• adopomastie
 Examenul endocrinologic:
• Hipotalamus: fara tulburari de termoreglare, fara
tulburari de somn, apetit normal prezent, fara sindrom
poliuro-polidispic
• Hipofiza: obezitate centripeta, fara cefalee ,fara sindrom
opto-chiasmatic
• Tiroida: fara modificari patologice palpatoric
• Paratiroida: semn Chvostek negativ, fara acroparestezii
sau crampe musculare
• Suprarenale: habitus cushingoid, distributie centripeta a
tesutului adipos, vergeturi semiactive pe abdomen,
torace, radacina membrelor, TA normala sub tratament
• Gonade: caractere sexuale secundare normale
 DIAGNOSTIC CLINIC

1. SINDROM CUSHING ACTH DEPENDENT-

BOALA CUSHING
2. MICROADENOM HIPOFIZAR
3. OBEZITATE GR II
4. DIABET ZAHARAT TIP 2
5. HIPERTENSIUNE ARTERIALA
6. DISLIPIDEMIE MIXTA
 INVESTIGATII PARACLINICE
• G: 90kg, I: 160cm, BMI: 35,15kg/m2
• TA 130/80mmHg sub tratament, puls: 80/min
• Analize uzuale: Colesterol: 218mg/dl, Trigliceride: 242mg/dl,
Glicemie: 125mg/dl, Potasiu seric: 5,6mmol/l
• Dozari hormonale:
TSH: 4,81uUI/ml (vn 0,27-4,2)
FT4: 0,90ng/dl (vn 0,82-1,63)
PTH: 21,175pg/ml (vn 8,7-79,6)
Cortizol plasmatic ora 8: 313,76 nmol/l (vn 171-536)
ACTH:
 INVESTIGATII PARACLINICE
• CT abdominal: glande suprarenale normal conformate, cu
contururi nete, cu dimensiuni in limite normale, cu grosimea
de 6mm

• Rtg sa truca: fara semne radiologice tipice de proces

expansiv intraselar

• ECG: ritm sinusal, ax QRS intermediar, fara modificari de faza

terminala

• Ex oftalmologic: FO: papile bine delimitate, normal colorate,

artere cu reflex largit, vene usor mai dilatate, macule libere
 DIAGNOSTIC POZITIV

1. BOALA CUSHING
2. MICROADENOM HIPOFIZAR
3. DIABET ZAHARAT TIP 2
4. HIPERTENSIUNE ARTERIALA
5. DISLIPIDEMIE MIXTA
6. OBEZITATE GR II
7. HIPOTIROIDISM SUBCLINIC
 Diagnosticul pozitiv al bolii Cushing

Criterii clinice:
• pacienti cu obezitate centripeta,
• vergeturi rosii-violacee,
• facies pletoric,
• fragilitate vasculara cu petesii si echimoze la traume
minore,
• miopatie proximala,
• fractura vertebrala de fragilitate,
• HTA,
• depresie,
• diabet zaharat tip 2
 Testele de screening:

1. Ritmul circadian al cortizolului plasmatic

2. Cortizolul salivar determinat la ora 24 (2 dozari)
3. Cortizolul liber urinar(2 dozari)
4. Testul de supresie cu 1mg DXM overnight
5. Testul de supresie cu 2x2mg DXM
 Testele de screening:
1. Ritmul circadian
• cortizolul plasmatic bazal in limite normale (5-25ug/dl) este
nondiagnostic
• cortizolul plasmatic determinat la ora 23-24 (vn:<3ug/dl);
>7,5ug/dl -> suspiciune de sindrom Cushing

2. Cortizolul salivar
• determinat la ora 24 (vn: 1 ng/dl) >2ng/dl -> suspiciune de
sindrom Cushing

3. Cortizolul liber urinar

• doua masuratori, din urina de 24 ore
• vn: 80-120ug/24h
• valori crescute de 2-3 ori -> Sindrom Cushing
 Testele de screening:
5. Testul de supresie overnight cu 1mg DXM
• 1mg DXM administrat la ora 23-24, masurarea cortizolului
plasmatic in urmatoarea dimineata la ora 8
• vn: < 1,8ug/dl - supresie adecvata

6. Testul de supresie cu DXM 2mg/zi 48ore

• administrarea de 0,5mg la fiecare 6 ore timp de 48 ore,
determinarea cortizolului plasmatic inaintea primei doze si la
6 ore dupa ultima doza
• o valoare < 1,8ug/dl - supresie adecvata
 Teste pentru determinarea
cauzei Sindromului Cushing

1. Masurarea ACTH
2. Determinarea potasiului si al bicarbonatului seric
3. Testul de supresie cu DXM 2x8mg
4. Testul la CRH
5. Cateterizarea sinusului petros inferior
6. Imagistica hipofizara, suprarenala
7. Scintigrafie
8. Markeri tumorali
Teste pentru determinarea cauzei Sindromului
Cushing
1. Dozarea ACTH
• vn: 9-52pg/ml
• valoare <5pg/ml –cauza ACTH independenta
• valoare >20pg/ml – boala ACTH dependenta
• valoare>90pg/ml- secretie ectopica de ACTH

2. Dozarea potasiului si bicarbonatului seric

• alcaloza hipopotasemica- secretie ectopica de ACTH

3. Testul de supresie cu 2x8mg DXM

• 2mg DXM administrat la fiecare 6 ore timp de 48 ore,
masurarea cortizolului inainte de administrare si la 48 ore
• o supresie >50% a cortizolului fata de valoarea bazala- boala
Cushing
Teste pentru determinarea cauzei Sindromului
Cushing

4. Testul la CRH
• administrarea de CRH 1ug/kg sau 100ug i.v
• masurarea cortizolului plasmatic si ACTH inainte de
administrare din 15 in 15 minute timp de 2 ore dupa
administrare
• raspuns normal: cresterea cortizolemiei si ACTH cu 15-20%
• in caz de crestere al ACTH > 50% si a cortizolemiei > 20%-
boala Cushing
Teste pentru determinarea cauzei Sindromului
Cushing

5. Cateterizarea sinusului petros inferior

• cu/fara administrare de CRH 100ug i.v.
• masurarea nivelului ACTH periferic si in sinusul petros
inferior la 2,5 si 15 minute dupa administrate
• raportul intre nivelul ACTH din sinusul petros/nivelul
periferic > 2:1 inaintea administrarii de CRH - sursa secretiei
de ACTH este hipofizara
• raportul intre nivelul ACTH din sinusul petros/nivelul
periferic > 3:1 dupa administrate de CRH - sursa secretiei de
ACTH este hipofizara
• raportul ACTH intre sinusul petros/periferie < 1,4:1 -
secretie ectopica de ACTH
Teste pentru determinarea cauzei Sindromului
Cushing
6. Investigatii imagistice
• efectuate numai dupa efectuarea testelor dinamice
• RMN hipofizar: 90% din cazurile de boala Cushing-
microadenom hipofizar
• CT glande suprarenale: hiperplazie adrenala micro sau
macronodulara in boala Cushing
• in formele cu secretie ectopica de ACTH-CT/RMN torace,
abdomen sau pelvis
• Scintigrafia: pacientii cu hiperplazie adrenocorticala
macronodulara-6ß-iodometil-19-norcolesterol marcat cu iod
131; in tumori secretante ACTH ectopic care exprima
receptori la somatostatina-scintigrafie cu octreotid marcat
cu indium 111
Etiologia sindromului Cushing
 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
• ACTH-Dependent Causes
• Cushing’s disease (pituitary-dependent)
• Ectopic ACTH syndrome
• Ectopic CRH syndrome
• Macronodular adrenal hyperplasia
• Iatrogenic (treatment with 1-24 ACTH)
• ACTH-Independent Causes
• Adrenal adenoma and carcinoma
• Primary pigmented nodular adrenal hyperplasia and Carney’s syndrome.
• McCune-Albright syndrome
• Aberrant receptor expression (gastric inhibitory polypeptide, interleukin-
1β)
• Iatrogenic (e.g., pharmacologic doses of prednisolone, dexamethasone)
• Pseudo-Cushing’s Syndromes
• Alcoholism
• Depression
• Obesity
 ETIOPATOGENIE
1. Teoria hipotalamica:
•anomalii neuroendocrine (disparitia ritmului circadian, tulburari de somn,
defecte ale secretiei de TSH, FSH - LH)
•eficienta unor medicamente cu actiune centrala( Bromocriptina, Valproat
de sodiu, Ciproheptadina)
•recurenta dupa chirurgia hipofizara
•secretia ectopica de CRH

2. Teoria hipofizara:
•lipsa “vindecarii” dupa sectionarea tijei hipofizare
•nivelul suprimat de CRH periferic si in lichidul cefalo-rahidian
•reversia defectelor hipotalamice dupa corectarea hipercorticismului
•recurenta dupa tratamentul chirurgical prin rezectie initiala inadecvata
•hipoadrenalism secundar dupa chirurgia hipofizara
•adenomul hipofizar secretant de ACTH
 TRATAMENT

Obiectivele terapeutice sunt normalizarea

axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalin,
conservarea functiilor hipofizare si prevenirea si
tratarea complicatiilor.
 1. Tratamentul chirurgical
 tratamentul de electie - chirurgia hipofizara transsfenoidala
efectuata in centre specializate, cu experienta in domeniu si
dotare corespunzatoare
 rata de succes este de 80-90% in microadenoame si 50% in
macroadenoame hipofizare
 tratament cu glucocorticoizi trebuie administrat in
momentul interventiei chirurgicale si postoperator, dozele
fiind reduse ulterior la doze de intretinere dupa 3-7 zilele
 in ziua a 5-a postoperator – masurat cortizolul plasmatic
dupa sistarea timp de 24 ore a administrarii
glucocorticoizilor
-cortizol <1 ug/dl – continuarea tratamentului substitutiv
cu glucocorticoizi
-cortizol nesuprimat – tratament chirurgical ineficient
 2. Radioterapia hipofizara

 terapie secundara, in tumori hipofizare invazive, pacientii la

care tratamentul chirurgical a fost fara succes,
 asigura controlul hipercortizolismului in 50-60% din cazuri la
3-5 ani
 radioterapie convetionala fractionata, conformationala sau
stereotaxica, radiochirurgie (Gamma-knife)
 3. Adrenalectomia bilaterala

 este un tratament definitiv prin care se obtine controlul

imediat al hipercortizolismului
 recomandat in cazul persistentei bolii dupa interventia
chirurgicala transsfeniodala
 risc de aparitie a sindromului Nelson
 4. Tratament medicamentos
• tratament adjuvant
• Inhibitori ai steroidogenezei:
 Metyrapone-inhiba 11ß-hidroxilaza- administrat in doze de
250mgx2/zi pana la 1,5g la 6 ore
 Aminolutetimid- in doze de 1,5-3g/zi
 Ketokonazol- 400-800mg/zi;
 Mitotane – adrenolitic -5g/zi
• Terapie medicala tintita pe adenomul hipofizar:
 Rosiglitazon- agonist de receptor PPAR-ϒ
 Pasireotid –afinitate crescuta fata de subtipurile 1,2,3 si 5 ai
receptorilor de somatostatina, s-a obtinut scaderea
cortizolemiei dupa 15 zile de administrare de 600ug x2/zi s.c.
 Bromocriptina, Cabergolina- eficienta redusa
 PROGNOSTIC

• Prognosticul quo ad vitam este bun la pacientii cu rezectie

completa a adenomului; comparativ cu populatia general,
speranta de viata a pacientilor cu sindrom Cushing ramane
scazuta
• Prognosticul quo ad integrum depinde de persistenta sau
recidiva excesului de hormoni corticosuprarenali, asocierea
hipopituitarismului si evolutia complicatiilor
 PARTICULARITATEA CAZULUI

• Pacientul prezinta obezitate din copilarie, primele semne de

hipercorticism aparand odata cu debutul pubertatii
• O perioada indelungata hipercorticismul a fost reactiv la
obezitate, dovedit prin inhibitia cortizolemiei la testul de
supresie overnight cu DXM
• Pacientul prezinta boala Cushing fara hiperplazia
suprarenala evidentiabila imagistic