Prezentare caz clinic

Hipercolesterolemie
familiala homozigota
Asist. Univ. Dr. Antoneta Petroaie
medic primar medicina de familie
S.D. de sex feminin din Iasi, DN: 15.07.2007
Motivele prezentarii: la varsta de 11 luni, parintii sesizeaza
aparitia unor linii de culoare portocalie situate retromaleolar, la
nivelul tendonului lui Achile, bilateral.
 Anamneza
AHC: - aparent sanatosi
AP:
• obstetricale
- al -II-lea copil, prezentatie craniana, nascut prin
cezariana, la termen (VG=39 saptamani), APGAR=9,
fara traumatism obstetrical.
Somatometrie la nastere:
- Gn=3600g,
- Gext=3420g,
- T=52cm,
- PC=36cm,
- PT=35cm
• alimentare: alimentatie exclusiv naturala pana la varsta
de 6 luni, dupa care s-a trecut la alimentatie
diversificata corespunzatoare. Primeste alimentatie la
san in continuare. Curba ponderala a fost ascendenta,
G4 luni=7100g, G6 luni=8200g, G11 luni=9650g.
• Vaccinale: schema IOMC, profilaxia rahitismului prin
metoda “picatura cu picatura”.
• Patologice: 3-4 infectii de tract respirator superior
tratate la domiciliu (nu au necesitat internare).
• Psihomotorii:corespunzatoare varstei
Conditii de viata: foarte bune,
 Istoricul bolii
Sugarul, de sex feminin, in varsta de 11 luni, se
prezinta la medicul de familie, prezentand leziuni cutanate
liniare, de culoare portocalie, dispuse la nivelul tendonului
lui Achile, bilateral (posibil xantoame).
De mentionat ca vizualizarea lor era dificila din cauza
tesutului celular subcutanat foarte bine reprezentat (la un
examen clinic general superficial ar fi putut trece
neobservate). Parintii declara ca aceste leziuni cutanate au
fost observate cu 2-3 saptamani inainte de a se prezenta la
medic, dar au crezut ca sunt cauzate de un aliment si au un
caracter tranzitor.
 Examenul clinic (I)
• T=75cm, G=9650g, PC=44 cm, PT=44 cm

• Stare generala: foarte buna, afebrila

• Tegumente: curate, normal colorate, exceptie: xantoame
liniare la nivelul tendonului lui Achile bilateral.
• Mucoase: normal colorate
• Sistem limfoganglionar superficial: nepalpabil

• Tesut celular subcutanat: bine reprezentat, turgor bun

• Osteo-articular: aparent integru, fontanela anterioara 0,5
cm/0,5 cm, normotensiva
 Examenul clinic (II)
• Aparat respirator: CRS permeabile, torace normal
conformat, murmur vezicular fiziologic, FR= 40/min
• Aparat digestiv: cavitatea bucala normal conformata, 7
dinti (2 ICI, 2 ICS, 3 ILS+I) abdomen suplu, mobil cu
miscarile respiratorii, ficat si splina in limite fiziologice, 1
scaun/zi de aspect normal
• Cardiac: soc apexian in spatiul IV ic stg pe lmc, zgomote
cardiace ritmice, fara sufluri, AV=97batai/min, puls
femural prezent
• OGE normal conformate, mictiuni spontane, urini
normocrome declarativ
• Achizitii psihomotorii corespunzatoare varstei: merge
tinuta de 1 mana!
 Diagnostic prezumtiv
afectiuni dermatologice ?
hipercolesterolemie familiala ?
alte boli de metabolism ?

Pasul nr. 1: bilet de trimitere laborator (probe

hepatice si profil lipidic).

Pasul nr. 2: consult dermatologic (xantoame

eruptive cu confirmarea necesitatii efectuarii
analizelor de laborator, in special profilul lipidic).
Investigatii paraclinice

Poate fi greseala de laborator?

Investigatii paraclinice
 I.O.M.C Bucuresti ( Biologic 1)
• Hb=11,0g/dl! •CK=145UI/l
• Ht=32,6% •creatinina=0,3mg/dl
• L=10300/mmc
•TP=7g/dl
• T=345000/mmc
• INR=1,13 •ALT=35UI/l
• APTT=66,4sec •AST=46UI/l
• Fg=304mg/dl
• Glicemie=74mg/dl
•Fe=23μg/dl!
• Uree=20mg/dl •Na=148mmol/l
• FA=260UI/l
•K=5,2mmol/l
• GGT=15UI/l
• LDH=265UI/l •Cl=110mmol/l
 I.O.M.C Bucuresti (Biologic 2)

• Mg=2,2mg/dl
• Ca=10,4mg/dl
• AgHBs=negativ
• AcantiHBs=123,71mUI/ml(postvaccinal)
• AcantiHCV=negativ

• Colesterol total=804mg/dl
• HDL-colesterol=44mg/dl
• Trigliceride=131mg/dl
 I.O.M.C Bucuresti
Investigatii paraclinice (1)
• ECG = aspect normal
• Eco cord: cavitati normale, SIV=4,5mm,
PP=5,7mm, VS=20,9/14, contractii bune, FE=70%,
FS=39%, SIA, SIV intacte. Valve normale, fara
obstructie in ejectie, VS, VD. Pericard liber.
Concluzii: normal eco
• Examen oftalmologic: aspect normal
 I.O.M.C Bucuresti - Investigatii paraclinice (2)

Ecografie abdominala:
Ficat-LSH si LDH de dimensiuni normale,
suprafata regulata, ecostructura hepatica omogena,
discret hiperecogene difuz, fara leziuni inlocuitoare
de spatiu hepatic. Fara dilatatii CBIH sau CBEH.
Vporta in hil=5mm. Splina cu ax bipolar=5,5cm,
diferentiere cortico-medulara bine vizibila, corticala
discret ecogena. Pancreas, retroperitoneu median
inexplorabil. VU in semirepletie cu sediment
ecogen in cantitate moderata. Fara lichid de ascita.
 Diagnostic pozitiv !?
• Investigatiile efectuate parintilor deceleaza valori normale
ale colesterolului si trigliceridelor.
• Coroborand anamneza, examenul clinic, cu investigatiile
paraclinice (nivel sever crescut al ColT>500 mg/dl), se
interpreteaza aceasta dereglare a metabolismului lipidic in
contextul unei hipercolesterolemii familiale homozigote,
acesta reprezentand diagnosticul de externare al pacientei.
• Urmeaza un transfer la Fundeni, fetita fiind inscrisa pe
lista de asteptare pentru transplant hepatic la numarul 139,
motiv pentru care parintii decid plecarea la o clinica din
strainatate.
 Profilul lipidic in dinamica
(inainte de a pleca in strainatate)

Colesterol LDL HDL Trigliceride

total col col

10 iunie 2008 949,6 837 48 215

11 iunie 2008 1036 - - -
16 iunie 2008 1023 945 54 120
23 iunie 2008 804 - 44 131
28 iulie 2008 756 667 40,7 241
 Clinica din Belgia
Mari Sperante!
Hematologie(august 2008):
 Hb=10.2 g/dl (↓);
 RBC=normale;
 HCT=31.1 % (↓);
 MCV=67 fL (↓);
 MCH=22.1 pg (↓);
 MCHC=normal;
 WBC=9800/ml (normal) cu
PN=34% si LY 60%;
 Clinica din Belgia
Biochimie:
 HDL-colesterol=46.8 mg/dl (normal);
 Colesterol Total=855 mg/dl (↑↑↑);
 Trigliceride=83 mg/dl (normal);
 VLDL-cholesterol=17 mg/dl (normal);
 LDL-colesterol=791.2 mg/dl (↑↑↑);
 Proteine totale 80,6 (normale); albumina si fractiunile beta
normale; α2 ↑; γ ↓;
 GPT, GOT – normale;
 Ureea – normala;
 Glicemia=0.65 g%;
 Clinica din Belgia
Investigatii paraclinice:
Eco abdominal: normal (no fat liver!);
ECG: normal;
Echocardiografie: inima si vase normale;
EEG: normala

“Physical examination:
normal except the orange retromaleolar lines”.
Se trimit probe pentru teste genetice in Germania si in SUA,
diagnosticul prezumtiv fiind acelasi:

Hipercolesterolemie familiala homozigota.

Se initiaza tratament cu 20 mg ezetrol+
20 mg atorvastatinum,
(cu temporizarea transplantului hepatic)
pornindu-se de la urmatoarele valori:
Col-total=752mg%
LDL-col=678mg%
HDL-col=42mg%
trigliceride=159mg%
 Clinica din Belgia
La 1 saptamana de tratament se declanseaza o
hepatita toxica medicamentoasa acuta,
TGP=895UI/l (3610 max),
TGO=651UI/l(2760max).
Se intrerupe tratamentul cu statine, astfel incat dupa 1 luna
dispare sindromul de citoliza, enzimele hepatice se normalizeaza
(TGP=49UI/l, TGO=25UI/l), statusul general al fetitei se
imbunatateste, profilul lipidic fiind urmatorul:
Colesterol total=666mg%
LDL-col=603mg%
HDL-col=41mg%
Trigliceride=111mg% (septembrie 2008).
 ????????????????????
I was concerned that in your email you wrote "After one week of atorvastatine
(2X10mg/day) and ezetimibe (2X10mg/day)" Are you sure that you were
actually giving her 20 mg of atorvastatin and 20 mg of ezetimibe every day?
This is a very big dose for such a small child - and I thought in your email last
week it was only 10 mg of both medications - but it looks as if I misread your
email! I indicated in my email what I thought the appropriate doses and the
schedule for giving these medications should be "while a dose of 1 mg/kg
body weight (Daria being 9-10kg) is fine, although generally I probably would
have started at 0.5 mg/kg (5 mg) for 4 weeks and then if all was fine on the lab
tests increased to 10 mg. After a further 4 weeks I would have added the Sortis
and retested another 4 weeks later.")  The ONLY dose of ezetimibe even in
adults is 10mg/day and giving Daria 20 mg of atorvastatin is equivalent to 2
mg/kg which is much, much higher than one would ever give and adult and
thus not surprising that it was toxic to the liver.
 Scheme de tratament
• In conditiile in care probele hepatice s-au normalizat (septembrie
2008), se renunta la statina si se reia tratamentul cu ezetrol, dar in
doza de 8 ori mai mica si anume 2,5 mg/zi , cu crestere treptata
pana la 7,5 mg/zi - decembrie si descrestere pana in prezent la 3,3
mg, in functie de valorile de laborator.
• S-a optat pentru aceasta varianta in conditiile in care transplantul
de ficat nu mai era o urgenta (o parte din testele genetice nu au
confirmat modificari cantitative sau calitative la nivel de LDL-
receptori).
• Dupa 2 luni de ezetrol (noiembrie 2008), se reia si statina -
crestor: 2,5 mg/zi, cu reducerea treptata a dozei, astfel ca in mai
2009 primeste doar 0,5 mg/zi.
 Septembrie 2008 - Mai 2009:
septembrie/octombrie 2008: ezetrol
noiembrie 2008/mai 2009: ezetrol + crestor
luna
09 10 11 12 01 02 03 04 05
Col 631 520 450 450 353 296 254 219 203
total

LDL
col
565 451 391 382 291 240 198 169 147

HDL 45 49, 46 51 43 44, 50, 30 46,

col
4 6 2 9
Trig 104 98 65 83 92 55 30 102 46
 Evolutie
• Sub tratament: ezetrol+crestor, se observa o
reducere semnificatica a valorilor de colesterol
si ale fractiunilor.
• Nu s-au mai decelat modificari ale probelor
hepatice la doze mici de tratament.
• Urmeaza un control la aceeasi clinica peste 4
saptamani, in vederea reevaluarii cazului.
 Hipercolesterolemie familiala homozigota
• Este o boala ereditara, determinata de un deficit
cantitativ sau calitativ al receptorilor membranei celulare
pentru lipidele de joasa densitate (LDL).
• Debutul clinic este precoce (uneori de la nastere):
xantoame cutanate (plane sau tuberoase, dispuse
periarticular, de culoare galbena, reprezentand depozite
extravasculare de colesterol avand evolutie extensiva).
• Mai pot sa apara: xantoame tendinoase si
subperiostale, xantelasme si semne legate de stenoza
arteriala (coronariana, aortica, vertebro-bazilara,
mezenterica, de membre inferioare) legata de aparitia
leziunilor de ateroscleroza.
 Hipercolesterolemie familiala homozigota
Biochimie:
- hipercolesterolemie cu beta-lipoproteine↑ si alfa-
lipoproteine↓ = tipul II a
- hipercolesterolemie cu beta-lipoproteine↑ si alfa-
lipoproteine↓+hipertrigliceridemie = tipul II b
Diagnostic pozitiv:
• xantomatoza caracteristica cu debut precoce+
• modificarile biologice+
• teste genetice/moleculare+
• ancheta familiala.
Diagnostic diferential

Xantogranulomul juvenil sau nevo-endotelio-

xantomul afecteaza sugarul si copilul. El ia forma de
noduli sau de papule de consistenta moale, cu
diametrul de 1 pana la 10 milimetri, de culoare
rosietica, iar dupa cateva luni devine brun-galbui.
Aceste leziuni ating mai ales fata si pielea capului, mai
rar trunchiul si radacina membrelor. Diagnosticul
xantogranulomului juvenil se pune pe baza biopsiei
cutanate.
Diagnostic diferential
• Hipercolesterolemie pseudo-homozigota (ascendentii nu
prezinta anomalii biologice).
• Hipercolesterolemie heterozigota: de obicei asimptomatica,
dupa 20 de ani apar xantoame (tendinoase, aponevrotice,
subperiostale, cutanate)
ColT: 250 - 500 mg/dl şi LDL-Col: 200 - 300 mg/dl
• Hipercolesterolemie secundara din:
– hipotiroidism,
– sindroame de colestaza,
– sindroame nefrotice,
– hipo sau analbuminemia congenital.
 Evolutie
Fara tratament este de obicei fatala in forma homozigota, prin
aparitia complicatiilor coronariene (IC, IM) sau la alt nivel ce pot
fi mai usor decelabile (insuf. vertebrobazilara, sufluri la aorta).
Sub tratament dietetic + medicamentos modern si corect aplicat ,
se poate obtine o reducere a colesterolemiei variabila de la un caz
la altul (in medie cu 20%), insa destul de stabila pentru un caz dat.
Literatura de specialitate sustine timid, prin studii exclusiv
observationale, tratamentul cu statine/ezetrol sub vârsta
de 14 ani.
Masuri extreme:
- afereza LDL colesterolului la intervale de 3 saptamani,
- transplant hepatic.
 Ezetrol
Ezetrol este reprezentant dintr-o clasă nouă de compuşi hipolipemianţi
care inhibă selectiv absorbţia intestinală a colesterolului şi a sterolilor
înrudiţi de origine vegetală. Ezetrol este activ după administrare pe cale
orală şi are un mecanism de acţiune ce diferă de cel al altor clase de
compuşihipocolesterolemianţi (de exemplu, statine, chelatori de acizi
biliari [răşini], derivaţi de acid fibric şi stanoli de origine vegetală).
Ezetimib se localizează la nivelul marginii în perie a intestinului subţire şi
inhibă absorbţia colesterolului ducând la o scădere a aportului de
colesterol intestinal către ficat; statinele reduc sinteza hepatică de
colesterol şi, împreună, aceste mecanisme distincte asigură o reducere
complementară a colesterolului. Mecanismul de acţiune la nivel molecular
nu este pe deplin înţeles. Copii <10 ani: Nu sunt disponibile date clinice
suficiente, de aceea tratamentul cu Ezetrol nu este recomandat.