ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Cymbalta 30 mg capsule gastrorezistente COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

2.

Fiecare capsul conine duloxetin 30 mg (sub form de clorhidrat). Excipieni cu efect cunoscut: Fiecare capsul conine zahr 8,6 mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Capsul gastrorezistent. Corp alb opac, imprimat cu 30 mg i un capac albastru opac, imprimat cu 9543. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Tratamentul tulburrii depresive majore. Tratamentul durerii din neuropatia diabetic periferic Tratamentul tulburrii de anxietate generalizat. Cymbalta este indicat la aduli Pentru informaii suplimentare vezi pct. 5.1 4.2 Doze i mod de administrare

Doze Tulburarea depresiv major Doza iniial i doza de ntreinere recomandat este 60 mg o dat pe zi, cu sau fr alimente. n studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranei doze mai mari de 60 mg o dat pe zi, pn la doza maxim de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu exist dovezi clinice care s sugereze c pacienii care nu rspund la doza iniial recomandat ar putea s beneficieze de creteri ale dozei. Rspunsul terapeutic se constat de obicei dup 2-4 sptmni de tratament. Dup consolidarea rspunsului antidepresiv, se recomand continuarea tratamentului timp de cteva luni, pentru a se evita recderile. La pacienii care au rspuns la tratamentul cu duloxetin i care au un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat n considerare un tratament de lung durat cu doze de 60 pn la 120 mg pe zi. Tulburarea de anxietate generalizat Doza de iniiere recomandat la majoritatea pacienilor cu tulburare de anxietate generalizat este de 30 mg administrat o dat pe zi cu sau fr alimente. La pacienii cu un rspuns insuficient doza trebuie crescut la 60 mg, aceasta fiind doza uzual de meninere la majoritatea pacienilor. La pacienii la care tulburarea de anxietate coexist cu o tulburare depresiv major trebuie utilizat o doz iniial de 60 mg o dat pe zi (a se vedea de asemenea recomandrile de dozare de mai sus).

n studii clinice, doze de pn la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate i au fost evaluate din punct de vedere al siguranei. n cazul pacienilor cu rspuns insuficient la 60 mg, poate fi luat n considerare o cretere a dozei pn la 90 mg sau 120 mg. Creterea dozei trebuie fcut n funcie de rspunsul clinic i tolerabilitate. Dup consolidarea rspunsului, se recomand continuarea tratamentului timp de cteva luni pentru a se evita recderile. Durerea din neuropatia diabetic periferic Doza iniial i doza de ntreinere recomandat este 60 mg o dat pe zi, cu sau fr alimente. n studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranei doze mai mari de 60 mg o dat pe zi, pn la doza maxim de 120 mg pe zi, administrat n prize divizate egale. Concentraia plasmatic a duloxetinei manifest variabilitate inter-individual mare (vezi pct. 5.2). n consecin, unii pacieni care rspund insuficient la 60 mg pot s beneficieze de o doz mai mare. Rspunsul la tratament trebuie evaluat dup 2 luni. n cazul pacienilor cu un rspuns la tratament iniial inadecvat, rspunsul suplimentar dup acest interval de timp este puin probabil. Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1). Copii i adolesceni Duloxetina nu trebuie utilizat pentru tratamentul depresiei majore la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani din cauza problemelor de siguran i eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1). Sigurana i eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetic periferic sau de tulburare de anxietate generalizat nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date. Grupe speciale de pacieni

Vrstnici Nu se recomand nicio ajustare a dozajului la pacienii vrstnici numai pe baza vrstei. Totui, ca n cazul oricrui medicament, este necesar pruden atunci cnd se trateaz vrstnici, n special n cazul dozei de 120 mg pe zi Cymbalta pentru tulburarea depresiv major, pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 i 5.2). Insuficien hepatic Cymbalta nu trebuie utilizat la pacienii cu boli hepatice care determin insuficien hepatic (vezi pct. 4.3 i 5.2). Insuficien renal Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal uoar sau moderat (clearance al creatininei 30 pn la 80 ml/min). Cymbalta nu trebuie utilizat la pacieni cu insuficien renal sever (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3). ntreruperea tratamentului Trebuie evitat ntreruperea brusc. La ntreruperea definitiv a tratamentului cu Cymbalta, doza trebuie sczut treptat ntr-o perioad de cel puin una pn la dou sptmni, pentru a reduce riscul apariiei reaciilor de ntrerupere (vezi pct. 4.4 i 4.8). Dac dup o scdere a dozei sau la ntreruperea definitiv a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua n considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua s descreasc doza, dar ntr-un ritm mai lent. Mod de administrare Pentru administrare oral.

4.3

Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1. Este contraindicat utilizarea concomitent a Cymbalta cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5). Boli hepatice care determin insuficien hepatic (vezi pct. 5.2). Cymbalta nu trebuie utilizat n asociere cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori poteni ai CYP1A2), dat fiind c aceast asociere duce la concentraii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5). Insuficien renal sever (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4). Iniierea tratamentului cu Cymbalta este contraindicat la pacienii cu hipertensiune arterial necontrolat deoarece exist un risc potenial de criz hipertensiv (vezi pct. 4.4 i 4.8). 4.4 Atenionri i precauii speciale de utilizare

Manie i crize comiiale Cymbalta trebuie utilizat cu pruden la pacienii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare bipolar, i/sau crize comiiale. Midriaza n asociere cu duloxetina, s-a raportat midriaz; n consecin, este necesar pruden la prescrierea Cymbalta la pacienii cu tensiune intraocular crescut sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi nchis. Tensiunea arterial i frecvena cardiac La unii pacieni, duloxetina a fost asociat cu creterea tensiunii arteriale i hipertensiune arterial semnificativ clinic. Aceasta poate fi determinat de efectului noradrenergic ale duloxetinei. Au fost raportate cazuri de criz hipertensiv la duloxetin, n special la pacienii cu hipertensiune arterial pre-existent. Ca urmare, la pacienii cu hipertensiune arterial i/sau alte boli cardiace cunoscute, se recomand monitorizarea tensiunii arteriale, n special n prima lun de tratament. Duloxetina trebuie utilizat cu pruden la pacienii ale cror afeciuni ar putea fi agravate de creterea frecvenei cardiace sau de creterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesar pruden atunci cnd duloxetina este utilizat mpreun cu medicamente ce i pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). n cazul pacienilor ce prezint o cretere susinut a tensiunii arteriale n timpul tratamentului cu duloxetin trebuie avut n vedere fie o scdere a dozei, fie ntreruperea treptat a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetin nu va fi iniiat la pacienii cu hipertensiune arterial necontrolat (vezi pct. 4.3). Insuficiena renal La pacienii cu insuficien renal sever supui hemodializei (clearance al creatininei <30 ml/min) apar concentraii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienii cu insuficien renal sever, vezi pct. 4.3. Pentru informaii n legtur cu pacienii cu disfuncie renal uoar sau moderat, vezi pct. 4.2. Utilizarea mpreun cu antidepresive Atunci cnd Cymbalta se utilizeaz n asociere cu antidepresive este necesar pruden. Nu este recomandat n special asocierea cu IMAO selectivi reversibili. Suntoarea n cursul utilizrii concomitente a Cymbalta cu preparate vegetale care conin suntoare (Hypericum perforatum), reaciile adverse pot fi mai frecvente. Suicid
4

Tulburarea depresiv major i tulburarea de anxietate generalizat Depresia se asociaz cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune i suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persist pn la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind c ameliorarea poate s nu aib loc n primele sptmni sau mai mult de tratament, pacienii trebuie monitorizai ndeaproape pn la apariia acestei ameliorri. Experiena clinic general arat c riscul de suicid poate s creasc n stadiile iniiale ale recuperrii. Alte afeciuni psihice pentru care se prescrie Cymbalta pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afeciuni pot coexista cu tulburarea depresiv major. Atunci cnd sunt tratai pacieni cu alte afeciuni psihice trebuie avute n vedere aceleai precauii ca n cazul pacienilor cu tulburare depresiv major. Se tie c pacienii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezint un grad semnificativ de ideaie suicidar nainte de nceperea tratamentului prezint un risc mai mare de ideaie sau comportament suicidar i, ca urmare, trebuie monitorizai ndeaproape pe parcursul tratamentului. O metaanaliz a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate n afeciuni psihice a artat un risc crescut de comportament suicidar n cazul pacienilor sub 25 ani tratai cu antidepresive fa de placebo. n cursul tratamentului cu duloxetin sau curnd dup ntreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri de ideaie suicidar i comportament suicidar (vezi pct.4.8). Tratamentul medicamentos trebuie nsoit de supravegherea ndeaproape a pacienilor, mai ales a celor cu risc ridicat, n special n fazele iniiale ale tratamentului i dup modificarea dozei. Pacienii (i persoanele care i ngrijesc) trebuie atenionai n legtur cu necesitatea de a urmri orice alterare a strii clinice, ideaia/comportamentul suicidar i orice modificri neobinuite ale comportamentului i s solicite imediat ajutor medical dac sunt prezente astfel de simptome. Durerea din neuropatia diabetic periferic Similar altor medicamente cu aciune farmacologic similar (antidepresive), n cursul tratamentului cu duloxetin sau curnd dup ntreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaie i comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie s ncurajeze pacienii s raporteze n orice moment orice gnduri sau sentimente suprtoare. Utilizarea la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani Cymbalta nu trebuie utilizat n tratamentul copiilor i adolescenilor cu vrsta sub 18 ani. La copiii i adolescenii tratai cu antidepresive, n comparaie cu cei tratai cu placebo, n studiile clinice, s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid i gnduri suicidare) i ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziional i mnie). Dac, pe baza necesitii clinice, se ia totui decizia de a iniia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiional, lipsesc datele de siguran pe termen lung la copii i adolesceni cu privire la creterea, maturizarea i dezvoltarea cognitiv i comportamental (vezi pct. 4.8). Hemoragii S-au raportat tulburri hemoragice, cum ar fi echimoze, purpur i hemoragie gastro-intestinal n timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS) i cu inhibitori ai recaptrii serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetin. Se recomand pruden la pacienii care iau anticoagulante i/sau medicamente cunoscute pentru faptul c afecteaz funcia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acid acetilsalicilic) i la pacienii cu tendine hemoragipare cunoscute. Hiponatremia La administrarea Cymbalta, a fost raportat hiponatremie, incluznd cazuri n care concentraia de sodiu seric a sczut sub 110 mmol/l. Hiponatremia se poate datora sindromului de secreie inadecvat a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vrstnici, n special cnd au fost asociate antecedente recente sau afeciuni care au predispus la dezechilibru volemic. Semnele i simptomele hiponatremiei pot include cefalee, vertij, stare de
5

slbiciune, letargie, grea, vrsturi, confuzie, somnolen, manie i delir. Cazurile mai severe s-au asociat cu sincop, convulsii i cderi. Este necesar pruden la pacienii cu risc crescut de hiponatremie, cum ar fi pacienii vrstnici, cirotici sau deshidratai sau la pacienii tratai cu diuretice. ntreruperea tratamentului Atunci cnd tratamentul este ntrerupt, simptomele de ntrerupere sunt frecvente, n special dac ntreruperea este brusc (vezi pct. 4.8). n studiile clinice, evenimentele adverse constatate la ntreruperea brusc a tratamentului au aprut la aproximativ 45% dintre pacienii tratai cu Cymbalta i 23% dintre cei care au luat placebo. Riscul apariiei simptomelor de ntrerupere constatat cu ISRS i IRSN depinde de civa factori, incluznd durata tratamentului, doza administrat i viteza de reducere a dozei. Reaciile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. n general, aceste simptome sunt uoare pn la moderate; totui, la unii pacieni acestea pot fi de intensitate sever. Simptomele apar de obicei n primele cteva zile de la ntreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome i la pacieni care au omis accidental o doz. n general, aceste simptome sunt auto-limitate i se remit de obicei n curs de 2 sptmni, chiar dac la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). n consecin, se recomand ca doza de duloxetin s fie redus treptat n cazul ntreruperii definitive a tratamentului, ntr-o perioad de cel puin 2 sptmni, n conformitate cu necesitile pacientului (vezi pct. 4.2). Vrstnici Datele asupra utilizrii Cymbalta 120 mg la pacienii vrstnici cu tulburri depresive majore sunt limitate. n consecin, este necesar pruden atunci cnd se trateaz pacieni vrstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 i 5.2). Informaiile referitoare la utilizarea Cymbalta la pacienii vrstnici cu tulburare de anxietate generalizat sunt limitate. Acatizia/nelinitea psihomotorie Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinite perceput subiectiv ca neplcut sau care produce suferin i prin nevoia de micare nsoit adesea de incapacitatea de a sta linitit aezat sau n picioare. Este cel mai probabil s apar n primele cteva sptmni de tratament. La pacienii care dezvolt aceste simptome, creterea dozei poate duna. Medicamente care conin duloxetin Duloxetina este utilizat sub diferite denumiri comerciale pentru cteva indicaii (tratamentul durerii din neuropatia diabetic, tulburarea depresiv major, tulburarea de anxietate generalizat i incontinena urinar de efort). Utilizarea concomitent a mai multor astfel de medicamente trebuie evitat. Hepatit/creterea concentraiei plasmatice a enzimelor hepatice n timpul tratamentului cu duloxetin s-au raportat cazuri de afectare hepatic, incluznd creterea sever a concentraiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioar a normalului), hepatit i icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au aprut n primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizat cu pruden la pacienii tratai cu alte medicamente care determin afectare hepatic. Zahr Capsulele gastrorezistente Cymbalta conin zahr. Pacienii cu probleme ereditare rare de intoleran la fructoz, malabsorbie de glucoz-galactoz sau insuficien de zaharaz-izomaltaz nu trebuie s ia acest medicament. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Datorit riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizat n asociere cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puin 14 zile dup ntreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de njumtire plasmatic al duloxetinei, nainte de a ncepe tratamentul cu un IMAO, trebuie s treac cel puin 5 zile de la ntreruperea Cymbalta (vezi pct. 4.3).
6

n cazul IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, riscul de sindrom serotoninergic este mai redus. Totui, utilizarea Cymbalta concomitent cu IMAO selectivi, reversibili nu este recomandat (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai CYP1A2: Administrarea concomitent de duloxetin i un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraii crescute de duloxetin deoarece izoenzima CYP1A2 este implicat n metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dat/zi), un inhibitor puternic al CYP1A2, a sczut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% i a crescut ASCo-t de 6 ori. De aceea Cymbalta nu ar trebui administrat n asociere cu un inhibitor puternic al CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3). Medicaia SNC: Riscul utilizrii duloxetinei n asociere cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat sistematic, cu excepia cazurilor descrise la acest punct. n consecin, se recomand pruden atunci cnd Cymbalta se administreaz n asociere cu alte medicamente sau substane cu aciune central, incluznd alcoolul etilic i medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative). Sindromul serotoninergic: n cazuri rare, la pacienii care au luat ISRS (de exemplu,paroxetin, fluoxetin) concomitent cu medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomand pruden dac Cymbalta se utilizeaz concomitent cu antidepresive serotoninergice cum ar fi ISRS, triciclice cum ar fi clomipramina sau amitriptilina, suntoarea (Hypericum perforatum), venlafaxina sau triptanii, tramadolul, petidina i triptofanul. Efectul duloxetinei asupra altor medicamente Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost afectat semnificativ de asocierea cu duloxetin (60 mg de dou ori pe zi). Medicamente metabolizate de CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Cnd duloxetina a fost administrat n doz de 60 mg de dou ori pe zi mpreun cu o doz unic de desipramin, un substrat CYP2D6, ASC pentru desipramin a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de dou ori pe zi) crete cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de dou ori pe zi), dar nu afecteaz farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil i nu se recomand ajustarea dozei. Se recomand pruden la administrarea Cymbalta n asociere cu medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidon, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilin, amitriptilin i imipramin) n special dac acestea au index terapeutic mic (cum ar fi flecainida, propafenona i metoprololul). Anticoncepionalele orale i alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstreaz c duloxetina nu induce activitatea catalitic a CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interaciunilor medicamentoase. Anticoagulantele i antiagregante plachetare: Este necesar pruden atunci cnd duloxetina este asociat cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare datorit unui risc potenial crescut de sngerare. S-au raportat creteri ale valorilor INR atunci cnd duloxetina a fost administrat concomitent cu warfarin. Totui, n cadrul unui studiu de farmacologie clinic, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina n condiiile atingerii strii de echilibru, la voluntari sntoi, nu a determinat modificri semnificative ale valorilor INR fa de valorile iniiale sau modificri ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei. Efectele altor medicamente asupra duloxetinei Antiacide i antagoniti H2: Asocierea duloxetinei cu antiacide care conin aluminiu i magneziu sau a duloxetinei cu famotidin nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbiei duloxetinei dup administrarea unei doze orale de 40 mg.

Inductorii CYP1A2: Analize farmacocinetice populaionale au artat c fumtorii au concentraii plasmatice cu aproape 50% mai mici n comparaie cu nefumtorii. 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea

Fertilitatea Duloxetina nu a avut efect asupra fertilitii masculine, i efectele la femei au fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate matern. Sarcina Nu exist date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au evideniat toxicitate asupra funciei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetin mai reduse dect expunerea clinic maxim (vezi pct. 5.3). Riscul potenial la om este necunoscut. Date epidemiologice au sugerat c utilizarea ISRS n cursul sarcinii, n special n ultima parte a acesteia, poate crete riscul de apariie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou nscut (HAPPN). Cu toate c nu exist studii care s fi investigat asocierea dintre HAPPN i tratamentul cu IRNS, acest risc potenial nu poate fi exclus n cazul duloxetinei avnd n vedere mecanismul de aciune nrudit (inhibarea recaptrii serotoninei). Similar altor medicamente serotoninergice, la nou nscut pot apare simptome de ntrerupere dup utilizarea duloxetinei de ctre mam n apropierea naterii. Simptomele de ntrerupere observate la duloxetin pot include hipotonie, tremor, agitaie, dificulti de alimentare, detres respiratorie i convulsii. n majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la natere fie n primele zile dup natere. Cymbalta trebuie utilizat n cursul sarcinii numai dac beneficiul potenial justific riscul potenial pentru ft. Femeilor trebuie s li se recomande s anune medicul dac rmn gravide sau dac intenioneaz s rmn gravide n cursul tratamentului. Alptarea Conform unui studiu efectuat la 6 paciente n perioada de lactaie, care nu i alptau copiii, duloxetina se elimin foarte puin n laptele uman. Doza zilnic estimat n mg/kg la sugar,este aproximativ 0,14% din doza matern (vezi pct. 5.2). Dat fiind c sigurana duloxetinei la sugari nu este cunoscut, utilizarea Cymbalta n cursul alptrii nu este recomandat. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii care s urmreasc efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. Utilizarea Cymbalta se poate asocia cu sedare i ameeli. Pacienii trebuie instruii ca n cazul n care prezint sedare sau ameeli s evite activiti potenial periculoase ca de exemplu conducerea vehiculelor folosirea utilajelor. 4.8 Reacii adverse

a. Sumarul profilului de siguran Reaciile adverse cel mai frecvent raportate la pacienii tratai cu Cymbalta au fost grea, cefalee, xerostomie, somnolen i ameelile. Totui, majoritatea reaciilor adverse frecvente au fost uoare pn la moderate, au aprut de obicei precoce n cursul tratamentului i cele mai multe au tins s se remit chiar dac tratamentul a continuat. b. Tabel cu sumarul reaciilor adverse Tabelul 1 red reaciile adverse observate att provenite din rapoarte spontane, ct i cele

din cursul studiilor clinice placebo-controlate (nsumnd 9454 pacieni n total dintre care 5703 tratai cu duloxetin i 3751 cu placebo) efectuate n depresie, tulburarea de anxietate generalizat i neuropatia diabetic periferic algic. Tabelul 1: Reacii adverse Estimarea frecvenei: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i <1/10), mai puin frecvente (1/1000 i <1/100), rare (1/10000 i 1/1000), foarte rare (<1/10000). n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Foarte frecvente Infecii i infestri Frecvente Mai puin frecvente Laringit Reacie anafilactic Tulburare de hipersensibilitate Hipotiroidie Hiperglicemie (raportat n special la pacienii diabetici) Ideaie suicidar5,7 Tulburare a somnului Bruxism Dezorientare Apatie Deshidratare Hiponatremie SIADH6 Comportament suicidar5,7 Manie Halucinaii Agresivitate i furie4 Rare Foarte rare

Tulburri ale sistemului imunitar

Tuburri endocrine Tulburri metabolice i de nutriie Scderea apetitului alimentar Tulburri psihice Insomnie Agitaie Scderea libidoului Anxietate Tulburri ale orgasmului Vise neobinuite Tulburri ale sistemului nervos Cefalee Ameeli Somnolen Letargie Tremor Parestezii

Mioclonii Acatizie7 Nervozitate Tulburri ale ateniei Disgeuzie Diskinezie Sindromul picioarelor fr repaus Somn neodihnitor Midriaz Afectarea vederii

Sindrom serotoninergic6 Convulsii1 Nelinite psihomotorie6 Simptome extrapiramidale6

Tulburri oculare Vedere neclar Tulburri acustice i vestibulare Tinitus1 Tulburri cardiace Palpitaii

Glaucom

Vertij Otalgie Tahicardie

9

Tulburri vasculare Creterea tensiunii arteriale3 Congestie facial

Aritmie supraventricular, n special fibrilaie atrial Sincop2 Hipertensiune arterial3,7 Hipotensiune arterial ortostatic2 Rcire a extremitilor Criz hipertensiv3,6

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale Cscat Constricie faringian Epistaxis Tulburri gastro-intestinale Grea Constipaie Hemoragie gastroXerostomie Diaree intestinal7 Gastroenterit Durere Eructaii abdominal Gastrit Vrsturi Disfagie Dispepsie Flatulen Tulburri hepatobiliare Hepatit3 Creterea concentraiei plasmatice a enzimelor hepatice (ALAT, ASAT, fosfataza alcalin) Leziuni hepatice acute Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Hipersudoraie Transpiraii nocturne Erupii cutanate Urticarie Dermatit de contact Transpiraii reci Reacii de fotosensibilitate Tendin crescut la echimoze Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Dureri musculoTensiune muscular scheletice Fasciculaii Spasme musculare musculare Tulburri renale i ale cilor urinare Disurie Retenie urinar Polakiurie Dificultate la urinare Nicturie Poliurie Reducerea fluxului
10

Stomatit Hematochezie

Halitoz Insuficien hepatic6 Icter6

Sindrom StevensJohnson6 Angioedem6

Trismus

Miros anormal al urinii

urinar Tulburri ale aparatului genital i snului Disfuncie Hemoragii n sfera erectil Tulburare ginecologic de ejaculare Tulburri menstruale Ejaculare Disfuncie sexual ntrziat Durere a testiculelor Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Cderi8 Durere toracic7 Oboseal Indispoziie Senzaie de rece Sete Frison Stare general de ru Senzaie de cald Tulburri de mers Investigaii diagnostice Scdere n Cretere n greutate greutate Creterea concentraiei plasmatice a creatinin fosfokinazei Creterea concentraiei plasmatice a potasiului
1

Simptome specifice menopauzei Galactoree Hiperprolactinemie

Creterea colesterolemie

Cazuri de convulsii i cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate i dup ntreruperea tratamentului. 2 Cazurile de hipotensiune arterial ortostatic i sincop au fost raportate n special la iniierea tratamentului. 3 Vezi pct. 4.4. 4 Cazurile de agresivitate i furie au fost raportate n special la nceputul tratamentului sau dup ntreruperea sa. 5 Cazurile de ideaie suicidar i comportament suicidar au fost raportate n cursul tratamentului cu duloxetin sau curnd dup ntreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). 6 Frecvena estimat a reaciilor adverse raportate n urmrirea dup punerea pe pia; nu au fost observate n studiile clinice placebo controlate. 7 Fr diferen semnificativ statistic fa de placebo. 8 Cderile au fost mai frecvente la vrstnici (65 de ani) c. Descrierea reaciilor adverse selectate ntreruperea tratamentului cu duloxetin (n special dac este brusc) duce frecvent la simptome de ntrerupere. Reaciile cel mai frecvent raportate sunt: ameeli, tulburri senzoriale (inclusiv parestezii sau senzaii asemntoare ocurile electrice, n special la nivelul capului), tulburri ale somnului (inclusiv insomnie i vise intense), oboseal, somnolen, agitaie sau anxietate, grea i/sau vrsturi, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroz i vertij. n general, n cazul ISRS i IRSN, aceste evenimente sunt uoare pn la moderate i auto-limitate, dar la unii pacienii pot fi severe i/sau prelungite. n consecin se recomand ca, atunci cnd tratamentul cu duloxetin nu mai este necesar, s se treac la ntreruperea treptat, prin descreterea gradual a dozelor (vezi pct. 4.2 i 4.4).

11

n faza iniial de 12 sptmni a trei studii clinice cu duloxetin la pacieni cu neuropatie diabetic dureroas, la grupul tratat cu duloxetin s-au observat creteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei n condiii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabil att la pacienii tratai cu duloxetin ct i la cei tratai cu placebo. n faza de prelungire a acestor studii, care a durat pn la 52 sptmni, a existat o cretere a HbA1c att n grupul cu duloxetin ct i n cel cu asisten de rutin, dar creterea medie a fost cu 0,3% mai mare n grupul tratat cu duloxetin. A existat, de asemenea, o mic cretere a glicemiei n condiii de repaus alimentar i a colesterolului total la pacienii tratai cu duloxetin, n timp ce la grupul cu asisten de rutin analizele de laborator respective au evideniat o uoar reducere a valorilor. Intervalul QT corectat pentru frecvena cardiac la pacienii tratai cu duloxetin nu a diferit de cel constatat la pacienii tratai cu placebo. Nu s-au observat diferene semnificative clinic ale msurtorilor QT, PR, QRS sau QTcB ntre pacienii tratai cu duloxetin i cei cu placebo. d. Copii i adolesceni Un total de 509 pacieni copii cu vrsta cuprins ntre 7-17 ani, cu TDM au fost tratati cu duloxetina n cadrul studiilor clinice. n general, profilul reaciilor adverse a duloxetinei la copii i adolesceni a fost similar cu cel observat la aduli. Trei sute treizeci i doi copii si adolescenti iniial randomizai la duloxetin n studiile clinice, a cunoscut o scdere medie n greutate de 0,2 kg n 10 sptmni. Ulterior, pe o perioad de prelungire de ase luni, cei mai muli dintre aceti pacieni au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniial pe baza datelor referitoare la populaia de vrst i de sex potrivite (vezi pct. 4.4) ". Raportarea reaciilor adverse suspectate Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V*. 4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetin, singur sau n asociere cu alte medicamente, n doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, n primul rnd n supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar i cu duloxetin singur, n doz de aproximativ 1000 mg. Semnele i simptomele supradozajului (duloxetin singur sau asociat cu alte medicamente) au inclus somnolen, com, sindrom serotoninergic, crize comiiale, vrsturi i tahicardie. Nu se cunoate un antidot specific al duloxetinei, dar dac apare sindrom serotoninergic, se poate lua n considerare tratament specific (cum ar fi cu ciproheptadin i/sau control al temperaturii). Trebuie asigurat cale respiratorie liber. Se recomand monitorizarea cardiac i a semnelor vitale, mpreun cu msuri simptomatice i suportive corespunztoare. Spltura gastric poate fi indicat dac se practic la puin timp dup ingestie sau la pacienii simptomatici. Crbunele activat poate fi util pentru a limita absorbia. Duloxetina are volum de distribuie mare, fiind puin probabil ca diureza forat, hemoperfuzia i exsanguinotransfuzia s fie benefice. 5. 5.1 PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Mecanism de aciune Grupa farmacoterapeutic: Alte antidepresive. Cod ATC: N06AX21. Duloxetina este un inhibitor comun al recaptrii serotoninei (5-HT) i noradrenalinei (NA). Inhib slab recaptarea dopaminei, fr afinitate semnificativ fa de receptorii histaminergici, dopaminergici,
12

colinergici i adrenergici. La animale, duloxetina crete, n funcie de doz, valorile concentraiei extracelulare ale serotoninei i noradrenalinei n diferite arii cerebrale. Efecte farmacodinamice n cteva modele preclinice ale durerii neuropate i inflamatorii, duloxetina normalizeaz pragurile algice i atenueaz comportamentul algic ntr-un model experimental de durere persistent. Se consider c aciunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenrii cilor descendente de inhibare a durerii din sistemul nervos central. Eficacitate clinic i date de siguran Tulburarea depresiv major: Cymbalta a fost studiat ntr-un program clinic care a implicat 3158 pacieni (1285 pacieni-ani de expunere), care au ndeplinit criteriile DSM-IV de depresie major. Eficacitatea Cymbalta n doza recomandat de 60 mg o dat pe zi a fost demonstrat n trei din trei studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doz fix la pacieni aduli tratai n ambulator cu tulburare depresiv major. Global, eficacitatea Cymbalta a fost demonstrat la doze zilnice ntre 60 i 120 mg ntr-un total de cinci din apte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doz fix, la adulii tratai n ambulator, cu tulburare depresiv major. Cymbalta a demonstrat superioritate statistic fa de placebo msurat prin ameliorarea scorului total (incluznd att simptomele emoionale ct i somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru depresie n 17 puncte (HAM-D). Ratele de rspuns i de remisiune au fost i ele semnificativ statistic mai mari cu Cymbalta n comparaie cu placebo. Numai o mic proporie a pacienilor inclui n studiile clinice pivot au avut depresie sever (scor iniial HAM-D>25). ntr-un studiu pentru prevenirea recderilor, pacienii care au rspuns la tratamentul pe termen scurt, deschis, de 12 sptmni cu Cymbalta 60 mg o dat pe zi au fost randomizai ctre Cymbalta 60 mg o dat pe zi sau ctre placebo pentru nc 6 luni. Cymbalta 60 mg o dat pe zi a manifestat superioritate semnificativ statistic n comparaie cu placebo (p=0,004) n ceea ce privete obiectivul primar, prevenirea recderii depresive, evaluat prin timpul pn la recdere. Incidena recderilor n cursul perioadei de 6 luni de urmrire dublu-orb a fost de 17% i 29% pentru duloxetin i, respectiv, placebo. De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de sptmni, pacienii cu tulburare depresiv major (TDM) recurent care au fost tratai cu duloxetin au nregistrat un timp semnificativ mai lung (p<0,001) pn la apariia unui nou episod depresiv fa de pacienii randomizai cu placebo. Toi pacienii au rspuns anterior la duloxetin n decursul fazei deschise (28 pn la 34 de sptmni) de tratament cu duloxetin n doze de 60 mg pn la 120 mg pe zi. De-a lungul celor 52 de sptmni de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienii tratai cu duloxetin i 33,1% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo au nregistrat reapariia simptomelor depresive (p<0,001). Efectul Cymbalta 60 mg o dat pe zi la pacienii depresivi vrstnici (65 ani) a fost examinat specific ntr-un studiu care a constatat o diferen semnificativ statistic a reducerii scorului la HAMD17 la pacienii tratai cu duloxetin n comparaie cu placebo. Tolerabilitatea Cymbalta 60 mg o dat pe zi la pacienii vrstnici a fost comparabil cu cea constatat la adulii mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienii vrstnici expui la doza maxim (120 mg pe zi) sunt limitate i, n consecin, se recomand pruden n tratamentul acestei grupe de pacieni. Tulburarea de anxietate generalizat: Cymbalta a demonstrat superioritate semnificativ statistic fa de placebo n cinci din cinci studii clinice, incluznd patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare n faza acut i un studiu de prevenire a recderilor la pacieni aduli cu tulburare de anxietate generalizat. Cymbalta a demonstrat superioritate semnificativ statistic fa de placebo aa cum s-a msurat prin ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum i pe scala de dizabilitate
13

Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectrii. Rspunsul i ratele de remisiune au fost de asemenea mai mari cu Cymbalta fa de placebo. Din punctul de vedere al ameliorrilor scorului total pe scala HAM-A, Cymbalta a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina. ntr-un studiu de prevenire a recderilor, pacienii n faza acut care au rspuns la tratamentul deschis, de 6 luni cu Cymbalta, au fost randomizai pentru nc 6 luni fie pe tratament cu Cymbalta fie cu placebo. Cymbalta 60 mg pn la 120 mg o dat pe zi a demonstrat superioritate semnificativ statistic fa de placebo (p<0,001) asupra prevenirii recderilor, msurat ca timpul pn la recdere. Incidena recderilor n timpul perioadei de urmrire de 6 luni din faza dublu-orb a fost de 14% pentru Cymbalta i de 42% pentru placebo. Durerea din neuropatia diabetic periferic: Eficacitatea Cymbalta n tratamentul durerii din neuropatia diabetic a fost stabilit n dou studii radomizate, cu durata de 12 sptmni, dublu-orb, controlate placebo, cu doz fix, la aduli (2288 ani) ce prezentau durere neuropat diabetic de cel puin 6 luni. Pacienii care ndeplineau criteriile de diagnostic de tulburare depresiv major au fost exclui din aceste studii. Obiectivul primar a fost media sptmnal a durerii medii pe 24 ore, nregistrat de ctre pacieni n jurnal zilnic, pe o scal Likert de 11 puncte. n ambele studii, Cymbalta 60 mg o dat pe zi i 60 mg de dou ori pe zi a redus semnificativ durerea n comparaie cu placebo. La unii pacieni, efectul a devenit vizibil n prima sptmn de tratament. Diferena ameliorrii medii dintre cele dou brae terapeutice active nu a fost semnificativ. La aproximativ 65% dintre pacienii tratai cu duloxetin versus 40% dintre cei tratai cu placebo, s-a consemnat reducerea cu cel puin 30% a raportrilor referitoare la durere. Cifrele corespunztoare pentru reducerea cu cel puin 50% a durerii au fost 50% i, respectiv, 26%. Ratele rspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate n funcie de apariia somnolenei n cursul tratamentului. La pacienii care nu au prezentat somnolen, rspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre cei care au primit duloxetin i la 27% dintre cei tratai cu placebo. La pacienii care au prezentat somnolen, ratele rspunsului clinic au fost 60% cu duloxetin i 30% cu placebo. Este puin probabil ca pacienii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii n decurs de 60 zile de tratament s ating acest nivel prin tratament mai ndelungat. ntr-un studiu deschis, de lung durat, necontrolat, reducerea durerii la pacienii care au rspuns la tratamentul acut de 8 sptmni cu Cymbalta 60 mg o dat pe zi a fost meninut pentru o perioad de timp suplimentar de 6 luni, conform msurtorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain Inventory (BPI). Copii i adolesceni Duloxetina nu a fost studiat la pacieni cu vrsta sub 7 ani. Dou studii clinice randomizate, dubluorb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacieni copii i adolesceni cu vrsta cuprins ntre 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora (vezi pct. 4.2). Aceste dou studii au inclus o faz acut, controlat, de 10 sptmni, cu administrare de placebo i subtan activ (fluoxetin), urmat de o perioad de extensie de ase luni cu administrare controlat de tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici braul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniial la obiectivul final pe baza scorului total conform Childrens Depression Rating Scalerevizuita (CDR-R). ntreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienii tratai cu duloxetin n comparaie cu cei tratati cu fluoxetin, n principal din cauza senzaiilor de grea. n timpul perioadei de 10 sptmni de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar (duloxetin 0/333 [0%], fluoxetin 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de sptmni de desfurare a studiului, 6 din 333 de pacieni iniial randomizai la duloxetin i 3 din 225 de pacieni iniial randomizai la fluoxetin au experimentat comportament suicidar (inciden ajustat n funcie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetin i 0,026 pentru fluoxetin). n plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetin a avut un comportament suicidar n timpul administrrii duloxetinei.

14

Agenia European a Medicamentului a renunat la impunerea obligativitii de a submite rezultatele studiilor cu Cymbalta la toate subseturile populaiei de copii i adolesceni n tratamentul episodului depresiv major, durerea neuropat diabetic i tulburarea de anxietate generalizat. Vezi pct. 4.2 pentru informaii despre utilizarea Cymbalta la copii i adolesceni. Proprieti farmacocinetice

5.2

Duloxetina se administreaz ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizat extensiv de enzimele oxidative (CYP1A2 i CYP2D6 polimorf), urmat de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifest variabilitate interindividual mare (n general 50-60%), determinat n parte de sex, vrst, fumat i statusului de metabolizator CYP2D6. Absorbie: Duloxetina se absoarbe bine dup administrarea oral, cu Cmax care apare la 6 ore dup administrare. Biodisponibilitatea oral absolut a duloxetinei este cuprins ntre 32% pn la 80% (medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraiei maxime i secundar reduc nivelul absorbiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificri nu au nici o semnificaie clinic. Distribuie: Duloxetina se leag de proteinele plasmatice umane n proporie de aproximativ 96%. Duloxetina se leag att de albumine, ct i de glicoproteina acid alfa-l. Legarea de proteine nu este afectat de insuficiena renal sau hepatic. Metabolizare: Duloxetina este metabolizat extensiv iar metaboliii se excret n principal prin urin. Formarea celor doi metabolii principali,glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei i conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizat de izoenzimele citocromului P450-2D6 i 1A2. Pe baza studiilor in vitro, metaboliii circulani ai duloxetinei sunt considerai inactivi farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacienii care sunt metabolizatori deficitari prin CYP2D6 nu a fost investigat specific. Date limitate sugereaz c la aceti pacieni valorile concentraiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari. Eliminare: Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare al duloxetinei este cuprins ntre 8 pn la 17 ore (n medie 12 ore). Dup o administrare intravenoas, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins ntre 22 l/or pn la 46 l/or (n medie 36 l/or). Dup o administrare oral, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins ntre 33 pn la 261 l/or (n medie 101 l/or). Grupe speciale de pacieni Sex: Au fost identificate diferene farmacocinetice ntre sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenele farmacocinetice legate de sex nu justific recomandarea de a utiliza o doz mai mic la pacienii de sex feminin. Vrst: Au fost identificate diferene farmacocinetice ntre femeile mai tinere i cele mai vrstnice (65 ani) (ASC crete cu aproximativ 25% i timpul de njumtire este cu aproximativ 25% mai lung la vrstnice), dar magnitudinea acestor modificri nu este suficient pentru a justifica modificri ale dozei. Ca recomandare general, este necesar pruden n tratamentul vrstnicilor (vezi pct. 4.2 i 4.4). Insuficiena renal: Pacienii cu nefropatii n stadiu final (NSF), dializai, au valori ale Cmax i ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari n comparaie cu subiecii sntoi. Datele de farmacocinetic ale duloxetinei se limiteaz la pacienii cu insuficien renal uoar sau moderat. Insuficiena hepatic: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. n comparaie cu subiecii sntoi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent de njumtire plasmatic prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar
15

ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienii cu hepatopatie moderat. Farmacocinetica duloxetinei i a metaboliilor ei nu a fost studiat la pacienii cu insuficien hepatic uoar sau sever. Femei care alpteaz: distribuia duloxetinei a fost studiat la 6 femei care alptau, la cel puin 12 sptmni postpartum. Duloxetina se elimin n laptele matern iar concentraia la starea de echilibru n laptele matern este n jur de o ptrime din cea plasmatic. La administrarea a 40 mg de dou ori pe zi, cantitatea de duloxetin n laptele matern este de aproximativ 7 g/zi. Lactaia nu a influenat farmacocinetica duloxetinei. Copii i adolesceni: Farmacocinetica duloxetinei la copii i adolesceni cu vrsta cuprins ntre 7-17 ani, cu tulburare depresiva major n urma administrrii orale de 20 pn la 120 mg o dat pe zi, a fost caracterizat prin analiza modelului populaional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentraiilor plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienii copii i adolesceni au fost n mare parte n domeniul de concentraii observate la pacienii aduli. 5.3 Date preclinice de siguran ntr-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxic i nu a fost carcinogen la obolani. n studiul de carcinogenitate la obolan s-au constatat celule multinucleate n ficat, n absena altor modificri histopatologice. Mecanismul de fond i relevana clinic sunt necunoscute. Femelele de oarece care au primit duloxetin timp de 2 ani au avut inciden crescut a adenoamelor i carcinoamelor hepatocelulare numai la doz mare (144 mg/kg i zi), dar s-a considerat c acestea sunt secundare induciei enzimelor microzomale hepatice. Relevana la om a acestor date de la oareci este necunoscut. Femelele de obolan crora li s-a administrat duloxetin (45 mg/kg i zi) naintea i n cursul mperecherii i a perioadei iniiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente i greutii materne, tulburri ale ciclului menstrual, indici redui ai naterilor de pui vii i ai supravieuirii urmailor i ntrzierea creterii urmailor, la niveluri de expunere sistemic estimate a fi cel mult expunerea clinic maxim (ASC). ntr-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o inciden mai mare a malformaiilor cardiovasculare i ale scheletului la niveluri de expunere sistemic sub expunerea clinic maxim (ASC). Nu s-au observat malformaii ntr-un alt studiu, care a testat o doz mai mare a unei sri diferite a duloxetinei. n studiile toxicitii prenatale/postnatale la obolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmai la expuneri sub expunerea clinic maxim (ASC). Studiile efectuate la obolanii tineri dezvluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum i a scderii semnificative a greutii corporale i a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor hepatice, i vacuolizarea hepatocelular la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate general al duloxetinei la obolanii tineri a fost similar cu cel de la obolanii aduli. Nivelul fr efecte adverse a fost determinat a fi de 20 mg / kg / zi. PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

6. 6.1

Coninutul capsulei: Hipromeloz Acetat succinat de hipromeloz Zahr Sfere de zahr Talc Dioxid de titan (E171) Trietil citrat Capsula: 30 mg:
16

Gelatin Lauril sulfat de sodiu Dioxid de titan (E171) Indigo carmin (E132) Cerneal verde comestibil Cerneala verde comestibil conine: Oxid negru de fer - sintetic (E172) Oxid galben de fer - sintetic (E172) Propilenglicol Shellac 6.2 Incompatibiliti

Nu este cazul. 6.3 3 ani. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A nu se pstra la temperaturi peste 30C. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Blister din policlorur de vinil (PVC), polietilen (PE) i policlorotrifluoretilen (PCTFE), nchis cu folie din aluminiu. Cymbalta 30 mg este disponibil n ambalaje a 7, 28 i 98 capsule. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fr cerine speciale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Olanda. NUMERELE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

8.

EU/1/04/296/001 EU/1/04/296/006 EU/1/04/296/009 DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

9.

Data primei autorizri: 17 Decembrie 2004 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 24 Iunie 2009

17

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMA): http://www.ema.europa.eu/

18

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Cymbalta 60 mg capsule gastrorezistente. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

2.

Fiecare capsul conine duloxetin 60 mg (sub form de clorhidrat). Excipieni cu efect cunoscut: Fiecare capsul conine zahr 17,2 mg. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Capsul gastrorezistent. Corp verde opac, imprimat cu 60 mg i un capac albastru opac, imprimat cu 9542. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Tratamentul tulburrii depresive majore. Tratamentul durerii din neuropatia diabetic periferic Tratamentul tulburrii de anxietate generalizat. Cymbalta este indicat la aduli Pentru informaii suplimentare vezi pct. 5.1 4.2 Doze i mod de administrare

Doze Tulburarea depresiv major Doza iniial i doza de ntreinere recomandat este 60 mg o dat pe zi, cu sau fr alimente. n studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranei doze mai mari de 60 mg o dat pe zi, pn la doza maxim de 120 mg pe zi. Cu toate acestea, nu exist dovezi clinice care s sugereze c pacienii care nu rspund la doza iniial recomandat ar putea s beneficieze de creteri ale dozei. Rspunsul terapeutic se constat de obicei dup 2-4 sptmni de tratament. Dup consolidarea rspunsului antidepresiv, se recomand continuarea tratamentului timp de cteva luni, pentru a se evita recderile. La pacienii care au rspuns la tratamentul cu duloxetin i care au un istoric de episoade depresive majore repetate, poate fi luat n considerare un tratament de lung durat cu doze de 60 pn la 120 mg pe zi. Tulburarea de anxietate generalizat Doza de iniiere recomandat la majoritatea pacienilor cu tulburare de anxietate generalizat este de 30 mg administrat o dat pe zi cu sau fr alimente. La pacienii cu un rspuns insuficient doza trebuie crescut la 60 mg, aceasta fiind doza uzual de meninere la majoritatea pacienilor. La pacienii la care tulburarea de anxietate coexist cu o tulburare depresiv major trebuie utilizat o doz iniial de 60 mg o dat pe zi (a se vedea de asemenea recomandrile de dozare de mai sus). n studii clinice, doze de pn la 120 mg pe zi au demonstrat eficacitate i au fost evaluate din punct de vedere al siguranei. n cazul pacienilor cu rspuns insuficient la 60 mg, poate fi luat n
19

considerare o cretere a dozei pn la 90 mg sau 120 mg. Creterea dozei trebuie fcut n funcie de rspunsul clinic i tolerabilitate. Dup consolidarea rspunsului, se recomand continuarea tratamentului timp de cteva luni pentru a se evita recderile. Durerea din neuropatia diabetic periferic Doza iniial i doza de ntreinere recomandat este 60 mg o dat pe zi, cu sau fr alimente. n studiile clinice au fost evaluate din punctul de vedere al siguranei doze mai mari de 60 mg o dat pe zi, pn la doza maxim de 120 mg pe zi, administrat n prize divizate egale. Concentraia plasmatic a duloxetinei manifest variabilitate inter-individual mare (vezi pct. 5.2). n consecin, unii pacieni care rspund insuficient la 60 mg pot s beneficieze de o doz mai mare. Rspunsul la tratament trebuie evaluat dup 2 luni. n cazul pacienilor cu un rspuns la tratament iniial inadecvat, rspunsul suplimentar dup acest interval de timp este puin probabil. Beneficiul terapeutic trebuie reevaluat regulat (cel puin la fiecare trei luni) (vezi pct. 5.1). Copii i adolesceni Duloxetina nu trebuie utilizat pentru tratamentul depresiei majore la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani din cauza problemelor de siguran i eficacitate (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1). Sigurana i eficacitatea duloxetinei pentru tratamentul durerii din neuropatia diabetic periferic sau de tulburare de anxietate generalizat nu au fost studiate. Nu sunt disponibile date. Grupe speciale de pacieni

Vrstnici Nu se recomand nicio ajustare a dozajului la pacienii vrstnici numai pe baza vrstei. Totui, ca n cazul oricrui medicament, este necesar pruden atunci cnd se trateaz vrstnici, n special n cazul dozei de 120 mg pe zi Cymbalta pentru tulburarea depresiv major, pentru care datele sunt limitate (vezi pct. 4.4 i 5.2). Insuficien hepatic Cymbalta nu trebuie utilizat la pacienii cu boli hepatice care determin insuficien hepatic (vezi pct. 4.3 i 5.2). Insuficien renal Nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal uoar sau moderat (clearance al creatininei 30 pn la 80 ml/min). Cymbalta nu trebuie utilizat la pacieni cu insuficien renal sever (clearance al creatininei <30 ml/min, vezi pct. 4.3). ntreruperea tratamentului Trebuie evitat ntreruperea brusc. La ntreruperea definitiv a tratamentului cu Cymbalta, doza trebuie sczut treptat ntr-o perioad de cel puin una pn la dou sptmni, pentru a reduce riscul apariiei reaciilor de ntrerupere (vezi pct. 4.4 i 4.8). Dac dup o scdere a dozei sau la ntreruperea definitiv a tratamentului apar simptome intolerabile, se poate lua n considerare reinstituirea dozei prescrise anterior. Ulterior, medicul poate continua s descreasc doza, dar ntr-un ritm mai lent. Mod de administrare Pentru administrare oral. 4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1..

20

Este contraindicat utilizarea concomitent a Cymbalta cu inhibitorii neselectivi, ireversibili, ai monoaminooxidazei (IMAO) (vezi pct. 4.5). Boli hepatice care determin insuficien hepatic (vezi pct. 5.2). Cymbalta nu trebuie utilizat n asociere cu fluvoxamina, ciprofloxacina sau enoxacina (inhibitori poteni ai CYP1A2), dat fiind c aceast asociere duce la concentraii plasmatice ridicate ale duloxetinei (vezi pct. 4.5). Insuficien renal sever (clearance al creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.4). Iniierea tratamentului cu Cymbalta este contraindicat la pacienii cu hipertensiune arterial necontrolat deoarece exist un risc potenial de criz hipertensiv (vezi pct. 4.4 i 4.8). 4.4 Atenionri i precauii speciale de utilizare

Manie i crize comiiale Cymbalta trebuie utilizat cu pruden la pacienii cu antecedente de manie sau diagnostic de tulburare bipolar, i/sau crize comiiale. Midriaza n asociere cu duloxetina, s-a raportat midriaz; n consecin, este necesar pruden la prescrierea Cymbalta la pacienii cu tensiune intraocular crescut sau la cei cu risc de glaucom acut cu unghi nchis. Tensiunea arterial i frecvena cardiac La unii pacieni, duloxetina a fost asociat cu creterea tensiunii arteriale i hipertensiune arterial semnificativ clinic. Aceasta poate fi determinat de efectului noradrenergic ale duloxetinei. Au fost raportate cazuri de criz hipertensiv la duloxetin, n special la pacienii cu hipertensiune arterial pre-existent. Ca urmare, la pacienii cu hipertensiune arterial i/sau alte boli cardiace cunoscute, se recomand monitorizarea tensiunii arteriale, n special n prima lun de tratament. Duloxetina trebuie utilizat cu pruden la pacienii ale cror afeciuni ar putea fi agravate de creterea frecvenei cardiace sau de creterea tensiunii arteriale. De asemenea, este necesar pruden atunci cnd duloxetina este utilizat mpreun cu medicamente ce i pot afecta metabolismul (vezi pct. 4.5). n cazul pacienilor ce prezint o cretere susinut a tensiunii arteriale n timpul tratamentului cu duloxetin trebuie avut n vedere fie o scdere a dozei, fie ntreruperea treptat a tratamentului (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu duloxetin nu va fi iniiat la pacienii cu hipertensiune arterial necontrolat (vezi pct. 4.3). Insuficiena renal La pacienii cu insuficien renal sever supui hemodializei (clearance al creatininei <30 ml/min) apar concentraii plasmatice crescute ale duloxetinei. Pentru pacienii cu insuficien renal sever, vezi pct. 4.3. Pentru informaii n legtur cu pacienii cu disfuncie renal uoar sau moderat, vezi pct. 4.2. Utilizarea mpreun cu antidepresive Atunci cnd Cymbalta se utilizeaz n asociere cu antidepresive este necesar pruden. Nu este recomandat n special asocierea cu IMAO selectivi reversibili. Suntoarea n cursul utilizrii concomitente a Cymbalta cu preparate vegetale care conin suntoare (Hypericum perforatum), reaciile adverse pot fi mai frecvente. Suicid Tulburarea depresiv major i tulburarea de anxietate generalizat Depresia se asociaz cu risc crescut de idei suicidare, acte de autoagresiune i suicid (evenimente asociate suicidului). Acest risc persist pn la instalarea remisiunii semnificative. Dat fiind c ameliorarea poate s nu aib loc n primele sptmni sau mai mult de tratament, pacienii trebuie
21

monitorizai ndeaproape pn la apariia acestei ameliorri. Experiena clinic general arat c riscul de suicid poate s creasc n stadiile iniiale ale recuperrii. Alte afeciuni psihice pentru care se prescrie Cymbalta pot fi de asemenea asociate cu un risc crescut al evenimentelor asociate suicidului. Suplimentar, aceste afeciuni pot coexista cu tulburarea depresiv major. Atunci cnd sunt tratai pacieni cu alte afeciuni psihice trebuie avute n vedere aceleai precauii ca n cazul pacienilor cu tulburare depresiv major. Se tie c pacienii cu un istoric de evenimente asociate suicidului sau cei care prezint un grad semnificativ de ideaie suicidar nainte de nceperea tratamentului prezint un risc mai mare de ideaie sau comportament suicidar i, ca urmare, trebuie monitorizai ndeaproape pe parcursul tratamentului. O metaanaliz a datelor din studii clinice controlate placebo cu medicamente antidepresive utilizate n afeciuni psihice a artat un risc crescut de comportament suicidar n cazul pacienilor sub 25 ani tratai cu antidepresive fa de placebo. n cursul tratamentului cu duloxetin sau curnd dup ntreruperea tratamentului, s-au raportat cazuri de ideaie suicidar i comportament suicidar (vezi pct.4.8). Tratamentul medicamentos trebuie nsoit de supravegherea ndeaproape a pacienilor, mai ales a celor cu risc ridicat, n special n fazele iniiale ale tratamentului i dup modificarea dozei. Pacienii (i persoanele care i ngrijesc) trebuie atenionai n legtur cu necesitatea de a urmri orice alterare a strii clinice, ideaia/comportamentul suicidar i orice modificri neobinuite ale comportamentului i s solicite imediat ajutor medical dac sunt prezente astfel de simptome. Durerea din neuropatia diabetic periferic: Similar altor medicamente cu aciune farmacologic similar (antidepresive), n cursul tratamentului cu duloxetin sau curnd dup ntreruperea tratamentului, s-au semnalat cazuri izolate de ideaie i comportament suicidar. Cu privire la factorii de risc suicidar in depresie, vezi mai sus. Medicii trebuie s ncurajeze pacienii s raporteze n orice moment orice gnduri sau sentimente suprtoare. Utilizarea la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani Cymbalta nu trebuie utilizat n tratamentul copiilor i adolescenilor cu vrsta sub 18 ani. La copiii i adolescenii tratai cu antidepresive, n comparaie cu cei tratai cu placebo, n studiile clinice, s-au observat mai frecvent comportamente suicidare (tentative de suicid i gnduri suicidare) i ostilitate (predominant agresivitate, comportament opoziional i mnie). Dac, pe baza necesitii clinice, se ia totui decizia de a iniia tratamentul, pacientul trebuie monitorizat atent pentru a se observa apariia simptomelor suicidare (vezi pct. 5.1). Adiional, lipsesc datele de siguran pe termen lung la copii i adolesceni cu privire la creterea, maturizarea i dezvoltarea cognitiv i comportamental (vezi pct. 4.8). Hemoragii S-au raportat tulburri hemoragice, cum ar fi echimoze, purpur i hemoragie gastro-intestinal n timpul tratamentului cu inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (ISRS) i cu inhibitori ai recaptrii serotoninei/noradrenalinei (IRSN), inclusiv duloxetin. Se recomand pruden la pacienii care iau anticoagulante i/sau medicamente cunoscute pentru faptul c afecteaz funcia tromobocitelor (de exemplu AINS sau acidul acetilsalicilic) i la pacienii cu tendine hemoragipare cunoscute. Hiponatremia La administrarea Cymbalta, a fost raportat hiponatremie, incluznd cazuri n care concetraia de sodiu seric a sczut sub 110 mmol/l. Hiponatremia se poate datora sindromului de secreie inadecvat a hormonului antidiuretic (SIADH). Majoritatea cazurilor de hiponatremie au fost raportate la vrstnici, n special cnd au fost asociate antecedente recente sau afeciuni care au predispus la dezechilibru volemic. Semnele i simptomele hiponatremiei pot include cefalee, vertij, stare de slbiciune, letargie, grea, vrsturi, confuzie, somnolen, manie i delir. Cazurile mai severe s-au asociat cu sincop, convulsii i cderi. Este necesar pruden la pacienii cu risc crescut de hiponatremie, cum ar fi pacienii vrstnici, cirotici sau deshidratai sau la pacienii tratai cu diuretice.

22

ntreruperea tratamentului Atunci cnd tratamentul este ntrerupt, simptomele de ntrerupere sunt frecvente, n special dac ntreruperea este brusc (vezi pct. 4.8). n studiile clinice, evenimentele adverse constatate la ntreruperea brusc a tratamentului au aprut la aproximativ 45% dintre pacienii tratai cu Cymbalta i 23% dintre cei care au luat placebo. Riscul apariiei simptomelor de ntrerupere constatat cu ISRS i IRSN depinde de civa factori, incluznd durata tratamentului, doza administrat i viteza de reducere a dozei. Reaciile cel mai frecvent raportate sunt enumerate la pct. 4.8. n general, aceste simptome sunt uoare pn la moderate; totui, la unii pacieni acestea pot fi de intensitate sever. Simptomele apar de obicei n primele cteva zile de la ntreruperea tratamentului, dar s-au raportat foarte rar astfel de simptome i la pacieni care au omis accidental o doz. n general, aceste simptome sunt auto-limitate i se remit de obicei n curs de 2 sptmni, chiar dac la unele persoane pot fi prelungite (2-3 luni sau mai mult). n consecin, se recomand ca doza de duloxetin s fie redus treptat n cazul ntreruperii definitive a tratamentului, ntr-o perioad de cel puin 2 sptmni, n conformitate cu necesitile pacientului (vezi pct. 4.2). Vrstnici Datele asupra utilizrii Cymbalta 120 mg la pacienii vrstnici cu tulburri depresive majore sunt limitate. n consecin, este necesar pruden atunci cnd se trateaz pacieni vrstnici cu dozajul maxim (vezi pct. 4.2 i 5.2). Informaiile referitoare la utilizarea Cymbalta la pacienii vrstnici cu tulburare de anxietate generalizat sunt limitate. Acatizia/nelinitea psihomotorie Utilizarea duloxetinei s-a asociat cu apariia acatiziei, caracterizate printr-o stare de nelinite perceput subiectiv ca neplcut sau care produce suferin i prin nevoia de micare nsoit adesea de incapacitatea de a sta linitit aezat sau n picioare. Este cel mai probabil s apar n primele cteva sptmni de tratament. La pacienii care dezvolt aceste simptome, creterea dozei poate duna. Medicamente care conin duloxetin Duloxetina este utilizat sub diferite denumiri comerciale pentru cteva indicaii (tratamentul durerii din neuropatia diabetic, tulburarea depresiv major, tulburarea de anxietate generalizat i incontinena urinar de efort). Utilizarea concomitent a mai multor astfel de medicamente trebuie evitat. Hepatit/creterea concentraiei plasmatice a enzimelor hepatice n timpul tratamentului cu duloxetin s-au raportat cazuri de afectare hepatic, incluznd creterea sever a concentraiei plasmatice a enzimelor hepatice (>10 ori limita superioar a normalului), hepatit i icter (vezi pct. 4.8). Cele mai multe cazuri au aprut n primele luni de tratament. Leziunile hepatice au fost predominant hepatocelulare. Duloxetina trebuie utilizat cu pruden la pacienii tratai cu alte medicamente care determin afectare hepatic. Zahr Capsulele gastrorezistente Cymbalta conin zahr. Pacienii cu probleme ereditare rare de intoleran la fructoz, malabsorbie de glucoz-galactoz sau insuficien de zaharaz-izomaltaz nu trebuie s ia acest medicament. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Datorit riscului de sindrom serotoninergic, duloxetina nu trebuie utilizat n asociere cu inhibitorii neselectivi ireversibili ai monoaminooxidazei (IMAO) sau timp de cel puin 14 zile dup ntreruperea tratamentului cu un IMAO. Pe baza timpului de njumtire plasmatic al duloxetinei, nainte de a ncepe tratamentul cu un IMAO, trebuie s treac cel puin 5 zile de la ntreruperea Cymbalta (vezi pct. 4.3). n cazul IMAO selectivi, reversibili, ca moclobemida, riscul de sindrom serotoninergic este mai redus. Totui, utilizarea Cymbalta concomitent cu IMAO selectivi, reversibili nu este recomandat (vezi pct. 4.4).
23

Inhibitori ai CYP1A2: Administrarea concomitent de duloxetin i un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 poate avea ca rezultat concentraii crescute de duloxetin deoarece izoenzima CYP1A2 este implicat n metabolismul duloxetinei. Fluvoxamina (100mg o dat/zi), un inhibitor puternic al CYP1A2, a sczut clearence-ul plasmatic aparent al duloxetinei cu aproximativ 77% i a crescut ASCo-t de 6 ori. De aceea Cymbalta nu ar trebui administrat n asociere cu un inhibitor puternic al CYP1A2 ca fluvoxamina (vezi pct. 4.3). Medicaia SNC: Riscul utilizrii duloxetinei n asociere cu alte medicamente active asupra SNC nu a fost evaluat sistematic, cu excepia cazurilor descrise la acest punct. n consecin, se recomand pruden atunci cnd Cymbalta se administreaz n asociere cu alte medicamente sau substane cu aciune central, incluznd alcoolul etilic i medicamentele sedative (de exemplu, benzodiazepine, morfinomimetice, antipsihotice, fenobarbital, antihistaminice sedative). Sindromul serotoninergic: n cazuri rare, la pacienii care au luat ISRS (de exemplu,paroxetin, fluoxetin) concomitent cu medicamente serotoninergice, s-a raportat sindrom serotoninergic. Se recomand pruden dac Cymbalta se utilizeaz concomitent cu antidepresive serotoninergice cum ar fi ISRS, triciclice cum ar fi clomipramina sau amitriptilina, suntoarea (Hypericum perforatum), venlafaxina sau triptanii, tramadolul, petidina i triptofanul. Efectul duloxetinei asupra altor medicamente Medicamente metabolizate de CYP1A2: Farmacocinetica teofilinei, un substrat al CYP1A2, nu a fost afectat semnificativ de asocierea cu duloxetin (60 mg de dou ori pe zi). Medicamente metabolizate de CYP2D6: Duloxetina este un inhibitor moderat al CYP2D6. Cnd duloxetina a fost administrat n doz de 60 mg de dou ori pe zi mpreun cu o doz unic de desipramin, un substrat CYP2D6, ASC pentru desipramin a crescut de 3 ori. Asocierea duloxetinei (40 mg de dou ori pe zi) crete cu 71% ASC la starea de echilibru a tolterodinei (2 mg de dou ori pe zi), dar nu afecteaz farmacocinetica metabolitului activ 5-hidroxil i nu se recomand ajustarea dozei. Se recomand pruden la administrarea Cymbalta n asociere cu medicamente metabolizate predominant de CYP2D6 (risperidon, antidepresive triciclice [ATC] ca de exemplu nortriptilin, amitriptilin i imipramin) n special dac acestea au index terapeutic mic (cum ar fi flecainida, propafenona i metoprololul). Anticoncepionalele orale i alte medicamente steroidiene: Rezultatele studiilor in vitro demonstreaz c duloxetina nu induce activitatea catalitic a CYP3A. Nu s-au efectuat studii specifice in vivo ale interaciunilor medicamentoase. Anticoagulantele i antiagregante plachetare: Este necesar pruden atunci cnd duloxetina este asociat cu anticoagulante orale sau antiagregante plachetare datorit unui risc potenial crescut de sngerare. S-au raportat creteri ale valorilor INR atunci cnd duloxetina a fost administrat concomitent cu warfarin. Totui, n cadrul unui studiu de farmacologie clinic, administrarea duloxetinei concomitent cu warfarina n condiiile atingerii strii de echilibru, la voluntari sntoi, nu a determinat modificri semnificative ale valorilor INR fa de valorile iniiale sau modificri ale farmacocineticii R- sau S-warfarinei. Efectele altor medicamente asupra duloxetinei Antiacide i antagoniti H2: Asocierea duloxetinei cu antiacide care conin aluminiu i magneziu sau a duloxetinei cu famotidin nu a avut efect semnificativ asupra ratei sau extinderii absorbiei duloxetinei dup administrarea unei doze orale de 40 mg. Inductorii CYP1A2: Analize farmacocinetice populaionale au artat c fumtorii au concentraii plasmatice cu aproape 50% mai mici n comparaie cu nefumtorii. 4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea
24

Fertilitatea Duloxetina nu a avut efect asupra fertilitii masculine, i efectele la femei au fost evidente numai la doze care au provocat toxicitate matern. Sarcina Nu exist date adecvate cu privire la utilizarea duloxetinei la femeile gravide. Studiile la animale au evideniat toxicitate asupra funciei de reproducere la valori ale expunerii sistemice (ASC) la duloxetin mai reduse dect expunerea clinic maxim (vezi pct. 5.3). Riscul potenial la om este necunoscut. Date epidemiologice au sugerat c utilizarea ISRS n cursul sarcinii, n special n ultima parte a acesteia, poate crete riscul de apariie a hipertensiunii arteriale pulmonare persistente la nou nscut (HAPPN). Cu toate c nu exist studii care s fi investigat asocierea dintre HAPPN i tratamentul cu IRNS, acest risc potenial nu poate fi exclus n cazul duloxetinei avnd n vedere mecanismul de aciune nrudit (inhibarea recaptrii serotoninei). Similar altor medicamente serotoninergice, la nou nscut pot apare simptome de ntrerupere dup utilizarea duloxetinei de ctre mam n apropierea naterii. Simptomele de ntrerupere observate la duloxetin pot include hipotonie, tremor, agitaie, dificulti de alimentare, detres respiratorie i convulsii. n majoritatea cazurilor acestea s-au manifestat fie la natere fie n primele zile dup natere. Cymbalta trebuie utilizat n cursul sarcinii numai dac beneficiul potenial justific riscul potenial pentru ft. Femeilor trebuie s li se recomande s anune medicul dac rmn gravide sau dac intenioneaz s rmn gravide n cursul tratamentului. Alptarea Conform unui studiu efectuat la 6 paciente n perioada de lactaie, care nu i alptau copiii, duloxetina se elimin foarte puin n laptele uman. Doza zilnic estimat n mg/kg la sugar,este aproximativ 0,14% din doza matern (vezi pct. 5.2). Dat fiind c sigurana duloxetinei la sugari nu este cunoscut, utilizarea Cymbalta n cursul alptrii nu este recomandat. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Nu au fost efectuate studii care s urmreasc efectele asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje. Utilizarea Cymbalta se poate asocia cu sedare i ameeli. Pacienii trebuie instruii ca n cazul n care prezint sedare sau ameeli s evite activiti potenial periculoase ca de exemplu conducerea vehiculelor folosirea utilajelor. 4.8 Reacii adverse

a. Sumarul profilului de siguran Reaciile adverse cel mai frecvent raportate la pacienii tratai cu Cymbalta au fost grea, cefalee, xerostomie, somnolen i ameelile. Totui, majoritatea reaciilor adverse frecvente au fost uoare pn la moderate, au aprut de obicei precoce n cursul tratamentului i cele mai multe au tins s se remit chiar dac tratamentul a continuat. b. Tabel cu sumarul reaciilor adverse Tabelul 1 red reaciile adverse observate att provenite din rapoarte spontane, ct i cele din cursul studiilor clinice placebo-controlate (nsumnd 9454 pacieni n total dintre care 5703 tratai cu duloxetin i 3751 cu placebo) efectuate n depresie, tulburarea de anxietate generalizat i neuropatia diabetic periferic algic. Tabelul 1: Reacii adverse Estimarea frecvenei: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i <1/10), mai puin frecvente (1/1000 i <1/100), rare (1/10000 i 1/1000), foarte rare (<1/10000).
25

n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Foarte Frecvente frecvente Infecii i infestri Tulburri ale sistemului imunitar Mai puin frecvente Laringit Reacie anafilactic Tulburare de hipersensibilitate Hipotiroidie Deshidratare Hiponatremie SIADH6 Rare Foarte rare

Tuburri endocrine Tulburri metabolice i de nutriie Scderea Hiperglicemie apetitului (raportat n special alimentar la pacienii diabetici) Tulburri psihice Insomnie Ideaie suicidar5,7 Agitaie Tulburare a Scderea somnului libidoului Bruxism Anxietate Dezorientare Tulburri ale Apatie orgasmului Vise neobinuite Tulburri ale sistemului nervos Cefalee Ameeli Mioclonii Somnolen Letargie Acatizie7 Tremor Nervozitate Parestezii Tulburri ale ateniei Disgeuzie Diskinezie Sindromul picioarelor fr repaus Somn neodihnitor Tulburri oculare Vedere neclar Midriaz Afectarea vederii Tulburri acustice i vestibulare Tinitus1 Vertij Otalgie Tulburri cardiace Palpitaii Tahicardie Aritmie supraventricular, n special fibrilaie atrial Tulburri vasculare Creterea Sincop2 tensiunii Hipertensiune
26

Comportament suicidar5,7 Manie Halucinaii Agresivitate i furie4

Sindrom serotoninergic6 Convulsii1 Nelinite psihomotorie6 Simptome extrapiramidale6

Glaucom

Criz hipertensiv3,7

arteriale3 Congestie facial

arterial3,7 Hipotensiune arterial ortostatic2 Rcire a extremitilor

Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale Cscat Constricie faringian Epistaxis Tulburri gastro-intestinale Grea Constipaie Hemoragie gastroXerostomie Diaree intestinal7 Gastroenterit Durere Eructaii abdominal Gastrit Vrsturi Disfagie Dispepsie Flatulen Tulburri hepatobiliare Hepatit3 Creterea concentraiei plasmatice a enzimelor hepatice (ALAT, ASAT, fosfataza alcalin) Leziuni hepatice acute Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Hipersudoraie Transpiraii Erupii nocturne Urticarie cutanate Dermatit de contact Transpiraii reci Reacii de fotosensibilitate Tendin crescut la echimoze Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv Dureri Tensiune muscular musculoFasciculaii scheletice musculare Spasme musculare Tulburri renale i ale cilor urinare Disurie Retenie urinar Polakiurie Dificultate la urinare Nicturie Poliurie Reducerea fluxului urinar Tulburri ale aparatului genital i snului Disfuncie erectil Tulburri
27

Stomatit Hematochezie Halitoz Insuficien hepatic6 Icter6

Sindrom StevensJohnson6 Angioedem6

Trismus

Miros anormal al urinii

Simptome specifice menopauzei

Tulburare de ejaculare Ejaculare ntrziat

menstruale Hemoragii n sfera ginecologic Disfuncie sexual Durere a testiculelor

Galactoree Hiperprolactinemie

Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Cderi8 Durere toracic7 Oboseal Indispoziie Senzaie de rece Sete Frison Stare general de ru Senzaie de cald Tulburri de mers Investigaii diagnostice Scdere n Cretere n greutate greutate Creterea concentraiei plasmatice a creatinin fosfokinazei Creterea concentraiei plasmatice a potasiului
1

Creterea colesterolemiei

Cazuri de convulsii i cazuri de tinitus au fost de asemenea raportate i dup ntreruperea tratamentului. 2 Cazurile de hipotensiune arterial ortostatic i sincop au fost raportate n special la iniierea tratamentului. 3 Vezi pct. 4.4. 4 Cazurile de agresivitate i furie au fost raportate n special la nceputul tratamentului sau dup ntreruperea sa. 5 Cazurile de ideaie suicidar i comportament suicidar au fost raportate n cursul tratamentului cu duloxetin sau curnd dup ntreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4). 6 Frecvena estimat a reaciilor adverse raportate n urmrirea dup punerea pe pia; nu au fost observate n studiile clinice placebo controlate 7 Fr diferen semnificativ statistic fa de placebo 8 Cderile sunt mai frecvente la vrstnici (65 years old) c. Descrierea reaciilor adverse selectate ntreruperea tratamentului cu duloxetin (n special dac este brusc) duce frecvent la simptome de ntrerupere. Reaciile cel mai frecvent raportate sunt: ameeli, tulburri senzoriale (inclusiv parestezii sau senzaii asemntoare ocurilor electrice, n special la nivelul capului), tulburri ale somnului (inclusiv insomnie i vise intense), oboseal, somnolen, agitaie sau anxietate, grea i/sau vrsturi, tremor, cefalee, mialgie, iritabilitate, diaree, hiperhidroz i vertij. n general, n cazul ISRS i IRSN, aceste evenimente sunt uoare pn la moderate i auto-limitate, dar la unii pacienii pot fi severe i/sau prelungite. n consecin se recomand ca, atunci cnd tratamentul cu duloxetin nu mai este necesar, s se treac la ntreruperea treptat, prin descreterea gradual a dozelor (vezi pct. 4.2 i 4.4).

28

n faza iniial de 12 sptmni a trei studii clinice cu duloxetin la pacieni cu neuropatie diabetic dureroas, la grupul tratat cu duloxetin s-au observat creteri mici, dar semnificative statistic, ale glicemiei n condiii de repaus alimentar. HbA1c a fost stabil att la pacienii tratai cu duloxetin ct i la cei tratai cu placebo. n faza de prelungire a acestor studii, care a durat pn la 52 sptmni, a existat o cretere a HbA1c att n grupul cu duloxetin ct i n cel cu asisten de rutin, dar creterea medie a fost cu 0,3% mai mare n grupul tratat cu duloxetin. A existat, de asemenea, o mic cretere a glicemiei n condiii de repaus alimentar i a colesterolului total la pacienii tratai cu duloxetin, n timp ce la grupul cu asisten de rutin analizele de laborator respective au evideniat o uoar reducere a valorilor. Intervalul QT cu corecie pentru frecvena cardiac la pacienii tratai cu duloxetin nu a diferit de cel constatat la pacienii tratai cu placebo. Nu s-au observat diferene semnificative clinic ale msurtorilor QT, PR, QRS sau QTcB ntre pacienii tratai cu duloxetin i cei cu placebo. d. Copii i adolesceni Un total de 509 pacieni copii cu vrsta cuprins ntre 7-17 ani, cu TDM au fost tratati cu duloxetina n cadrul studiilor clinice. n general, profilul reaciilor adverse a duloxetinei la copii i adolesceni a fost similar cu cel observat la aduli. Trei sute treizeci i doi copii si adolescenti iniial randomizai la duloxetin n studiile clinice, a cunoscut o scdere medie n greutate de 0,2 kg n 10 sptmni. Ulterior, pe o perioad de prelungire de ase luni, cei mai muli dintre aceti pacieni au tins spre recuperare la percentila de greutatea iniial pe baza datelor referitoare la populaia de vrst i de sex potrivite (vezi pct. 4.4) ". Raportarea reaciilor adverse suspectate Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V*. 4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj cu duloxetin, singur sau n asociere cu alte medicamente, n doze de 5400 mg. Unele cazuri letale au fost raportate, n primul rnd n supradozajul cu asocieri medicamentoase, dar i cu duloxetin singur, n doz de aproximativ 1000 mg. Semnele i simptomele supradozajului (duloxetin singur sau asociat cu alte medicamente) au inclus somnolen, com, sindrom serotoninergic, crize comiiale, vrsturi i tahicardie. Nu se cunoate un antidot specific al duloxetinei, dar dac apare sindrom serotoninergic, se poate lua n considerare tratament specific (cum ar fi cu ciproheptadin i/sau control al temperaturii). Trebuie asigurat cale respiratorie liber. Se recomand monitorizarea cardiac i a semnelor vitale, mpreun cu msuri simptomatice i suportive corespunztoare. Spltura gastric poate fi indicat dac se practic la puin timp dup ingestie sau la pacienii simptomatici. Crbunele activat poate fi util pentru a limita absorbia. Duloxetina are volum de distribuie mare, fiind puin probabil ca diureza forat, hemoperfuzia i exsanguinotransfuzia s fie benefice. 5. 5.1 PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: Alte antidepresive. Cod ATC: N06AX21. Mecanism de aciune Duloxetina este un inhibitor comun al recaptrii serotoninei (5-HT) i noradrenalinei (NA). Inhib slab recaptarea dopaminei, fr afinitate semnificativ fa de receptorii histaminergici, dopaminergici,
29

colinergici i adrenergici. La animale, duloxetina crete, n funcie de doz, valorile concentraiei extracelulare ale serotoninei i noradrenalinei n diferite arii cerebrale. Efecte farmacodinamice n cteva modele preclinice ale durerii neuropate i inflamatorii, duloxetina normalizeaz pragurile algice i atenueaz comportamentul algic ntr-un model experimental de durere persistent. Se consider c aciunea de inhibare a durerii a duloxetinei este rezultatul potenrii cilor descendente de inhibare a durerii din sistemul nervos central. Eficacitate clinic i date de siguran Tulburarea depresiv major: Cymbalta a fost studiat ntr-un program clinic care a implicat 3158 pacieni (1285 pacieni-ani de expunere), care au ndeplinit criteriile DSM-IV de depresie major. Eficacitatea Cymbalta n doza recomandat de 60 mg o dat pe zi a fost demonstrat n trei din trei studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doz fix la pacieni aduli tratai n ambulator cu tulburare depresiv major. Global, eficacitatea Cymbalta a fost demonstrat la doze zilnice ntre 60 i 120 mg ntr-un total de cinci din apte studii pe termen scurt, randomizate, dublu-orb, controlate placebo, cu doz fix, la adulii tratai n ambulator, cu tulburare depresiv major. Cymbalta a demonstrat superioritate statistic fa de placebo msurat prin ameliorarea scorului total (incluznd att simptomele emoionale ct i somatice ale depresiei) la Scala Hamilton pentru depresie n 17 puncte (HAM-D). Ratele de rspuns i de remisiune au fost i ele semnificativ statistic mai mari cu Cymbalta n comparaie cu placebo. Numai o mic proporie a pacienilor inclui n studiile clinice pivot au avut depresie sever (scor iniial HAM-D>25). ntr-un studiu pentru prevenirea recderilor, pacienii care au rspuns la tratamentul pe termen scurt, deschis, de 12 sptmni cu Cymbalta 60 mg o dat pe zi au fost randomizai ctre Cymbalta 60 mg o dat pe zi sau ctre placebo pentru nc 6 luni. Cymbalta 60 mg o dat pe zi a manifestat superioritate semnificativ statistic n comparaie cu placebo (p=0,004) n ceea ce privete obiectivul primar, prevenirea recderii depresive, evaluat prin timpul pn la recdere. Incidena recderilor n cursul perioadei de 6 luni de urmrire dublu-orb a fost de 17% i 29% pentru duloxetin i, respectiv, placebo. De-a lungul perioadei de tratament dublu orb, controlat placebo, de 52 de sptmni, pacienii cu tulburare depresiv major (TDM) recurent care au fost tratai cu duloxetin au nregistrat un timp semnificativ mai lung (p<0,001) pn la apariia unui nou episod depresiv fa de pacienii randomizai cu placebo. Toi pacienii au rspuns anterior la duloxetin n decursul fazei deschise (28 pn la 34 de sptmni) de tratament cu duloxetin n doze de 60 mg pn la 120 mg pe zi. De-a lungul celor 52 de sptmni de tratament dublu orb, controlat placebo, 14,4% dintre pacienii tratai cu duloxetin i 33,1% dintre pacienii crora li s-a administrat placebo au nregistrat reapariia simptomelor depresive (p<0,001). Efectul Cymbalta 60 mg o dat pe zi la pacienii depresivi vrstnici (65 ani) a fost examinat specific ntr-un studiu care a constatat o diferen semnificativ statistic a reducerii scorului la HAMD17 la pacienii tratai cu duloxetin n comparaie cu placebo. Tolerabilitatea Cymbalta 60 mg o dat pe zi la pacienii vrstnici a fost comparabil cu cea constatat la adulii mai tineri. Cu toate acestea, datele cu privire la pacienii vrstnici expui la doza maxim (120 mg pe zi) sunt limitate i, n consecin, se recomand pruden n tratamentul acestei grupe de pacieni. Tulburarea de anxietate generalizat: Cymbalta a demonstrat superioritate semnificativ statistic fa de placebo n cinci din cinci studii clinice, incluznd patru studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate placebo de evaluare n faza acut i un studiu de prevenire a recderilor la pacieni aduli cu tulburare de anxietate generalizat. Cymbalta a demonstrat superioritate semnificativ statistic fa de placebo aa cum s-a msurat prin ameliorarea scorului total pe scala de anxietate Hamilton (HAM-A) precum i pe scala de dizabilitate
30

Sheehan (SDS) de evaluare a scorului global al afectrii. Rspunsul i ratele de remisiune au fost de asemenea mai mari cu Cymbalta fa de placebo. Din punctul de vedere al ameliorrilor scorului total pe scala HAM-A, Cymbalta a demonstrat rate de eficacitate comparabile cu venlafaxina. ntr-un studiu de prevenire a recderilor, pacienii n faza acut care au rspuns la tratamentul deschis, de 6 luni cu Cymbalta, au fost randomizai pentru nc 6 luni fie pe tratament cu Cymbalta fie cu placebo. Cymbalta 60 mg pn la 120 mg o dat pe zi a demonstrat superioritate semnificativ statistic fa de placebo (p<0,001) asupra prevenirii recderilor, msurat ca timpul pn la recdere. Incidena recderilor n timpul perioadei de urmrire de 6 luni din faza dublu-orb a fost de 14% pentru Cymbalta i de 42% pentru placebo. Durerea din neuropatia diabetic periferic: Eficacitatea Cymbalta n tratamentul durerii din neuropatia diabetic a fost stabilit n dou studii radomizate, cu durata de 12 sptmni, dublu-orb, controlate placebo, cu doz fix, la aduli (2288 ani) ce prezentau durere neuropat diabetic de cel puin 6 luni. Pacienii care ndeplineau criteriile de diagnostic de tulburare depresiv major au fost exclui din aceste studii. Obiectivul primar a fost media sptmnal a durerii medii pe 24 ore, nregistrat de ctre pacieni n jurnal zilnic, pe o scal Likert de 11 puncte. n ambele studii, Cymbalta 60 mg o dat pe zi i 60 mg de dou ori pe zi a redus semnificativ durerea n comparaie cu placebo. La unii pacieni, efectul a devenit vizibil n prima sptmn de tratament. Diferena ameliorrii medii dintre cele dou brae terapeutice active nu a fost semnificativ. La aproximativ 65% dintre pacienii tratai cu duloxetin versus 40% dintre cei tratai cu placebo, s-a consemnat reducerea cu cel puin 30% a raportrilor referitoare la durere. Cifrele corespunztoare pentru reducerea cu cel puin 50% a durerii au fost 50% i, respectiv, 26%. Ratele rspunsului clinic (ameliorarea durerii cu 50% sau mai mult) au fost analizate n funcie de apariia somnolenei n cursul tratamentului. La pacienii care nu au prezentat somnolen, rspunsul clinic s-a manifestat la 47% dintre cei care au primit duloxetin i la 27% dintre cei tratai cu placebo. La pacienii care au prezentat somnolen, ratele rspunsului clinic au fost 60% cu duloxetin i 30% cu placebo. Este puin probabil ca pacienii care nu au manifestat reducerea cu 30% a durerii n decurs de 60 zile de tratament s ating acest nivel prin tratament mai ndelungat. ntr-un studiu deschis, de lung durat, necontrolat, reducerea durerii la pacienii care au rspuns la tratamentul acut de 8 sptmni cu Cymbalta 60 mg o dat pe zi a fost meninut pentru o perioad de timp suplimentar de 6 luni, conform msurtorii parametrului durere medie pe 24 ore pe scala Brief Pain Inventory (BPI). Copii i adolesceni Duloxetina nu a fost studiat la pacieni cu vrsta sub 7 ani. Dou studii clinice randomizate, dubluorb, paralele, au fost efectuate la 800 de pacieni copii i adolesceni cu vrsta cuprins ntre 7-17 ani, cu tulburare depresiva majora (vezi pct. 4.2). Aceste dou studii au inclus o faz acut, controlat, de 10 sptmni, cu administrare de placebo i subtan activ (fluoxetin), urmat de o perioad de extensie de ase luni cu administrare controlat de tratament activ. Nici duloxetina (30-120 mg), nici braul activ de control (20-40 mg fluoxetina), nu s-au separat statistic de placebo, la trecerea de la valoarea iniial la obiectivul final pe baza scorului total conform Childrens Depression Rating Scalerevizuita (CDR-R). ntreruperea tratamentului din cauza evenimentelor adverse a fost mai mare la pacienii tratai cu duloxetin n comparaie cu cei tratati cu fluoxetin, n principal din cauza senzaiilor de grea. n timpul perioadei de 10 sptmni de tratament acut, au fost raportate comportament suicidar (duloxetin 0/333 [0%], fluoxetin 2/225 [0,9%], placebo 1/220 [0,5%]). De-a lungul perioadei de 36 de sptmni de desfurare a studiului, 6 din 333 de pacieni iniial randomizai la duloxetin i 3 din 225 de pacieni iniial randomizai la fluoxetin au experimentat comportament suicidar (inciden ajustat n funcie de expunere de 0,039 de evenimente pe an pe pacient pentru duloxetin i 0,026 pentru fluoxetin). n plus, un pacient care a trecut de la placebo la duloxetin a avut un comportament suicidar n timpul administrrii duloxetinei.

31

Agenia European a Medicamentului a renunat la impunerea obligativitii de a submite rezultatele studiilor cu Cymbalta la toate subseturile populaiei de copii i adolesceni n tratamentul episodului depresiv major, durerea neuropat diabetic i tulburarea de anxietate generalizat. Vezi pct. 4.2 pentru informaii despre utilizarea Cymbalta la copii i adolesceni. 5.2 Proprieti farmacocinetice

Duloxetina se administreaz ca enantiomer unic. Duloxetina este metabolizat extensiv de enzimele oxidative (CYP1A2 i CYP2D6 polimorf), urmat de conjugare. Farmacocinetica duloxetinei manifest variabilitate interindividual mare (n general 50-60%), determinat n parte de sex, vrst, fumat i statusului de metabolizator CYP2D6. Absorbie: Duloxetina se absoarbe bine dup administrarea oral, cu Cmax care apare la 6 ore dup administrare. Biodisponibilitatea oral absolut a duloxetinei este cuprins ntre 32% pn la 80% (medie de 50%). Alimentele prelungesc de la 6 la 10 ore timpul necesar pentru atingerea concentraiei maxime i secundar reduc nivelul absorbiei (cu aproximativ 11%). Aceste modificri nu au nici o semnificaie clinic. Distribuie: Duloxetina se leag de proteinele plasmatice umane n proporie de aproximativ 96%. Duloxetina se leag att de albumine, ct i de glicoproteina acid alfa-l. Legarea de proteine nu este afectat de insuficiena renal sau hepatic. Metabolizare: Duloxetina este metabolizat extensiv iar metaboliii se excret n principal prin urin. Formarea celor doi metabolii principali,glucuronoconjugatul 4-hidroxi-duloxetinei i conjugatul sulfat al 5-hidroxi 6-metoxi-duloxetinei, este catalizat de izoenzimele citocromului P450-2D6 i 1A2. Pe baza studiilor in vitro, metaboliii circulani ai duloxetinei sunt considerai inactivi farmacologic. Farmacocinetica duloxetinei la pacienii care sunt metabolizatori deficitari prin CYP2D6 nu a fost investigat specific. Date limitate sugereaz c la aceti pacieni valorile concentraiei plasmatice ale duloxetinei sunt mai mari. Eliminare: Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare al duloxetinei este cuprins ntre 8 pn la 17 ore (n medie 12 ore). Dup o administrare intravenoas, clearance-ul plasmatic al duloxetinei este cuprins ntre 22 l/or pn la 46 l/or (n medie 36 l/or). Dup o administrare oral, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei este cuprins ntre 33 pn la 261 l/or (n medie 101 l/or). Grupe speciale de pacieni: Sex: Au fost identificate diferene farmacocinetice ntre sexe (clearance-ul plasmatic aparent este cu aproximativ 50% mai mic la femei). Pe baza suprapunerii limitelor clearance-ului, diferenele farmacocinetice legate de sex nu justific recomandarea de a utiliza o doz mai mic la pacienii de sex feminin. Vrst: Au fost identificate diferene farmacocinetice ntre femeile mai tinere i cele mai vrstnice (65 ani) (ASC crete cu aproximativ 25% i timpul de njumtire este cu aproximativ 25% mai lung la vrstnice), dar magnitudinea acestor modificri nu este suficient pentru a justifica modificri ale dozei. Ca recomandare general, este necesar pruden n tratamentul vrstnicilor (vezi pct. 4.2 i 4.4). Insuficiena renal: Pacienii cu nefropatii n stadiu final (NSF), dializai, au valori ale Cmax i ASC ale duloxetinei de 2 ori mai mari n comparaie cu subiecii sntoi. Datele de farmacocinetic ale duloxetinei se limiteaz la pacienii cu insuficien renal uoar sau moderat. Insuficiena hepatic: Hepatopatiile moderate (Clasa B Child Pugh) au afectat farmacocinetica duloxetinei. n comparaie cu subiecii sntoi, clearance-ul plasmatic aparent al duloxetinei a fost cu 79% mai mic, timpul aparent de njumtire plasmatic prin eliminare a fost de 2,3 ori mai mare iar ASC a fost de 3,7 ori mai mare la pacienii cu hepatopatie moderat. Farmacocinetica duloxetinei i a metaboliilor ei nu a fost studiat la pacienii cu insuficien hepatic uoar sau sever.
32

Femei care alpteaz: distribuia duloxetinei a fost studiat la 6 femei care alptau, la cel puin 12 sptmni postpartum. Duloxetina se elimin n laptele matern iar concentraia la starea de echilibru n laptele matern este n jur de o ptrime din cea plasmatic. La administrarea a 40 mg de dou ori pe zi, cantitatea de duloxetin n laptele matern este de aproximativ 7 g/zi. Lactaia nu a influenat farmacocinetica duloxetinei. Copii i adolesceni: Farmacocinetica duloxetinei la copii i adolesceni cu vrsta cuprins ntre 7-17 ani, cu tulburare depresiva major n urma administrrii orale de 20 pn la 120 mg o dat pe zi, a fost caracterizat prin analiza modelului populaional pe baza datelor din 3 studii. Modelul-concentraiilor plasmatice previzibile ale duloxetinei la starea de echilibru la pacienii copii i adolesceni au fost n mare parte n domeniul de concentraii observate la pacienii aduli. 5.3 Date preclinice de siguran ntr-o baterie standard de teste duloxetina nu a fost genotoxic i nu a fost carcinogen la obolani. n studiul de carcinogenitate la obolan s-au constatat celule multinucleate n ficat, n absena altor modificri histopatologice. Mecanismul de fond i relevana clinic sunt necunoscute. Femelele de oarece care au primit duloxetin timp de 2 ani au avut inciden crescut a adenoamelor i carcinoamelor hepatocelulare numai la doz mare (144 mg/kg i zi), dar s-a considerat c acestea sunt secundare induciei enzimelor microzomale hepatice. Relevana la om a acestor date de la oareci este necunoscut. Femelele de obolan crora li s-a administrat duloxetin (45 mg/kg i zi) naintea i n cursul mperecherii i a perioadei iniiale a sarcinii au prezentat reduceri ale consumului de alimente i greutii materne, tulburri ale ciclului menstrual, indici redui ai naterilor de pui vii i ai supravieuirii urmailor i ntrzierea creterii urmailor, la niveluri de expunere sistemic estimate a fi cel mult expunerea clinic maxim (ASC). ntr-un studiu de embriotoxicitate la iepure, s-a observat o inciden mai mare a malformaiilor cardiovasculare i ale scheletului la niveluri de expunere sistemic sub expunerea clinic maxim (ASC). Nu s-au observat malformaii ntr-un alt studiu, care a testat o doz mai mare a unei sri diferite a duloxetinei. n studiile toxicitii prenatale/postnatale la obolan, duloxetina a indus efecte adverse comportamentale la urmai la expuneri sub expunerea clinic maxim (ASC). Studiile efectuate la obolanii tineri dezvluie efecte tranzitorii asupra comportamentului, precum i a scderii semnificative a greutii corporale i a consumului de produse alimentare; inducerea enzimelor hepatice, i vacuolizarea hepatocelular la 45 mg / kg / zi. Profilul de toxicitate general al duloxetinei la obolanii tineri a fost similar cu cel de la obolanii aduli. Nivelul fr efecte adverse a fost determinat a fi de 20 mg / kg / zi. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Coninutul capsulei: Hipromeloz Acetat succinat de hipromeloz Zahr Sfere de zahr Talc Dioxid de titan (E171) Trietil citrat Capsula: 60 mg: Gelatin Lauril sulfat de sodiu Dioxid de titan (E171)
33

Indigo carmin (E132) Oxid galben de fer (E182) Cerneal alb comestibil Cerneala alb comestibil conine: Dioxid de titan (E171) Propilen glicol Shellac Povidon 6.2 Incompatibiliti

Nu este cazul. 6.3 3 ani. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A nu se pstra la temperaturi mai mari de 30C. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Blister din policlorur de vinil (PVC), polietilen (PE) i policlorotrifluoretilen (PCTFE), nchis cu folie de aluminiu. Cymbalta 60 mg este disponibil n ambalaje cu 28, 56, 84, 98, 100 (fiecare ambalaj conine 5 cutii a cte 20 capsule) i 500 capsule (fiecare ambalaj conine 25 cutii a cte 20 capsule). Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fr cerine speciale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Olanda. NUMERELE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

8.

EU/1/04/296/002 EU/1/04/296/003 EU/1/04/296/004 EU/1/04/296/005 EU/1/04/296/007 EU/1/04/296/008 DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

9.

Data primei autorizri: 17 Decembrie 2004 Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 24 Iunie 2009
34

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMA): http://www.ema.europa.eu/

35

ANEXA II A. B. C. D. FABRICANTUL(II) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND UTILIZAREA SIGURA I EFICACE A MEDICAMENTULUI

36

A.

FABRICANTUL(II) RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele i adresa fabricantului(ilor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei Lilly S.A. Avda. de la Industria N 30, 28108 Alcobendas Madrid Spania CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA

B.

Medicament cu eliberare pe baz de prescripie medical. C. ALTE CONDIII I CERINE ALE AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA Rapoarte periodice actualizate privind sigurana

Deintorul autorizaiei de punere pe pia depune pentru acest medicament rapoarte periodice actualizate privind sigurana, conform cerinelor din lista de date de referin i frecvene de transmitere la nivelul Uniunii (lista EURD) menionat la articolul 107c alineatul (7) din Directiva 2001/83/CE i publicat pe portalul web european privind medicamentele. D. CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA SIGURANA I UTILIZAREA EFICIENT A MEDICAMENTULUI Plan de Management al Riscului (PMR)

DAPP se angajeaz s efectueze activitile de farmacovigilen detaliate n PMR prezentat n Modulul 1.8.2. al Autorizaiei de punere pe pia i n orice actualizri ulterioare aprobate ale PMRului. O versiune actualizat a PMR trebuie depus: La cererea Ageniei Europene pentru Medicamente; La modificarea sistemului de management al riscului, n special ca urmare a primirii de informaii noi care pot duce la o schimbare semnificativ n raportul beneficiu/risc sau ca urmare a atingerii unui obiectiv important (de farmacovigilen sau de reducere la minimum a riscului). Dac data pentru depunerea RPAS-ului coincide cu data pentru actualizarea PMR-ului, acestea trebuie depuse n acelai timp.

37

ANEXA III ETICHETAREA I PROSPECTUL

38

A. ETICHETAREA

39

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTII PENTRU CAPSULE GASTROREZISTENTE A 30 MG 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Cymbalta 30 mg, capsule gastrorezistente. Duloxetin DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine duloxetin 30 mg (sub form de clorhidrat) 3. LISTA EXCIPIENILOR

Conine zahr Vezi prospectul pentru informaii suplimentare. 4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

7 capsule gastrorezistente, 28 capsule gastrorezistente, 98 capsule gastrorezistente MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

Oral. A se citi prospectul nainte de utilizare. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

6.

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. 7. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A nu se pstra la temperaturi peste 30C

40

10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

11.

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Olanda. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/04/296/001 EU/1/04/296/006 EU/1/04/296/009 SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Cymbalta 30 mg

41

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT capsule gastrorezistente 30 mg 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Cymbalta 30 mg capsule gastrorezistente Duloxetin NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

2. Lilly

3. EXP

DATA DE EXPIRARE

4. Lot

SERIA DE FABRICAIE

5.

ALTE INFORMAII

42

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTII PENTRU CAPSULE GASTROREZISTENTE A 60 MG 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Cymbalta 60 mg, capsule gastrorezistente. Duloxetin DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

2.

Fiecare capsul conine duloxetin 60 mg (sub form de clorhidrat) 3. LISTA EXCIPIENILOR

Conine zahr Vezi prospectul pentru informaii suplimentare. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

4.

28 capsule gastrorezistente 84 capsule gastrorezistente 98 capsule gastrorezistente 56 capsule gastrorezistente 500 capsule gastrorezistente (25 cutii a cte 20 capsule) 100 capsule gastrorezistente (5 cutii a cte 20 capsule). MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

5.

Oral. A se citi prospectul nainte de utilizare. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

6.

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. 7. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

43

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A nu se pstra la temperaturi peste 30C. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

10.

11.

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Olanda. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

12.

EU/1/04/296/002 (28 capsule) EU/1/04/296/003 (84 capsule) EU/1/04/296/004 (98 capsule) EU/1/04/296/005 (56 capsule) EU/1/04/296/007 (500 capsule) EU/1/04/296/008 (100 capsule) SERIA DE FABRICAIE

13. Lot

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE INFORMAII N BRAILLE

15.

16.

Cymbalta 60 mg

44

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT capsule gastrorezistente 60 mg DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

1.

Cymbalta 60 mg capsule gastrorezistente Duloxetin NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

2. Lilly

3. EXP

DATA DE EXPIRARE

4. Lot

SERIA DE FABRICAIE

5.

ALTE INFORMAII

45

B. PROSPECTUL

46

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR CYMBALTA 30 mg capsule gastrorezistente CYMBALTA 60 mg capsule gastrorezistente Duloxetin (sub form de clorhidrat) Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s utilizai acest medicament deoarece conine informaii importante pentru dumneavoastr. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai semne de boal cu ale dumneavoastr. Dac manifestai orice reacii adverse adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. Vezi pct. 4. Ce gsii n acest prospect: 1. Ce este Cymbalta i pentru ce se utilizeaz 2. Ce trebuie s tii nainte s luai Cymbalta 3. Cum s luai Cymbalta 4. Reacii adverse posibile 5. Cum se pstreaz Cymbalta 6. Coninutul ambalajului i alte informaii Ce este Cymbalta i pentru ce se utilizeaz

1.

Cymbalta conine susbstana activ duloxetin. Cymbalta crete cantitatea de serotonin i noradrenalin la nivelul sistemului nervos central. Cymbalta este utilizat la aduli pentru tratamentul: depresiei tulburrii de anxietate generalizat (senzaie cronic de anxietate sau nervozitate) durerii din neuropatia diabetic (descris frecvent ca o senzaie de arsur, junghi, neptur, sgetare, durere sau ca un oc electric. n zona afectat fie se poate pierde sensibilitatea, fie poate apare senzaie de durere la atingere, cldur, frig sau apsare) Cymbalta ncepe s acioneze la cele mai multe persoane cu depresie sau anxietate n termen de dou sptmni de la nceperea tratamentului, dar poate dura 2-4 sptmni nainte de a v simti mai bine. Spunei-i medicului dumneavoastr dac nu ncepei s v simii mai bine dup aceast dat. Medicul dumneavoastr poate s s v prescrie n continuare Cymbalta i atunci cnd v simii mai bine, ca s prentmpine revenirea depresiei sau anxietii. La persoanele cu neuropatie diabetic poate dura cteva sptmni nainte de a v simti mai bine. Discutai cu medicul dumneavoastr dac nu v simii mai bine dup 2 luni. 2. Ce trebuie s tii nainte s luai Cymbalta

NU luai Cymbalta dac: suntei alergic la duloxetin sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) suferii de o boal de ficat suferii de o boal sever de rinichi

47

luai sau ai luat n ultimele 14 zile un alt medicament cunoscut ca inhibitor de monoaminooxidaz (IMAO) (vezi Utilizarea altor medicamente) suntei n tratament cu fluvoxamin, utilizat de obicei pentru tratamentul depresiei, ciprofloxacin sau enoxacin, utilizate pentru tratamentul unor infecii suntei n tratament cu alte medicamente care conin duloxetin (vezi Utilizarea altor medicamente) Discutai cu medicul dumneavoastr dac avei tensiunea arterial crescut sau o boal de inim. Medicul dumneavoastr v va spune dac putei s luai Cymbalta. Atenionri i precauii Din motivele enumerate mai jos, este posibil ca Cymbalta s nu fie potrivit pentru dumneavoastr. Discutai cu medicul nainte de a lua Cymbalta dac: - luai alte medicamente pentru tratamentul depresiei (vezi Utilizarea altor medicamente) - urmai tratament cu suntoare, un preparat vegetal (Hypericum perforatum) - suferii de o boal de rinichi - ai avut crize convulsive (epilepsie) - ai suferit de manie - suferii de tulburare bipolar - avei probleme cu ochii, cum ar fi unele forme de glaucom (creterea presiunii din interiorul ochiului) - ai suferit n trecut de tulburri hemoragice (tendin de a face cu uurin vnti) - ai putea avea o cantitate sczut de sodiu n snge (de exemplu, dac luai medicamente diuretice, n special dac suntei n vrsturmai n prezent tratament cu un alt medicament ce poate determina afectarea ficatuluiluai alte medicamente coninnd duloxetin (vezi Utilizarea altor medicamente) Cymbalta poate s provoace o senzaie de nelinite sau incapacitatea de a sta linitit, aezat sau n picioare. Dac vi se ntmpl aceast lucru, trebuie s-i spunei medicului curant. Gnduri de sinucidere i agravarea strii dvs. de depresie sau de anxietate Depresia i/sau tulburrile de anxietate de care suferii v pot provoca uneori idei de auto-vtmare sau sinucidere. Acestea se pot accentua la nceperea tratamentului cu medicamente antidepresive, deoarece aciunea acestor medicamente se produce n timp, de obicei n aproximativ dou sptmni i cteodat i mai mult. Suntei mai nclinat spre astfel de idei dac: ai avut anterior gnduri de sinucidere sau auto-vtmare suntei de vrst adult tnr. Informaia rezultat din studiile clinice arat existena unui risc crescut de comportament suicidar la adulii n vrst de mai puin de 25 de ani, care sufer de o afeciune psihic i au urmat un tratament cu un antidepresiv n cazul n care avei gnduri de auto-vtmare sau sinucidere, indiferent de moment, contactai-v imediat medicul sau adresai-v fr ntrziere unui spital. Poate fi util s v adresai unei rude sau unui prieten apropiat, cruia s-i spunei c v simii deprimat sau c suferii de o tulburare de anxietate i pe care s-l rugai s citeasc acest prospect. n acelai timp, putei ruga persoana respectiv s v spun dac nu consider c starea dvs. de anxietate s-a agravat sau dac o ngrijoreaz vreo modificare aprut n comportamentul dvs. Copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani n mod normal, Cymbalta nu trebuie utilizat la copiii i adolescenii cu vrsta sub 18 ani. De asemenea, trebuie s tii c pacienii cu vrsta sub 18 ani prezint un risc crescut de apariie a reaciilor adverse precum ncercarea de sinucidere, gndurile de sinucidere i ostilitatea (predominant agresivitate, comportament opoziional i mnie), atunci cnd utilizeaz medicamente din aceast clas. n ciuda acestora, medicul curant. poate s prescrie Cymbalta unor pacieni cu vrsta sub 18 ani, dac decide c acest lucru este n interesul lor. Dac medicul a prescris Cymbalta unui pacient cu vrsta sub 18 ani i dorii s discutai acest lucru, v rugm s revenii la medicul dumneavoastr. Trebuie s-i aducei la cunotin dac oricare din simptomele mai sus menionate apare sau se agraveaz atunci cnd pacientul cu vrsta sub 18 ani ia Cymbalta. n plus nu a fost nc demonstrat
48

sigurana pe termen lung a Cymbalta privind creterea, maturizarea i dezvoltarea cognitiv i comportamental la acest grup de vrst. Cymbalta mpreun cu alte medicamente Spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai, ai luat recent sau s-ar putea s luai orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Duloxetina, principala component a Cymbalta, este coninut i de alte medicamente pentru alte afeciuni: durerea din neuropatia diabetic, depresie, anxietate i incontinena urinar Utilizarea n acelai timp a mai multor astfel de medicamente trebuie evitat. Discutai cu medicul dumneavoastr dac luai deja alte medicamente care conin duloxetin. Medicul curant trebuie s decid dac putei sau nu s luai n acelai timp att Cymbalta ct i alte medicamente. Nu ncepei sau ncetai s luai orice fel de medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical sau preparate vegetale, nainte de a discuta cu medicul dumneavoastr. De asemenea, trebuie s-i spunei medicului dumneavoastr dac luai oricare dintre urmtoarele: Inhibitorii monoaminooxidazei (IMAO): Nu trebuie s utilizai Cymbalta dac luai sau ai luat recent (n ultimele 14 zile) un alt medicament antidepresiv denumit inhibitor al monoaminooxidazei (IMAO). Dac luai un IMAO mpreun cu multe dintre medicamentele eliberate pe baz de prescripie medical, inclusiv Cymbalta, se pot produce reacii adverse grave sau care pot pune viaa n pericol. Dup ce ai ncetat s mai luai un IMAO trebuie s ateptai cel puin 14 zile nainte de a putea s utilizai Cymbalta. De asemenea, dup ce ncetai s mai luai Cymbalta, trebuie s ateptai cel puin 5 zile nainte de a utiliza un IMAO. Medicamente care produc somnolen: Acestea cuprind medicamente eliberate pe baz de prescripie medical care includ benzodiazepine, medicamente puternice mpotriva durerilor, antipsihotice, fenobarbital i antihistaminice. Medicamente care cresc cantitatea de serotonin: Triptani, tramadol, triptofan, ISRS (cum ar fi paroxetina i fluoxetina), antidepresive triciclice (cum ar fi clomipramina, amitriptilina), petidina, suntoarea i venlafaxina. Aceste medicamente cresc riscul de apariie a reaciilor adverse; dac apar orice fel de simptome neobinuite atunci cnd luai oricare dintre aceste medicamente mpreun cu Cymbalta, trebuie s v prezentai la medicul curant. Anticoagulante orale sau antiagregante plachetare : Medicamente care subiaz sngele sau previn formarea de cheaguri. Aceste medicamente pot crete riscul de sngerare. Cymbalta mpreun cu alimente, buturi i alcool Cymbalta se poate lua cu sau fr alimente. Este necesar pruden n cazul n care consumai buturi ce conin alcool etilic n timp ce facei tratament cu Cymbalta. Sarcina i alptarea Dac suntei gravid sau alptai, credei c ai putea fi gravid sau intenionai s rmnei gravid, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului pentru recomandri nainte de a lua acest medicament. Spunei medicului dumneavoastr dac rmnei gravid sau dac ncercai s rmnei gravid n timp ce luai Cymbalta. Nu trebuie s utilizai Cymbalta dect dup ce ai discutat cu medicul dumneavoastr potenialele beneficii ateptate i orice riscuri poteniale pentru copilul nc nenscut.

49

Asigurai-v c moaa i/sau medicul dumneavoastr tiu c luai Cymbalta. Cnd sunt administrate n timpul sarcinii, medicamente similare (ISRS) pot crete riscul apariiei la copii a unei afeciuni grave, numit hipertensiune arterial pulmonar persistent a nou nscutului (HAPPN), care determin la copil o respiraie rapid i un aspect albstrui al pielii. Aceste simptome se instaleaz de obicei n primele 24 de ore dup natere. Dac observai acest lucru la copilul dumneavoastr, trebuie s contactai imediat moaa sau mediculdumneavoastr. Dac luai Cymbalta n ultima parte a sarcinii, copilul dumneavoastr poate prezenta unele simptome la natere. Acestea apar de obicei la natere sau la cteva zile dup natere. Aceste simptome pot include slbiciune muscular, tremor, agitaie, dificulti de alimentare, dificultate la respiraie i convulsii. Dac oricare dintre aceste simptome apar la natere la copilul dumneavoastr, sau dac suntei ngrijorat de sntatea copilului dumneavoastr, luai legtura cu moaa sau cu medicul care vor putea s v sftuiasc. Spunei medicului dumneavoastr dac alptai. Utilizarea Cymbalta n cursul alptrii nu este recomandat. Trebuie s v adresai medicului dumneavoastr sau farmacistului pentru recomandri

Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Nu conducei vehicule i nu folosii nici un fel de unelte sau utilaje nainte de a ti cum v afecteaz Cymbalta. Cymbalta conine zahr Cymbalta conine zahr. Dac medicul dumneavoastr v-a atenionat c avei intoleran la unele categorii de glucide, v rugm s-l ntrebai, nainte de a folosi acest medicament. 3. CUM S LUAI CYMBALTA

Luai ntotdeauna acest medicament exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr sau farmacistul. Verificai cu medicul dumneavoastr sau farmacistul dac nu suntei sigur. Cymbalta este pentru administrare oral.Trebuie s nghiii capsula ntreag cu ap. Pentru depresie i durerea din neuropatia diabetic: Doza obinuit de Cymbalta este 60 mg o dat pe zi, dar medicul v va prescrie doza care este cea mai potrivit pentru dumneavoastr. Pentru tulburarea de anxietate generalizat: Doza uzual de iniiere a tratamentului cu Cymbalta este de 30 mg o dat pe zi dup care majoritatea pacienilor vor primi 60 mg o dat pe zi, dar medicul v va prescrie doza care este cea mai potrivit pentru dumneavoastr. n funcie de rspunsul dumneavoastr la administrarea Cymbalta, doza poate fi crescut pn la 120 mg pe zi. Pentru a nu uita s luai Cymbalta, poate fi mai uor s o luai la aceeai or n fiecare zi. Discutai cu medicul despre durata tratamentului cu Cymbalta. Nu ncetai s luai Cymbalta sau s v schimbai doza fr s discutai cu medicul dumneavoastr. Tratarea corect a afeciuni dumneavoastr este important pentru a v ajuta s v facei mai bine. Dac nu este tratat, starea dumneavoastr nu va disprea i poate deveni mai grav i mai dificil de tratat. Dac luai mai mult dect trebuie din Cymbalta Anunai imediat medicul dumneavoastr sau farmacistul dac ai luat mai mult dect cantitatea de Cymbalta prescris de medic. Simptomele de supradozaj includ somnolen, com, sindrom serotoninergic (o afeciune rar care poate determina senzaie intens de fericire, ameeal, scderea

50

ndemnrii, nelinite, senzaia c eti beat, febr, transpiraii sau rigiditate muscular), convulsii, vrsturi i bti rapide la inimii. Dac uitai s luai Cymbalta Dac ai omis o doz, luai-o de ndat ce v amintii. Totui, dac este timpul pentru doza urmtoare, nu mai luai doza omis i luai o singur doz, ca de obicei. Nu luai o doz dubl pentru a compensa doza uitat. Nu luai mai mult dect cantitatea zilnic de Cymbalta care v-a fost prescris. Dac ncetai s luai Cymbalta NU ncetai s luai capsulele fr avizul medicului dumneavoastr, chiar dac v simii mai bine. Dac medicul consider c nu mai avei nevoie de Cymbalta, v va cere s reducei doza pe parcursul a cel puin 2 sptmni nainte de a nceta cu totul tratamentul. Unii pacieni care au ncetat brusc s mai utilizeze Cymbalta au avut simptome ca de exemplu: ameeli, senzaie de nepturi/furnicturi sau senzaii asemntoare ocurilor electrice (n special la nivelul capului), tulburri ale somnului (vise neobinuit de intense, comaruri sau insomnie), oboseal, somnolen, stare de nelinite sau agitaie, stare de anxietate, grea sau vrsturi, tremurturi (tremor), dureri de cap, dureri la nivelul muchilor, stare de iritabilitate, diaree, transpiraie excesiv sau ameeli. De obicei aceste simptome nu sunt grave i dispar n cteva zile, dar dac avei simptome care v deranjeaz, trebuie s cerei sfatul medicului. Dac avei orice alte ntrebri suplimentare cu privire la acest medicament, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. 4. Reacii adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacii adverse, cu toate c acestea nu apar la toate persoanele. n mod normal, aceste reacii sunt uoare pn la moderate i adesea dispar dup cteva sptmni. Reacii adverse foarte frecvente (pot afecta mai mult de 1 din 10 persoane) dureri de cap, somnolen grea (senzaie de ru ), gur uscat. Reacii adverse frecvente (pot afecta pn la 1 din 10 persoane) lipsa poftei de mncare tulburri de somn, stare de agitaie, dorin sexual mai mic, anxietate,dificultate sau eec n atingerea orgasmului, vise neobinuite ameeli,senzaie de lipsa de energie, tremor, lips de sensibilitate, incluznd senzaie de amoreal sau nepturi la nivelul pielii vedere neclar tinitus (perceperea de sunete n ureche atunci cnd nu exist nici un sunet extern) senzaia c inima bate puternic n piept, creterea tensiunii arteriale, nroirea feei cscat frecvent contipaie, diaree,dureri de stomac, vrsturi (stare de ru), senzaie de arsur n capul pieptului sau indigestie, emisii frecvente de gaze hipersudoraie, erupii cutanate (cu mncrime) durere muscular, spasm muscular urinare dureroas, urinare frecvent dificulti n obinerea unei erecii, i modificri ale ejaculrii cderi (n special la vrstnici), oboseal scdere n greutate

51

Copiii i adolescenii cu vrsta sub 18 ani, cu depresie, tratai cu acest medicament au avut o pierdere n greutate, atunci cnd au nceput s ia acest medicament. Creterea n greutate a nceput s fie ca a altor copii i adolesceni de aceeai vrst i sex dup 6 luni de tratament. Reacii adverse mai puin frecvente (pot afecta pn la 1 din 100 persoane) inflamaia gtului ce poate cauza voce rguit gnduri de sinucidere, tulburri ale somnului, scrnit din dini, senzaia de dezorientare, lips de motivare spasme i micri involuntare ale muchilor, fasciculaii (tresriri) ale muchilor , stare de nelinite sau incapacitatea de a sta jos sau n picioare, stare de nervozitate, tulburri ale ateniei, percepia unui gust diferit de cel obinuit, dificulti n controlul micrilor, de exmplu lips de coordonare sau micri involuntare ale muchilor, sindromul picioarelor fr repaus, somn neodihnitor mrirea pupilelor (centrul de culoare nchis al ochiului), tulburri ale vederii senzaie de ameeal sau rotire (vertij), dureri de urechi bti rapide sau neregulate ale inimii lein, ameeli,senzaie de ameeal sau lein la ridicarea n picioare, senzaia de rece la degetele minilor i/sau picioarelor senzaie de constricie a gtului, sngerri de la nivelul nasului vrstur cu snge sau scaune negre, gastroenterit, eructaii, dificultate la nghiire inflamaie a ficatului, care poate s produc dureri abdominale, nglbenirea pielii sau a albului ochilor transpiraii n cursul nopii, urticarie, transpiraii reci, sensibilitate la soare, tendin crescut de a face vnti tensiune muscular, spasme musculare greutate la urinat sau incapacitate de a urina, dificultate la nceputul urinrii, nevoia de a urina n timpul nopii, nevoia de a urina mai des dect de obicei, scderea fluxului de urin sngerri vaginale anormale, cicluri anormale cu sngerri abundente, dureroase, neregulate, sau prelungite, mai puin obinuit cicluri uoare sau absente, durere la nilvelul testiculelor sau scrotului durere n piept, senzaie de frig, sete, frisoane, senzaie de cald, tulburri de mers cretere n greutate Cymbalta poate provoca efecte de care s nu v dai seama precum creterea valorilor din snge a concentraiei enzimelor ficatului sau a potasiului, creatinfosfokinazei, zahrului sau a colesterolului Reacii adverse rare (pot afecta pn la 1 din 1000 persoane) reacie alergic grav ce poate determina dificulti n respiraie sau ameeli, cu umflarea limbii sau a buzelor, reacii alergice scderea activitii glandei tiroide ce poate determina oboseal sau cretere n greutate deshidratare, scderea cantitii de sodiu din snge (n special la persoanele n vrst; simptomele constau n senzaie de ameeal, slbiciune, confuzie, somnolen sau senzaie de oboseal extrem, grea sau vrsturi, simptome mai grave sunt lein convulsii sau cderi), sindrom de secreie inadecvat de hormon antidiuretic (SIADH) comportament suicidar, manie (o boal ale crei simptome sunt hiperactivitatea, gnduri legate de competiie i scderea nevoii de somn), halucinaii, manifestri de agresivitate i furie Sindrom serotoninergic (o afeciune rar care poate determina senzaie intens de fericire, somnolen, scderea ndemnrii, nelinite, senzaie de ebrietate, febr, transpiraii sau rigiditate muscular), convulsii presiune crescut n interiorul ochiului (glaucom) inflamaia gurii, snge rou n scaun, respiraie urt mirositoare insuficien hepatic, culoare galben a pielii sau a albului ochilor (icter) sindrom Stevens-Johnson (afeciune grav cu apariia de vezicule pe piele, n gur, la nivelul ochilor si zonei genitale) , reacie alergic grav care provoac umflarea feei sau gtului (angioedem) contracia muchilor mandibulei
52

miros anormal al urinei simptome specifice menopauzei, secreie lactat anormal la brbai i femei

Raportarea reaciilor adverse Dac manifestai orice reacii adverse, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacii adverse nemenionate n acest prospect. De asemenea, putei raporta reaciile adverse direct prin intermediul sistemului naional de raportare, aa cum este menionat n Anexa V*. Raportnd reaciile adverse, putei contribui la furnizarea de informaii suplimentare privind sigurana acestui medicament. 5. Cum se pstreaz Cymbalta

Nu lsai acest medicament la vederea i ndemna copiilor. Nu utilizai acest medicament dup data de expirare nscris pe cutie. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate. A nu se pstra la temperaturi peste 30C. Nu aruncai niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s aruncai medicamentele pe care nu le mai folosii. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. Coninutul ambalajului i alte informaii

Ce conine Cymbalta Substana activ este duloxetina. Fiecare capsul conine duloxetin 30 sau 60 mg (sub form de clorhidrat). Celelalte componente sunt: Coninutul capsulei: hipromeloz, acetat succinat de hipromeloz, zahr, sfere de zahr, talc, dioxid de titan (E171), trietil citrat (vezi partea final a pct. 2 pentru informaii suplimentare referitoare la zahr). Capsula: gelatin, lauril sulfat de sodiu, dioxid de titan (E171), indigo carmin (E132), oxid galben de fer (E172) (numai pentru concentraia de 60 mg) i cerneal verde comestibil (30 mg) sau cerneal alb comestibil (60 mg). Cerneal verde comestibil: oxid negru de fer (E172), oxid galben de fer sintetic (E172), propilen glicol, shellac. Cerneal alb comestibil: dioxid de titan (E171), propilenglicol, shellac, povidon. Cum arat Cymbalta i coninutul ambalajului Cymbalta este o capsul gastrorezistent. Fiecare capsul de Cymbalta conine granule sferice de clorhidrat de duloxetin cu un nveli care le protejeaz de aciditatea din stomac. Cymbalta este disponibil n dou concentraii: 30 mg i 60 mg. Capsulele de 30 mg sunt albastre cu alb i sunt imprimate cu 30 mg i codul 9543. Capsulele de 60 mg sunt albastre cu verde i sunt imprimate cu 60 mg i codul 9542. Cymbalta 30 mg este disponibil n ambalaje cu 7, 28 i 98 capsule. Cymbalta 60 mg este disponibil n ambalaje cu 28, 56, 84, 98, 100 i 500 capsule. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

53

Deintorul autorizaiei de punere pe pia i productorul Deintorul autorizaiei de punere pe pia: Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Olanda. Productorul: Lilly S.A., Avda. de la Industria, 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Spania.

54

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia: Belgi/Belgique/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tl/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 " " .. - . + 359 2 491 41 40 esk republika ELI LILLY R, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222 Eesti Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal Tel: +372 6 817 280 - .... : +30 210 629 4600 Espaa Dista- S.A.. Tel: + 34 91 623 17 32 France Lilly France SAS Tl: +33-(0) 1 55 49 34 34 Croaia Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377 sland Icepharma hf. Smi + 354 540 8000 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571 Slovenija Eli Lilly farmacevtska druba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10 Slovensk republika Eli Lilly Slovakia, s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tl/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Magyarorszg Lilly Hungria Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 sterreich Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 440 33 00 Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600 Romnia Eli Lilly Romnia S.R.L. Tel: + 40 21 4023000

55

 Phadisco Ltd T: +357 22 715000 Latvija Eli Lilly Holdings Limited prstvniecba Latvij Tel: +371 67364000 Lietuva Eli Lilly Holdings Limited atstovyb Tel. +370 (5) 2649600

Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 United Kingdom Eli Lilly and Company Limited Tel: + 44-(0) 1256 315000

Acest prospect a fost revizuit n Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu/

56