ANTIBIOTICE Introducere Parintele chimioterapiei antiinfectioase este Paul Ehrlich, care dupa numeroase sinteze si cercetari asupra compusilor

arsenicali obtine n anul 1909 salvarsanul (compusul 606) activ asupra Treponemei pallidum si altor spirochete. n anul 19 9 Fleming descopera penicilina, secretata de muce!aiul Penicillium notatum, dar introducerea ei n terapie s"a produs de abia dupa un deceniu, fiind meritul a doi chimisti de la #$ford, Florey si Chain. %tudiind actiunea bactericida a unor coloranti, &oma!' (19()) descopera ca prontozilul rosu administrat la soareci i prote*eaza de efectul letal al infectiei e$perimentale cu streptococi beta"hemolitici, n ciuda faptului ca in vitro este lipsit de activitate bactericida. +r,fou-l si .iti (19(/) arata ca n or!anismul soarecilor prontozilul se descompune ntr"un compus cu actiune bacteriostatica " sulfamida. n trecut, sub denumirea de chimioterapice erau desemnate substantele antimicrobiene obtinute prin sinteza chimica (sulfamide, sulfone, nitrofurani etc.) iar sub cea de antibiotice substante de ori!ine biolo!ica, secretate de unele bacterii si muce!aiuri. 0u timpul, nsa, unele antibiotice s"au obtinut mai usor pe cale sintetica dec1t pe cale biolo!ica (de e$emplu cloramfenicolul), motiv pentru care termenul de chimioterapic antiinfectios este utilizat astazi pentru orice substanta folosita n tratamentul infectiilor, indiferent de ori!ine. 2ntroducerea chimioterapiei antiinfectioase a dus la o crestere spectaculoasa a ratei de supravietuire dupa infectii. &in pacate, nsa, rezultatele nceputului nu mai pot fi reeditate deoarece utilizarea antibioticelor n infectiile bacteriene a determinat, n decurs de /0 de ani, aparitia sub presiune selectiva a fenomenului de rezistenta. 0a urmare, producerea de chimioterapice antiinfectioase a devenit o industrie care, fiind n permanenta concurenta cu aparitia tulpinilor rezistente, cauta produsi noi fata de care microor!anismele sa fie sensibile. 2ntroducerea unui nou chimioterapic n practica medicala este evaluat la 00 milioame de dolari si parcur!e mai multe etape care dureaza apro$imativ 10 ani. 1. CLASIFICARE 0himioterapicele se clasifica dupa mai multe criterii, dintre care de importanta medicala sunt3 1.1 Actiunea actericida !au acterio!tatica a!u"ra microorgani!melor 4n chimioterapic bacteriostatic, care opreste doar nmultirea bacteriilor, nu le va putea elimina din tesuturi fara interventia factorilor rezistentei naturale si dob1ndite. n lipsa mecanismelor acestora nici chimioterapicele bactericide nu sunt eficient deoarece ntr"o populatie bacteriana e$ista ntotdeauna c1teva tulpini cu rezistenta fenotipica, asa"numitele tulpini persistente care apar n culturile in vitro cu o frecventa de 1

15106 "15106. &upa ntreruperea chimioterapiei, aceste tulpini se vor nmulti si vor produce recidive. mpartirea chimioterapicelor n bacteriostatice si bactericide este artificiala, deoarece actiunea statica sau5si cida este conditionata si de concentratia chimioterapicului, timpul de actiune si specia bacteriana asupra careia actioneaza. 1.# $ecani!mul de actiune 1.% S"ectrul de actiune %pectrul de actiune al unui chimioterapic antiinfectios este reprezentat de toate speciile bacteriene sensibile la acel chimioterapic. Spectrul natural cuprinde toate speciile bacteriene sensibile la un chimioterapic n momentul introducerii sale n terapie. E!te &oarte im"ortant ca medicului "ractician !a cunoa!ca !"ectrul natural al anti ioticelor' deoarece atunci c(nd nu e)i!ta "o!i ilitatea e&ectuarii anti iogramei el *a tre ui !a aleaga un anti iotic la care micro ul e!te +n mod natural !en!i il. Prospectul care nsoteste antibioticele indica medicului spectrul natural. Spectrul actual al unui chimioterapic cuprinde tulpinile microbiene sensibile la un anumit antibiotic, la un moment dat, ntr"o zona limitata si depinde n mare masura de antibioticele utilizate n zona respectiva. %pectrul actual este mai restr1ns dec1t cel natural, deoarece n timpul scurs de la introducerea chimioterapicului n practica are loc aparitia tulpinilor rezistente. #. FAR$ACOCINETICA # chimioterapie antiinfectioasa poate fi eficienta numai daca n focarul infectios se realizeaza concentratii de antibiotic biolo!ic active asupra !ermenilor pato!eni. Concentratia minima inhibitorie (072) a unui antibiotic pentru o anumita tulpina bacteriana este cea mai mica concentratie care inhiba complet multiplicarea tulpinii respective. Concentratia minima bactericida (078) a unui antibiotic pentru o tulpina este concentratia minima care omoara tulpina. 0u c1t 072 sau 078 sunt mai mici fata de nivelul seric ma$im pe care l poate atin!e un antibiotic, cu at1t acesta este mai activ. 7a*oritatea antibioticelor se administreza la intervale de timp fi$e n functie de perioada de n*umatatire a antibioticului. n unele cazuri, timpul de n*umatatire este at1t de scurt nc1t este necesara administrarea continua a antibioticului prin perfuzie. 9a administrarea intermitenta a unui antibiotic, concentratia plasmatica depinde de doza, de intervalul administrarii, de absortia si eliminarea antibioticului. 0u c1t perioada de resorbtie este mai lun!a cu at1t concentratia va fi mai mica. Prin eliminare se ntele! procesele prin care se inactiveaza principiul activ al unui antibiotic sau se elimina din

or!anism. &e obicei eliminarea are loc prin filtrare !lomerulara sau prin secretie tubulara. 7ai rar, unele antibiotice se pot elimina prin intestin, dupa ce urmeaza un ciclu enterohepatic de retrorezorbtie sau sunt metabolizate n ficat prin reactii de o$idare, reducere, hidroliza sau con*u!are. :aportul dintre concentratia san!uina a chimioterapicului si cea din focarul infectios depinde de pe de o parte de diferitele proprietati fizico"chimice ale chimioterapicului iar pe de alta parte de macroor!anism. 0onstanta de disociere (p;), solubilitatea, dimensiunea moleculara a antibioticului si alti factori cum sunt perfuzarea diferitelor or!ane si tesuturi, p<"ul plasmei si n focarul infectios etc. influenteaza repartizarea re!ionala si astfel raportul dintre concentratia plasmatica si cea din focar. %. TO,ICITATE 0u toate ca antibioticele au o actiune selectiva asupra microbilor, ele pot avea efecte secundare nefavorabile asupra macroor!anismului uneori chiar si n doze terapeutice. =cestea sunt3 > efecte toxice propriu-zise. =cestea se datoreaza supradozarii relative sau absolute a antibioticului si apar mai ales la pacienti cu tulburari ale functiei renale sau hepatice, la !ravide, la su!ari, copii etc. Pentru a preveni aparitia acestor efecte si a evita instalarea efectelor cumulative (de e$emplu ototo$icitatea streptomicinei), este obli!atorie stabilirea unei concentratii serice optime si urmarirea dozei totale de antibotic administrata, > reactiile alergice reprezinta o problema seriosa a chimioterapiei. 4tilizarea frecventa a antibioticelor sub cele mai diverse forme (un!uente, spra?uri etc.) creste posibilitatea de sensibilizare. 0ea mai !rava forma de sensibilizare este cea la penicilina, deoarece poate produce soc anafilactic cu evolutie letala n lipsa unei interventii terapeutice prompte si competente, > efectele biologice se refera la modificarea florei normale a or!anismului, factor de baza n rezistenta naturala antiinfectioasa. &istru!erea florei normale duce la nmultirea compensatorie masiva a unor !ermeni rezistenti care vor produce infectii postantibiocoterapice !reu de tratat. &e pilda, dupa tratamente intempestive cu antibiotice care distru! flora tubului di!estiv se produc o infectii !rave cu !ermeni din !enul Candida. -. PRINCIPALELE CLASE .E A/ENTI TERAPE0TICI ANTIBACTERIENI -.1. Inhi itori ai !inte1ei "eretelui celular 4.1.1. Beta-lactaminele Structura. 8eta"lactaminele sunt un !rup mare de antibiotice, care cuprinde penicilinele si cefalosporinele. %tructura chimica de baza este inelul beta"lactamic.

Mecanism de actiune. 8eta"lactaminele inhiba sinteza peretelui celular prin le!area lor de enzimele care intervin n faza finala a acestui proces (P8Ps " penicillin bindin! proteins). 2nhibitia acestor enzime mpiedica le!area transversala a lanturilor de polizaharide cu acumularea consecutiva a subunitatilor de mureina. =cestea, la r1ndul lor, activeaza un sistem enzimatic autolitic care va duce la liza celulei bacteriana. n mod fiziolo!ic, acest sistem autolitic este responsabil de scindarea peretelui celular dupa diviziunea celulei bacteriene si este supus unui puternic control ne!ativ prin inhibitori. =cesti inhibitori se elibereaza sub actiunea betalactaminelor si enzimele autolitice se vor sintetiza n cantitati nepotrivite, distru!1nd arhitectura peretelui celular. 0a urmare se va produce liza celulei bacteriene sub actiunea presiunii mari din interior. Toxicitatea. 8eta"lactaminele sunt neto$ice, dar produc frecvent aler!ii. =stfel, administrarea penicilinei la pacienti sensibilizati duce la declansarea fenomenelor aler!ice de tip 2, a caror intensitate poate mer!e p1na la soc anafilactic cu edem !lotic, bradicardie si moarte. @ste cu desav1rsire contraindicata administrarea penicilinei n conditii ambulatorii la persoane la care nu s"a testat sensibilitatea la penicilina sau interpretarea testului nu este si!ura deoarece, n cazul declasarii socului anafilactic, este necesara o interventie prompta, calificata care, n !eneral, nu este posibila dec1t n conditii oferite de spital. Rezistenta bacteriilor la beta-lactamine. Principalul mecanism prin care se instaleaza rezistenta la beta"lactamine este secretia de beta"lactamaze care vor inactiva antibioticul nainte de le!area sa de peretele bacterian. n principiu, ele se mpart n penicilinaze si cefalosporinaze si prezinta activitate ncrucisata, fiind active una n locul celeilalte. Aenele care codifica sinteza acestor enzime pot fi prezente at1t n cromozom ct si n plasmide. 9a bacteriile !ram"pozitive, cantitatea de beta"lactamaza secretata creste proportional cu cantitatea de antibiotic prezenta n mediu, astfel nc1t activitatea enzimelor nu poate fi depasita prin cresterea dozei administrate. :ezistenta prin beta" lactamaze este foarte rasp1ndita la aceste bacterii, astfel ca stafilococii aurii trebuie considerati rezistenti la penicilina, cu e$ceptia situatiei n care antibio!rama indica sensibilitate. :ezistenta la beta"lactamine a bacteriilor !ram"ne!ative s"a instalat mai lent. n anul 19B), 100 C din tulpinile de Haemophilus influenzae (a!ent etiolo!ic important al menin!itelor si al infectiilor pulmonare la copii) erau sensibile la ampicilina, iar n 19B/, 1/" 0C au devenit rezistente prin secretia unei beta"lactamaze. Aenele care codifica producerea acestei enzime sunt situate pe un plasmid transferabil. =celasi lucru s"a nt1mplat si la !onococ. =cesta era e$trem de sensibil la penicilina la introducerea acesteia n practica medicala. 0u anii, nsa, dozele de penicilina necesare tratamentului au crescut, iar astazi se mentioneaza tot mai frecvent tulpini rezistente la penicilina. Aenele responsabile de sinteza beta"lactamazei la !onococ se afla situate pe un transpozon care se transmite nu numai printre tulpinile de !onococi, ci si la alte bacterii !ram"ne!ative. =lte mecanisme prin care bacteriile devin rezistente la betalactamine sunt scaderea permeabilitatii nvelisurilor bacteriene si modificarea tintei antibioticului n asa fel nc1t acesta sa nu se mai poata le!a de structurile bacteriene respective. 7ecanismul este foarte important, deoarece modificarea proteinelor de care se lea!a beta"lactaminele de peretele )

celular confera tulpinii respective rezistenta la toate beta"lactaminele. =cest tip de rezistenta se nt1lneste la tulpinile de stafilococi din spital, deci cu mare potential nosocomial. &epistarea acestor stafilococi se face prin testarea sensibilitatii la meticilina, deoarece rezistenta la meticilina (7:%=1) semnifica rezistenta la toate beta"lactaminele. Peniciline sunt produse de muce!aiul Penicillium notatum si Penicillium chryso enum av1nd n structura lor un nucleu comun, acidul /"aminopenicilanic. Prin nlocuirea sau adausul unor radicali se obtin penicilinele semisintetice cu spectru mai lar! si stabile fata de penicilinaze. Ce&alo!"orine !i ce&amycine. 0efalosporinele sunt antibiotice beta"lactamice, ce au ca parte activa acidul B"amino"cefalosporanic si care se e$tra! din muce!aiul !cremonium. 0efalom?cinele sunt nrudite cu cefalosporinele, diferenta const1nd n nlocuirea sulfului din inelul dihidrothizinic cu o$i!en. @le au acelasi mecanism de actiune ca si penicilinele, av1nd nsa un spectru mai lar!, o rezistenta mai buna fata de actiunea betalactamazelor si proprietati farmaco'inetice superioare. %ubliniem ca cefalosporinele de"a doua si a treia !eneratie sunt mai putin active asupra cocilor !ram"pozitivi dec1t cele de prima !eneratie. @le nu sunt active asupra tulpinilor de "treptococcus pneumoniae rezistente la penicilina, a celor de stafilococi rezistenti la meticilina, pe enterococi sau listerii. @ste deci o !reseala administrarea n infectii produse de coci !ram"pozitivi a cefalosporinelor de !eneratie recenta n ideea ca ele sunt superioare penicilinelor. @ste, de asemenea, important faptul ca tulpinile de #nterobacter, "erratia si Pseudomonas dezvolta foarte repede rezistenta fata de aceste antibiotice. 4.1.$. %licopeptidele %unt polipeptide cu molecula mare, fiind reprezentate de vancomicina si teicoplanina. %e obtin din "treptomyces orientalis. =u un spectru de actiune n!ust fiind active numai asupra bacteriilor !ram"pozitive. &ancomicina si teicoplanina interfereaza elon!atia peptido!licanului, fiind bactericide n faza de multiplicare a bacteriilor. =dministrarea lor este indicata n infectiile produse de bacterii !ram"pozitive rezistente la betalactamine si la pacienti aler!ici la peniciline. 8acteriile !ram"ne!ative sunt natural rezistente la !licopeptide, deoarece acestea au molecula prea mare pentru a putea patrunde prin membrana e$terna a peretelui celular. Alicopeptidele sunt aler!ene, nefro si ototo$ice, evit1ndu"se utilizarea lor la pacientii cu afectiuni renale. :ezistenta bacteriilor la !licopeptide se transmite prin intermediul plasmidelor con*u!ative si este destul de rara. %"au semnalat totusi tulpini rezistente de enterococi, stafilococi, listerii, leuconostoc etc. 4.1.'. Bacitracina Bacitracina este un antibiotic cu structura polipeptidica care din cauza to$icitatii ridicate se utilizeaza doar n aplicatii locale n infectiile cutanate. @ste activa numai pe bacteriile !ram"pozitive prin mecanisme multiple3 mpiedica sinteza peretelui celular prin

inhibitia unei enzime ce transporta precursorii peptido!licanului, altereaza membrana celulara si perturba transcriptia =:.. 4.1.4. (soniazida, cicloserina si etionamida =ceste chimioterapice se utilizeaza n tratamentul tuberculozei. 0icloserina inhiba doua enzime care catalizeaza sinteza peretelui celular, iar etionamida si izoniazida interfereaza multiplicarea micobacteriilor la mai multe nivele. :ezistenta se instaleaza prin scaderea permeabilitatii peretelui celular si modificarea moleculelor tinta. -.#. Agenti ten!ioacti*i ce le1ea1a mem rane cito"la!matica Polimi)inele. Polimi)ina B si colistinul (polimi$ina @) sunt antibiotice cu o structura ciclica polipeptidica cu actiune bactericida si asupra bacteriilor n faza de latenta. Aruparile amino libere actioneaza asupra membranei celulare asemanator deter!entilor cationici, distru!1nd structurile fosfolipidice ale acesteia. %unt active numai pe bacili !ram"ne!ativi (inclsiv pe Pseudomonas) cu e$ceptia speciilor de Proteus si se administreaza local n otite e$terne, infectii oculare si infectii cutanate. @le nu se absorb pe cale orala, iar administrarea sistemica s"a abandonat din cauza nefroto$icitatii ridicate. -.%. Inhi itori ai !inte1ei "roteice 4.'.1.!mino licozidele Structura. =mino!licozidele se e$tra! din speciile *icromonospora si "treptomyces. @le contin n molecula lor streptidina sau "dezo$istreptidina. Prin adau!area unor radicali diferiti se obtin preparate noi, semisintetice. Mecanism de actiune. =mino!licozidele sunt bactericide prin blocarea le!arii form?lmethion?l"t:.= de ribozomi, mpiedic1nd practic initierea sintezei lanturilor polipeptidice si determina, de asemenea, o decodificare incorecta a informatiei de pe m" :.= prin le!area lor ireversibila de ribozomi. %pectrul de actiune cuprinde mai ales bacili !ram"ne!ativi, dar si unele bacterii !ram"pozitive. %treptococii si flora bacteriana anaeroba sunt n mod natural rezistente la amino!licozide. +oate amino!licozidele sunt active fata de bacilii tuberculosi, dar din cauza to$icitatii unui tratament ndelun!at se utilizeaza doar streptomicina. Toxicitatea aminoglicozidelor. =ntibioticele acestei familii sunt nefro si ototo$ice, dozele terapeutice fiind practic e!ale cu cele to$ice. 9a pacientii care sunt supusi tratamentului cu amino!licozide se urmareste n mod obli!atoriu functia renala. Rezistenta la aminoglicozide. 0el mai frecvent mecanism prin care bacteriile devin rezistente este secretia unor enzime (acetilaze, fosforilaze, nucleotidiltransferaze) care altereaza structura amino!licozidelor. %inteza lor este codificata de plasmide transferabile de la o specie la alta. 9a acest mecanism se mai adau!a scaderea permeabilitatii peretelui celular, alterarea mecanismului de transport prin membrana citoplasmatica si modificarea unor molecule tinta de pe ribozomi astfel nc1t le!area antibioticului este mpiedicata. 6

4.'.$. Tetraciclinele Structura. +etraciclinele au o structura ciclica cu posibilitati multiple de atasare a unor radicali diferiti. Mecanism de actiune. %unt antibiotice bacteriostatice, care inhiba sinteza proteica prin blocarea atasarii moleculelor de aminoac?l"t:.= de ribozomi. =cest efect nu se e$ercita numai asupra celulei bacteriene, ci si asupra celulei de tip eucariot. +etraciclinele se absorb optim pe cale di!estiva si se elimina pe cale renala. %unt antibiotice cu penetrare intracelulara. Spectru de actiune si utilizare. Principalii reprezentanti ai acestei familii sunt tetraciclina, o)itetraciclina, clortetraciclina, dimetilclortetraciclina, do)icilclina, minociclina, vibramicina etc. @le au un spectru foarte lar!, care cuprinde practic toate bacteriile inclusiv micoplasmele si bacteriile cu habitat intracelular (chlam?dii si ric'ettsii). 4tilizarea lor se restr1n!e nsa din cauza rezistentei din ce n ce mai pronuntate a bacteriilor fata de aceste antibiotice. Toxicitatea. =dministrarea tetraciclinelor duce la o perturbare a florei normale a intestinului favoriz1nd dezvoltarea n e$ces a unor bacterii (".aureus) sau fun!i (Candida) cu producerea consecutiva a unui sindrom diareic !reu de tratat. +etraciclinele perturba metabolismul osos, motiv pentru care nu se administreaza la !ravide si copii. 9a copii se depune n dinti determin1nd o colorare maronie a acestora. =dministrarea sistemica a tetraciclinelor se evinta din cauza hepatoto$icitatii. Rezistenta la tetracicline este foarte rasp1ndita si se transmite prin transpozoni. 7ecanismul consta n modificarea structurii unor proteine ale membranei citoplasmatice si printr"un eflu$ activ de antibiotic din celula. 4.'.'.Cloramfenicolul Structura. 0loramfenicolul contine un nucleu nitrobenzenic de care se lea!a un radical n pozitia para. Mecanismul de actiune consta n blocarea producerii le!aturilor peptidice ntre aminoacizi. =re acelasi efect si asupra celulei eucariote, fiind deci to$ic si pentru aceasta. =bsortia este optima n tubul di!estiv, administrarea obisnuita fiind cea orala. n anumite situatii se poate administra si pe cale sistemica. 0loramfenicolul traverseaza bariera hematoencefalica si are penetratie intracelulara buna. @ste inactivat prin con*u!are n ficat si eliminat pe cale renala. Spectru de actiune si utilizare. %pectrul de actiune este foarte lar! cuprinz1nd bacterii !ram"pozitive, !ram"ne!ative, aerobe si anaerobe, inclusiv bacteriile cu habitat intracelular, cum sunt chlam?diile si ric'ettsiile. Toxicitatea. 0loramfenicolul este un antibiotic imunodepresor, foarte to$ic, a carui administrare trebuie evitata. @ste contraindicat la !ravide, su!ari si copii. @l actioneaza asupra maduvei osoase datorita structurii sale nitrobenzenice, put1nd produce aplazie medulara. +o$icitatea se manifesta sub forme3 " to$icitatea dependenta de doza, dupa administrare ndelun!ata de cloramfenicol, si B

" to$icitatea prin mecanism aler!ic, care duce la anemie aplastica ireversibila (15 ).000). Rezistenta la cloramfenicol. @ste codificata de plasmide si consta n sinteza unei acetiltransferaze intracelulare care mpiedica le!area cloramfenicolului de moleculele tinta de pe ribozomi. 4.'.4. *acrolidele Structura. 7acrolidele sunt antibiotice cu structura ciclica si se obtin din "treptomyces eritreus. 0el mai frecvent utilizat macrolid este eritromicina. Mecanism de actiune. 7acrolidele se lea!a de ribozomi bloc1nd translocarea lantului peptidic n timpul sintezei sale. %unt antibiotice bacteriostatice si bactericide n functie de doza. =bsorbtia are loc pe cale di!estiva. &istributia lor este foarte buna deoarece ele penetreaza si intracelular. @liminarea are loc pe cale biliara si doar o mica parte prin urina. %unt antibiotice relativ neto$ice. @ritomicina este activa pe cocii !ram"pozitivi aerobi si anaerobi, spirochete si nlocuieste penicilina la pacientii aler!ici. %e administreaza si n infectiile produse de +e ionella pneumophyla si Campylobacter ,e,uni. 9a pacientii la care este contraindicata tetraciclina (copii, !ravide) se utilizeaza n tratamentul infectiilor chlam?diene. =lte macrolide, introduse relativ recent n practca medicala, sunt ro$itromicina, claritromicina si azitromicina. @le au o activitate antibacteriana superioara eritromicinei, azitromicina fiind folosita n doza unica n tratamentul infectiilor chlam?diene. Rezistenta bacteriilor la macrolide, n special la eritromicina, este n crestere si se transmite prin plasmide. 7ecanimsul biochimic consta n metilarea adeninei din =:.. +ulpinile ce au dob1ndit rezistenta la macrolide sunt implicit rezistente la lincosamide. 4.'.-. +incosamidele %unt reprezentate de lincomicina si clindamicina. @le se lea!a de ribozomii celulelor procariote, mpiedic1nd formarea le!aturii peptidice. =ctiunea lor este bacteriostatica. 0lindamicina se poate administra oral si pe cale sistemica. .u traverseaza bariera hematoencefalica nsa difuzeaza foarte bine n tesutul osos, fiind indicata n tratamentul osteomielitelor stafilococice. @ste metabolizata n ficat si se elimina pe cale di!estiva. %pectrul de actiune este asemanator eritromicinei, dar este mai activa pe bacteriile anaerobe !ram"pozitive (clostridii) si !ram"ne!ative (!enul Bacteroides). 0lindamicina nu este to$ica, dar administrarea dozelor mari distru!e flora intestinala cu producerea unei colite pseudomembranoase cu Clostridium difficile, bacterie natural rezistenta la clindamicina. 4.'... !cidul fusidic @ste un chimioterapic cu structura sterolica care blocheaza sinteza proteica prin le!area sa de factorul de elon!atie al lantului polipeptidic, de !uanozin"fosfat si de ribozomi.

%e poate administra pe cale orala si intravenos av1nd o penetrare buna n tesuturi, inclusiv n tesutul osos. %e metabolizeaza n ficat si este eliminat prin bila. %pectrul de actiune cuprinde mai ales cocii !ram"pozitivi, fiind indicat n infectiile cu stafilococi rezistenti la beta"lactamine. %e recomanda asocierea cu alte antibiotice pentru a preveni instalarea rezistentei. +o$icitatea este moderata, acidul fusidic produc1nd rar icter si tulburari !astro" intestinale. -.-. Inhi itori ai !inte1ei aci1ilor nucleici 4.4.1./ifamicinele :ifamicinele sunt derivati semisintetici al rifamicinei 8 care se obtine din "treptomyces mediterranei. @le se lea!a de :.="polimeraza &.="dependenta bloc1nd sinteza de :.=, av1nd actiune bacteriostatica si bactericida. @ste foarte activa fata de cocii !ram"pozitivi, administr1ndu"se si n infectiile stafilococi meticilino"rezistenti. =ctioneaza, de asemenea, asupra bacilului tuberculos. :ezistenta la acest chimioterapic se instaleaza relativ repede. 4.4.$.0uinolonele %unt chimioterapice de sinteza ce blocheaza &.="!iraza care raspunde de suprahelicarea =&.. Prima Duinolona, ne ramul, s"a folosit mult n tratamentul infectiilor urinare, datorita activitatii sale asupra bacililor !ram"ne!ativi. n prezent se utilizeaza mai rar datorita to$icitatii sale pe de o parte si aparitiei tulpinilor rezistente pe de alta parte. EluoDuinolonele mai recente, cum sunt ciproflo)acinul, norflo)acinul, oflo)acinul etc., au o activitatea superioara ne!ramului prin spectrul lor foarte lar! ce cuprinde si bacilului piocianic. n afara de norflo$acin, care se administreaza mai ales n infectii urinare, ele se utilizeaza si n infectii sistemice cu bacterii !ram"ne!ative. %pectrul lor cuprinde si ric'ettsiile, chlam?diile. &e asemenea, sunt indicate n tratamentul febrei tifoide, deoarece sunt capabile sa previna starea de purtator sanatos. %unt active si asupra stafilococilor, dar au o activitate slaba pe streptococi, enterococii fiind chiar rezistenti. 4.4.'."ulfamidele %ulfamidele se asemana structural cu acidul paraaminobenzoic, !rupul para"amino fiind esential pentru activitatea sulfamidelor. 7ecanismul de actiune al sulfamidelor este competitiv. =tunci c1nd ele se !asesc n mediu n cantitati superioare acidului paraaminobenzoic, necesar sintezei de acid folic, l vor nlocui pe acesta n metabolismul bacterian bloc1nd astfel sinteza de acid folic si implicit pe cea de &.=. %ulfamidele sunt chimioterapice bacteriostatice. 8acteriile care nu sintetizeaza acid folic ci 2 iau din mediul ncon*urator sunt n mod natural rezistente la sulfamide.

%ulfamidele se administreaza pe cale orala, se metabolizeaza n ficat si se elimina prin urina. @le se utilizeaza mai ales n infectiile urinare, spectrul lor de actiune cuprinz1nd bacilii !ram"ne!ativi (cu e$ceptia bacilului piocianic). 0ele mai cunoscute sulfamide sunt "ulfanilamida, "ulfametho)azol, "ulfurazol, 1talilsulfatiazol etc. :ezistenta la sulfamide este foarte rasp1ndita, antibio!rama fiind obli!atorie nainte de recomandarea lor. %ulfamidele sunt lipsite n !eneral de efecte to$ice, dar pot da aler!ii cutanate si ocazional depresii medulare. 4n chimioterapic deosebit de valoros este biseptolul (cotrimo$azol, septrin), care rezulta din combinarea sulfameto$azolului cu trimetoprimului. =ctiunea lor este siner!ica si depaseste cu mult suma actiunii ambelor substante. =re spectru lar! pe cocii !ram" pozitiv si ne!ativ, bacili !ram"pozitivi si ne!ativi, fiind folosit n afara de infectiile urinare n infectii respiratorii si sistemice. 0a efecte secundare poate produce neutropenie. "ulfonele sunt substante nrudite sulfamidelor. &intre ele amintim 2apsona folosita n tratamentul leprei.

2. RE3ISTENTA BACTERIILOR LA ANTIBIOTICE %e deosebesc doua tipuri de rezistenta a bacteriilor la antibiotice3 " rezistenta naturala, care este un caracter de specie, determinat !enetic, deci absolut, si " rezistenta dob3ndita, care apare la tulpinile unor specii natural sensibile la un anumit antibiotic. @a este relativa, deoarece desemneaza rezistenta unei tulpini la concentratiile de antibiotic utilizate n terapie. .umarul tulpinilor cu rezistenta dob1ndita este n continua crestere, n aparitia acestui fenomen esentiale fiind3 2.1. $ecani!mele re1i!tentei do (ndite :ezistenta la antibiotice se instaleaza prin mecanisme ne!enetice si !enetice. Mecanismele negenetice, de importanta mai redusa, constau n esenta n3 > inactivitatea metabolica a celulei bacteriene. # serie de antibiotice actioneaza numai n faza de multiplicare a bacteriilor. =stfel, de pilda, micobacteriile supravietuiesc n tesuturi ani de zile inactive din punct de vedere metabolic, fara a se nmulti, rezist1nd astfel la actiunea antibioticelor bacteriostaticeF > lipsa tintei de atac pentru antibiotic . Eormele 9 ale bacteriilor (cele care au pierdut peretele celular) sunt foarte rezistente la antibioticele care actioneaza asupra acestei structuri celulare (beta"lactamine). Mecanismele genetice prin care o celula bacteriana dob1ndeste rezistenta sunt cele ale variabilitatii bacteriene3 mutatia si adausul de material enetic (transformare, transductie, con*u!are si transpozitie).

10

# celula bacteriana poate deveni rezistenta la un antibiotic printr"o sin!ura mutatie (one"step mutation). =stfel rezistenta la streptomicina poate fi dob1ndita prin alterarea unei proteine ribozomiale, iar schimbarea unui sin!ur aminoacid din dehidropteroat" sintetaza, enzima necesara sintezei de acid folic, scade afinitatea bacteriei pentru sulfamide. :ezistenta se poate instala si prin mutatii succesive (multistep), ca, de e$emplu, rezistenta la penicilina a !onococului. 7ecanismul cel mai frecvent prin care se instaleaza rezistenta la antibiotice este transferul plasmidelor de rezistenta (sau plasmide :) dela o bacterie la alta. =cest tip de Grezistenta infectioasaH sau GepidemicaH transmisibila printre bacterii a fost descrisa pentru prima oara de cercetatori *aponezi, la tulpinile de "hi ella. Plasmidele R pot contine determinanti !enetici care codifica rezistenta la unul sau mai multe antibiotice ce apartin unor familii diferite, deci cu structura diferita. Plasmidele pot trece barierele de specie, astfel ca aceleasi !ene de rezistenta : se re!asesc la bacterii ce apartin unor specii diferite. &e e$emplu, plasmidul +@7"1, cel mai frecvent plasmid ce codifica sinteza beta"lactamazei la enterobacterii, este re!asit la 4eisseria onorrhoeae (!onococ) si H. influenzae. .umarul factorilor : de pe un plasmid de rezistenta se pot nmulti prin intermediul transpozonilor (G!ene saltareteH) deoarece acestia se pot inte!ra at1t n cromozom precum si n plasmide. 4nii Gsuper!ermeniH izolati n spitale pot avea p1na la 1/ factori de rezistenta :. %tabilitatea lor este mai mare daca se inte!reaza n cromozom, diseminarea lor depinz1nd deci de rapiditatea multiplicarii bacteriene. +ranslocarea transpozonilor este posibila din cromozom n plasmide si chiar de la plasmidele netransmisibile le cele transmisibile, ceea ce permite o diseminare foarte rapida a !enelor de rezistenta printre bacterii. 2.#. Su"ortul iochimic al re1i!tentei 0aracterele noi pe care le dob1ndeste celula bacteriana rezistenta, mecanismele biochimice prin care eludeaza actiunea antibioticului sunt n prinicipiu urmatoarele3 > inactivarea chimioterapicului prin producerea unor enzime inhibitoare. =stfel de enzime sunt, de pilda, betalactamazele care hidrolizeaza inelul betalactamic al penicilinelor si cefalosporinelor, amino!licozidazele cu actiune antibioticelor amino!licozidice (streptomicina, !entamicina etc.), acetiltransferaza care inactiveaza cloramfenicolul etc. %ecretia lor este cidificata n !eneral de plasmide :, > transformarea tintelor moleculare sensibile 5n tinte rezistente . =cest mecanism presupune o modificare la nivelul structurii de care se ataseaza antibioticul astfel nc1t accesul antibioticului sa nu mai aiba loc. %pre e$emplu, rezistenta la Duinolone se bazeaza pe modificarea unei subunitati = &.="!irazei, care constituie chiar locul de actiune al Duinolonelor, > scaderea concentratiei antibioticului 5n celula bacteriana se realizeaza prin scaderea permeablitatii peretelui celular si a membranei citoplasmatice, sinteza de catre bacterie a unui numar crescut de situsuri de combinare cu antibioticul, sinteza unor metaboliti anta!onisti, folosirea unei cai metabolice care ocoleste substanta inhibata de antibiotic si un eflu$ activ de antibiotic,

11

> realizarea unui eflu) activ prin proteine transportoare, situate n membrana citoplasmatica, ce realizeaza un eflu$ superior influ$ului de antibiotic. 2.%. Tran!&ormarea unei tul"ini +ntr4o "o"ulatie re1i!tenta ntr"o populatie de bacterii sensibile e$ista ntotdeauna un numar redus de tulpini rezistente. nlocuirea populatiei sensibile cu una rezistenta se realizeaza prin selectie. &e pilda, daca intestinul !ros este populat de #.coli sensibil la tetraciclina si n populatia respectiva e$ista o sin!ura tulpina rezistenta la tetraciclina, administrarea acestui antibiotic va elimina ntrea!a populatie, cu e$ceptia tulpinii respective. =cesta, nemaifiind supusa competitiei, se va multi n mod compensator si va nlocui populatia disparuta. +ulpinile rezistente se pot transmite de la purtatorul tulpinii la un alt or!anism prin contact direct. Purtatorii cei mai frecventi de tulpini cu multirezistenta fac parte din personalul medical din spitale. &atorita utilizarii antibioticelor se formeaza cantitati mari de aerosoli ncarcati cu aceste substante, pe care personalul medical le inhaleaza zilnic. n acest fel tulpinile sensibile de "taphylococcus aureus, de e$emplu, din farin!ele si vestibulul nazal al unei persoane vor disparea, dar vor persista cele c1teva tulpini rezistente ce vor repopula farin!ele. +ulpinile periculoase de spital sunt acelea care au pato!enitatea ma$ima caracteristica speciei, fiind totodata multirezistente la antibiotice. @le apartin n !eneral speciilor purtatoare de f:, Pseudomonas, Proteus, 6lebsiella, #scherichia, "taphylococcus aureus etc. @ste firesc ca aceste tulpini sa apara n spital, deoarece aici se aplica frecvent antibioticoterapia si tulpinile au posibilitatea de a se dezvolta n or!anisme cu apararea antiinfectioasa deficitara. @le pot duce la aparitia epidemica a unor infectii nosocomiale cu evolutie !rava. +ulpinile multirezistente pot proveni si din mediu ncon*urator, mai ales din alimente. 4nii crescatori de animale administreaza acestora necontrolat antibiotice care selecteaza din flora normala a animalelor tulpinile rezistente. 5. TESTAREA ACTI6ITATII ANTIBACTERIENE A C7I$OTERAPICELOR @$ista, n principiu, doua posibilitati de testare a activitatii antibacteriene a chimioterapicelor3 antibio!rama n dilutii si antibio!rama difuzimetrica. Prin antibiograma n mediu lichid, n dilutii cresc1nde de antibiotic se poate stabili precis concentratia minima inhibitorie (072) si concentratia minima bactericida (078) a antibioticului fata de o anumita specie bacteriana. %e foloseste n cercetare, deoarece este pretentioasa din punct de vedere tehnic, presupune un consum mare de materiale si depaseste n !eneral necesitatile clinice. Principiul antibio!ramei n dilutii este ilustrat n urmatoarea fi!ura3 n e$amenele bacteriolo!ice de rutina se utilizeaza antibiograma difuzimetrica, n mediu solid, dupa tehnica ;irb?"8auer. @a consta n nsam1ntarea tulpinii de cercetat pe suprafata unui mediu solid si aplicarea unor microcomprimate de antibiotice pe suprafata mediului. &upa o termostatare de 16 ore se apreciaza sensibilitatea !ermenelui n functie 1

de diametrul zonei de inhibitie care apare n *urul microcomprimatului de antibiotic. Eiecare firma producatoare de microcomprimate livreaza, mpreuna cu acestea, o lista din care rezulta corespondenta diametrului zonei de inhibitie masurat n mm si sensibilitatea la fiecare microcomprimat. :ecent s"a introdus o alta varianta de antibio!rama pe mediu solid, testul E, care permite stabilirea precisa a 072. n loc de microcomprimate se aplica pe mediul de cultura nsam1ntat fsii de h1rtie de filtru impre!nate cu antibiotic n concentratie cresc1nda. =stfel, la un capat al f1siei concentratia este minima iar la celalalt capat ma$ima. &upa diametrul zonei de inhibitie corespunzatoare fiecarei concentratii se va putea calcula 072. 0unosc1nd 072 pentru antibioticele la care un !ermene este sensibil, nivelul seric ma$im care se poate realiza si capacitatea de difuziune a antibioticului n focarul infectios se va putea ale!e varianta optima de tratament. 8. 0TILI3AREA ANTIBIOTICELOR =ntibioticul ideal ar trebui sa aiba urmatoarele calitati3 " to$icitate selectiva pentru celula bacteriana, " spectru lar! de actiune, " activitate bactericida, " sa fie lipsit de to$icitate pentru macroor!anism, " timp lun! de n*umatatire, " penetratie optima n tesuturi. +ratamentul corect trebuie sa tina cont de3 9 "articularitatile agentului in&ectio! a7 etiolo ia infectiei. n lipsa posibilitatii efectuarii antibio!ramei, medicul practician trebuie sa cunoasca sensibilitatea naturala a microbului respectiv si sa fie informat asupra procenta*ului de tulpini care au dob1ndit rezistenta la antibiotice. %pre e$emplu, #scherichia coli este n mod natural sensibila la =mpicilina, dar statisticile efectuate pe antibio!ramele din diferite laboratoare arata ca 60C din tulpinile izolate au devenit rezistente.n consecinta, se evita administrarea acestui antibiotic n infectii urinareF b) semnificatia ermenilor izolati din produsele patolo ice. 2zolarea din zone normal sterile a oricarui microb are o semnificatie patolo!ica. 2mplicatia etiolo!ica a unui !ermene conditionat pato!en izolat dintr"un produs natural contaminat este discutabila si trebuie interpretata cu prudenta. =stfel, dupa un tratament prelun!it cu antibiotice pe cale orala se modifica flora farin!elui predomin1nd specii selectate cum ar fi, de e$emplu Pseudomonas sau #nterobacter. n acest caz nu se va interveni n nici un caz cu antibiotice, ci dimpotriva se vor evita pentru a crea conditii reinstalarii florei normale. 9 "ro"rietatile chimiotera"icului > mecanismul de actiune, > absorbtia, distributia, metabolizarea si calea de eliminare, 1(

> spectrul de actiune, > calea de administrare, dozarea chimioterapicului si infectiile n care se utilizeaza, > to$icitatea, > costul tratamentului. #ri ce c1te ori este posibil se indica efectuarea antibio!ramei. n anumite cazuri, se poate efectua antibio!rama directa, din produs, pentru a oferi clinicianului c1t mai repede indicatii terapeutice. n continuare se va izola a!entul etiolo!ic n cultura pura si se va efectua antibio!rama pe specii izolate. 9 !tarea "acientului &at fiind ca o mare parte din a!entii antiinfectiosi au si efecte to$ice, trebuiesc cunoscute eventualele suferinte hepatice si renale, precum si statusul imunolo!ic al pacientului. Terapia combinata. Prin utilizarea concomitenta a doua sau mai multor antibiotice se obtine o lar!ire a spectrului de actiune, necesara n infectii cu !ermeni cu rezistenta diferita. &e asemenea, se nt1rzie instalarea rezistentei la antibiotice a tulpinilor (ca de e$emplu n tuberculoza). +rebuie tinut nsa cont de faptul ca doua antibiotice administrate concomitent pot actiona n mod diferit3 > indiferent, atunci c1nd actiunea lor nu se influenteaza reciprocF > aditiv, c1nd activitatea lor este mai puternic antibacteriana dec1t suma activitatii lor individuale (trimetoprim Isulfameto$azol I biseptol)F > anta!onic, c1nd efectul antibacterian este mai mic. n !eneral, anta!onice sunt antibioticele bacteriostatice cu cele bactericide n faza de replicare a bacteriilor. =dministrarea necontrolata si inutila de antibiotice va duce la perturbarea ecolo!ica a florei bacteriene normale, factor esential n apararea naturala antiinfectioasa pe de o parte si nlocuirea acesteia, prin selectie, cu tulpini cu rezistenta multipla. Daca aparitia rezistentei la antibiotice este un fenomen genetic natural care nu poate fi mpiedicat selectia tulpinilor multirezistente transformarea lor n populatii rezistente si rasp!ndirea lor poate fi nt!rziata de medic. "n acest scop n tarile dez#oltate rezistenta tulpinilor bacteriene izolate este monitorizata pe plan local si national iar informatiile prelucrate sunt puse permanent la dispozitia personalului medical astfel nc!t cei care prescriu antibioticele sa fie informati asupra rezistentei dob!ndite a germenilor din zona lor geografica si sa aibe posibilitatea alegerii corecte a agentilor antiinfectiosi terapeutici. 0himioterapia antifun!ica si antivirala vor fi tratate n capitolele de micolo!ie si virusolo!ie.

1)