Familia Rhabdoviridae Virusul rabic

Istoric
Turbarea sau hidrofobia a fost considerat boala cu cea mai mare letalitate. n 1885 LOUIS PASTEUR a aplicat n rabie primul vaccin. Savantul romn VICTOR BABE este cel care a introdus seroprofilaxia alturi vaccinrii.

Introducere
Familia Rhabdoviridae const n aproximativ 100 virusuri complexe cu ARN monocatenar cu sens negativ care infecteaz o mare varietate de gazde incluznd vertebrate, nevertebrate, plante. Toi membrii acestei familii sunt n form de glon.

Clasificare
Patogenii umani de importan medical aparin genurilor Lyssavirus (lyssaturbare) i Veziculovirus (virusul stomatitei veziculare). Doar virusul rabic, membru al genului Lyssavirus este important pentru om.

Structura
Virusul rabic are genom nesegmentat, cu sens negativ. Virusul are 60 nm x 180 nm. Dup genom urmeaz capsida care este alctuit din proteina intern core sau nucleocapsida, i o anvelop extern alctuit din strat bilipidic i din glicoproteine transmembranare . ARN monocatenar,

Structura
Genomul viral codific 5 proteine asociate cu o ribonucleoprotein care alctuiesc un complex al anvelopei virale. Proteinele componente sunt: L (transcriptaza); N (nucleoprotein); NS (nucleotranscriptaza); Glicoproteina M (matrix) i Glicoproteina G. Glicoproteinele sunt asociate cu anvelopa lipidic.

1. 2. 3. 4. 5.

Structura
Proteinele componente sunt: 1. L (transcriptaza); 2. N (nucleoprotein); 3. NS (nucleotranscriptaza asociat); 4. Glicoproteina M (matrix) i 5. Glicoproteina G.

Structura virusului rabic

STRUCTURA
Complexele proteice virale se agreg n citoplasma neuronilor infectai i alctuiesc corpusculii Babe-Negri caracteristici histopatologic pentru o infecie viral. Proteina G formeaz protruzii care acoper suprafaa extern a anvelopei virale i induc formarea de anticorpi neutralizani de ctre organismul bolnav.

Clasificare i tipuri antigenice

Genul Lyssavirus include virusul rabic i virusurile nrudite genetic. Studiile referitoare la protecia imunitar ncruciat pe animale sugereaz c dup contactul cu virusuri nrudite nu se obine protecia antirabic.

Multiplicarea
Replicarea viral este identic cu a celorlalte virusuri ARN cu sens negativ. Virusul se ataeaz la membrana celulei int prin proteina G, penetreaz n citoplasm prin fuziune sau prin pinocitoz, i este dezvelit din nucleoprotein. Proteina core iniiaz transcrierea primar n molecula de ARN mesager utiliznd ARN polimeraza ARNdependent. ARNm este tradus n proteine virale timpurii.

Multiplicarea
Dup sinteza proteinelor virale timpurii urmeaz replicarea ARN genomic obinndu-se un ARN cu sens pozitiv care acioneaz ca model pentru producerea de ARN cu sens negativ progen. Urmeaz sinteza de proteine trzii dup modelul genelor trzii. Asamblarea i eliberarea particulelor virale fiice sunt ultimele faze.

Patogeneza
Virusul rabic este cel mai comun rspndit prin muctura animalelor bolnave. Virusul intr prin sistemul nervos periferic direct i se replic n esutul muscular rmnnd alturi situsului de intrare n perioada de incubaie. Oricum locul precis de sechestrare al virusului nu se cunoate deoarece nu a putut fi izolat din niciun organ n faza de incubaie.

Patogeneza
Tropismul virusului rabic este important acesta fiind neurotrop. Se ataeaz specific la receptorul acetilcolinic din placa neuromuscular. Sunt afectate elementele presinaptice (nervii) ct i cele postsinaptice (muchii).

Patogeneza
Virusul intr n sistemul nervos central prin jonciunile neuromusculare i apoi migreaz rapid centripet ctre SNC unde se replic. Urmeaz apariia simptomelor. Virusul migreaz apoi centrifug pe cale axonal ctre numeroase organe inclusiv ctre glandele salivare, cornee, piele-elemente cu valoare diagnostic. Examinarea creierului arat congestia medie a vaselor meningiene iar examinarea microscopic arat infiltrarea perivascular moderat, necroz tisular moderat, incluzii acidofile neuronale intracitoplasmatice, rar neuronofagia.

Manifestri clinice
Omul se infecteaz prin muctura animalului bolnav sau n incubaie. Sunt cunoscute 5 faze ale bolii: incubaia; faza prodromal; perioada acut neurologic; coma; moartea sau, foarte rar, vindecarea. Nu exist terapie eficient dup apariia semnelor i a simptomelor.

1. 2. 3. 4. 5.

Incubaia
Incubaia dureaz 30 - 90 zile dar are limite ntre 5 zile i 2 ani dup expunerea iniial la virus. Incubaia poate fi mai scurt la copii i la persoanele mucate n zone mai apropiate de SNC (de exemplu la fa).

Perioada prodromal

1. 2. 3. 4.

Simptomele clinice apar n perioada prodromal ( 2 10 zile). Simptomele sunt nespecifice: stare general alterat, anxietate; febr; fatigabilitate; hiperestezie n jurul plgii mucate.

Simptomele pot sugera: 1. implicarea aparatului respirator: durere faringian, tuse, dispnee. 2. implicarea aparatului gastrointestinal: anorexie, disfagie, grea, vrsturi, durere abdominal, diaree. 3. implicarea sistemului nervos central (cefalee, vertij, anxietate, iritabilitate , nervozitate).

Perioada acut neurologic

Perioada neurologic ncepe cu semne obiective de disfuncie ale SNC. Febra, parestezia, rigiditatea cervical, fasciculaii musculare focale i generalizate, convulsii, hiperexcitabilitate care e traduce prin hiperventilaie, hipersalivaie, lcrimare , transpiraii.

Contracturile musculare dureroase din determin simptomul specific, hidrofobia.

deglutiie

Perioada acut neurologic

Boala este clasificat ca: 1. rabie agresiv sau furioas hiperactivitatea ( hidrofobia); dac predomin

2. rabie paralitic dac predomin paralizia. La sfritul fazei acute neurologice apar perioade de respiraie rapid, neregulat . Urmeaz paralizia i coma.

Poate interveni stopul respirator iar bolnavul poate fi asistat mecanic timp de zile, sptmni.
.

 Simptome care evoc encefalita sau boli psihice pot apare : agitaie, fotofobie, priapism, libido crescut, insomnie, depresie. Durere sau parestezie la locul inoculrii virusului mai pot apare n combinaie cu istoric de muctur recent de animal .

Evoluie
Dei asistarea mecanic poate prelungi evoluia rar este mbuntit prognosticul bolii care este aproape totdeauna fatal. Moartea survine prin stop respirator sau cardiac, prin com.

Posibilitatea de vindecare exist totui ceea ce implic toate eforturile medicale pentru meninerea n via.

Cel puin 7 cazuri de vindecare se cunosc.

Patogeneza rabiei

Imunitate
Virusurile rabice sunt clasificate n virusuri slbatice sau de strad i virusuri adaptate prin pasajul pe animale sau pe culturi celulare.

Folosirea de anticorpi monoclonali i de studii genetice pentru a diferenia cele dou tipuri a ajutat la identificarea variantelor virale care circul n gazdele animale care pot infecta omul i n stabilirea sursei mbolnvirii atunci cind muctura de animal este absent n istoricul pacientului.

Epidemiologie
Boala a fost diagnosticat de 4000 ani. Astzi este prezent n multe ri exceptnd insulele Australiei, sau arii n care a fost eradicat ca Anglia. Majoritatea cazurilor sunt determinate de muctura de animal. Riscul este mare n zone cu rabie canin hiperendemic aa cum sunt zone din Asia, Africa i America Latin.

Epidemiologie
n Statele Unite i n Europa, cazurile de rabie domestic sunt bine controlate din 1940-1950 i azi reprezint mai puin de 10% din cazurile la animale. La animalele slbatice rabia apare la animalele carnivore ca vulpi, lupi, cini slbatici i la liliecii insectivori din peteri.

Epidemiologia rabiei

Diagnostic
Diagnosticul rabiei la om este sugerat de date epidemiologice i clinice i confirmat de laborator. Diagnosticul nu este dificil dac exist o muctur de animal n antecedente i tablou clinic relevant. Diagnosticul epidemiologic i clinic sunt obligatorii naintea diagnosticului de laborator. Orice pacient cu semne neurologice sau cu encefalit ntrebat de o eventual muctur de animal . este

Diagnostic diferenial
1. n faza precoce rabia poate mima numeroase boli infecioase sau neinfecioase: Encefalite aa cum sunt cele determinate de herpesvirusuri i de arbovirusuri se aseamn cu rabia. De asemenea boli infecioase ca tetanosul, malaria, rickettsioza , febra tifoid. Boli paralitice infecioase se pot confunda cu rabia ca: poliomielita, botulismul, encefalita cu herpesul simian tip B; Boli neurologice se mai pot confunda cu rabia; Intoxicaii cu otrvuri sau medicamente; Criza de abstinen a alcoolicilor; Porfiria acut; isteria rabic.

2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

Diagnosticul de laborator
1. Metodele de laborator folosite sunt: detecia de antigen rabic prin imunofluorescen n cornee sau pe biopsii din piele sau din mucoasa bucal; de anticorpi; de ARN viral; izolarea virusului. Aceste teste pot fi negative i atunci se folosesc: determinarea repetat a anticorpilor n serul de bolnav; cultur din saliva pacientului; biopsia de piele prin imunofluorescen direct pentru antigenul viral.

2. 3. 4.

1.
2. 3.

Diagnostic
Unul din cele mai rapide metode de diagnostic antemortem la om este imunofluorescena direct n biopsia de piele de la nivelul gtului. Imunofluorescena direct este testul cel mai sensibil i mai specific pentru detectarea antigenului n piele i n alte produse proaspete (de exemplu n creier). Rezultatele pot fi negative n faza foarte timpurie a bolii.

Diagnostic
Virusul poate fi izolat din saliv dup inocularea celulelor de neuroblastom la roztoarele de laborator la 2- 3 sptmni de boal. Prezena de anticorpi n LCR confirm diagnosticul dar acetia apar la 2 - 3 zile mai trziu dect anticorpii din ser. Dac rspunsul seric n anticorpi nu poate fi difereniat de cel post-vaccin vaccinarea nu determin apariia de anticorpi n LCR.

Evoluie
Doar 7 vindecri de rabie au fost nregistate n ultimii 25 ani.

Dei la acetia nu a fost izolat virusul rabic diagnosticul a fost susinut de titrul nalt de anticorpi neutralizani din ser i de prezena anticorpilor neutralizani n LCR.

Control
Rabia animal poate fi prevenit prin vaccinarea animalelor susceptibile n special a cinilor i a pisicilor. Vaccinarea n mas a cinilor se face conform unor programe n SUA i n Europa ceea ce a condus la reducerea semnificativ a cazurilor de rabie n perioada 1940- 1950.

n aceste ri numrul cazurilor raportate la animalele slbatice este de 10 ori mai mare dect la animalele domestice.

Epidemiologie
Animalele slbatice constituie cel mai mare risc pentru infectarea oamenilor. n Eurasia i n America s-a realizat vaccinarea oral a vulpilor vaccinul ffind inclus n capete de pui infectate. n Europa 75% din cazurile de rabie au fost diagnosticate la vulpi, 2,3% la cini i 4,1% la pisici (1972-1989). Vaccinarea oral a animalelor slbatice cu vaccin atenuat i recombinant pare s fie soluia pentru imunizarea populaiilor de animale slbatice susceptibile.

Prevenire
Rabia poate este cel mai bine prevenit prin evitarea expunerii. Cnd expunerea a avut loc medicul generalist i ASP (autoritatea de sntate public) trebuie s determine riscul n funcie de data expunerii i de zona geografic. Dac tratamentul (profilaxia postexpunere) este necesar, acesta trebuie iniiat rapid i prompt.

Profilaxia naintea expunerii

Profilaxia pre-expunere se face cu vaccinuri preparate pe culturi de celule diploide umane sau pe embrion de ra. Se aplic persoanelor cu risc profesional : ngrijitori de animale, personal de laborator, vntori, veterinari. Vaccin Doze Cale de Intervale administra dintre re doze i.m. Rappeluri

CDU

1-3 Eventual 1 sptmni rappel sptmn al Rappeluri lunare.

Embrion de ra

3-4

s.c.

Profilaxia postexpunere
Profilaxia postexpunere const n combinarea curirii locale a plgii cu administrarea de imunoglobulin uman antirabie i cu vaccin antirabic. Vaccinul care s-a dovedit a fi cel mai bun este vaccinul uman obinut pe cultur de celule diploide umane (CDU). Se mai prepar vaccin pe embrion de ra. Profilaxia postexpunere va duce la stoparea infeciei dac nu au aprut semnele bolii dar nu va vindeca boala.

Programul de profilaxie postexpunere

Tipul de vaccinare CDU
Se administreaz imunoglobulin antirabic rapid. Tratamentul se administreaz n timpul perioadei de observaie de 10 zile imediat ce animalul prezint semnele bolii.

Calea s.c.-5 doze

Doze
CDU 0,25 ml s.c.n zona periombilical n zilele 0,3,7,14,28. Rappel n zilele 30,90.

Ghid de profilaxie postexpunere

Tipul de animal Cini sau pisici Evaluarea strii animalului Sntoi se in sub observaie timp de 10 zile. Profilaxia postexpunere Nu se face profilaxie dect dac animalul prezint semne de rabie.

Cu rabie sau suspect de rabie. Animalele bolnave trebuie omorte rapid i testate pentru rabie.

Vaccinare imediat i imunoglobulin antirabic la primele semne de rabie la cinii sau pisicile care au fost mucate.

Evoluie necunoscut Vulpi, lilieci, lupi, alte animale carnivore Etichetate ca turbate dac nu provin din zone fr rabie sau pn cnd animalele vor deveni negative prin teste de laborator Se consider individual Vaccinare imediat i imunoglobulin antirabic.

Roztoare , iepuri, bovine.

Muctura de oareci, de obolani, de alte rztoare nu necesit profilaxie.

Chestionar
1. Familia Rhabdoviridae este alctuit din virusuri: a. ADN b. ARN. 2. Virusul rabic aparine genului:
a. Lyssavirus

b. Vesiculovirus. 3. Virusurile complexe au: Rezisten crescut n mediul extern; Rezisten sczut n mediul extern.

a. b.

4.Proteinele virale timpurii sunt: Proteine enzimatice; Proteine structurale virale.

5. Proteinele virale trzii sunt Proteine enzimatice; Proteine structurale virale 6. Incubaia n rabie este de: a. 14 zile b. 2 luni ; c.ntre 5 zile i 2 ani .

7. Durata incubaiei depinde de : a. b. c. Imunitatea individului; Virulena tulpinii; Distana mucturii de animal fa de SNC. 8.virusul rabic se transmite: Parenteral; Prin contact direct; Prin contact direct i prin muctur de animal. de anticorpi i vaccinare.

a. b. c.

9.Profilaxia postexpunere este eficient dac: Este efectuat imediat; Este efctuat la apariia primelor semne evocatoare de rabie; Este efectuat cnd pacientul intr n convulsii.

10.Profilaxia postexpunere const n: Vaccinare; Toaleta plgii mucate; Toaleta plgii, administrare