Cuprins

1. introducere: definiie, ncadrare 2. epidemiologie 3. etiopatogenez 4. aspecte clinice i evaluare paraclinic 5. diagnostic i clasificare 6. diagnostic diferenial 7. tratament i perspective
1

Bolile de esut conjunctiv (BC)

Dermatomiozit / polimiozit Lupus eritematos sistemic Sclerodermie Colagenoza sistemic nedifereniat Boala mixt de esut conjunctiv Sdr. Sjgren

BC: grup de boli care au n comun caracteristici etiopatogenice, serologice i clinice Mecanism autoimun Anticorpi antinucleari Afectare articular, cutanat, sistemic Afectare visceral

Fen. Raynaud
Adaptat dup JHW Distler et al. Undifferentiated connective tissue disease, overlap syndromes and MCTD. EULAR compendium on rheumatic diseases Editor J Bijlsma. BMJ Publishing Group 2009; p.245.

Sclerodermia sistemic (ScS): definiie

= Boal de esut conjunctiv caracterizat prin fibroza tegumentului i a unor viscere (pulmon, cord, tub digestiv) modificri vasculare obliterative anomalii imunnologice umorale i celulare

ScS: epidemiologie
SUA 276 cazuri/milion populaie adult
Europa 8-15 cazuri/milion populaie adult (probabil subestimat datorit ignorrii cazurilor cu afectare uoar) Inciden anual: 1 la 20 cazuri/ cazuri/milion populaie adult Raport F:B 3:1

Etiopatogenez
Etiologie necunoscut Factori de mediu care acioneaz pe un teren genetic predispus (boal poligenic) Patogeneza: 3 aspecte principale
Autoimunitate: auto Ac specifici: anticentromer, antiScl70 (antitopoizomeraza I), anti RPN polimeraza III .a.

Modificri vasculare: capilare i arteriolare, cu proliferare intimal ducnd la ngustarea lumenului pn la obliterare complet; transfomarea miocitelor tunicii medii n miofibroblati; neovasculogenez ineficient Fibroz tisular prin hiperproducie a matrice extracelular de ctre fibroblati
5

Schem patogenetic a ScS

Susceptibilitate genetic Activare limfocitar Factori externi

Sintez excesiv

Lezarea microvascularizaiei i/sau activare endotelial

de colagen/matrice extracelular Activarea i proliferarea fibroblatilor

6

Bolile spectrului sclerodermic

I. Sclerodemia localizat afeciune dermatologic

Morfea (sclerodermia n plci): una sau mai multe arii circumscrise de piele scleroas.

Sclerodermia liniar (n benzi): una sau mai multe benzi de

fibroz d.r. orientate de-a lungul unui membru; debut n copilrie cu deficit de cretere a regiunii afectate
En coup de sabre: de regul n copilrie, la nivelul scalpului sau feei

Bolile spectrului sclerodermic

II. Sclerodemia sistemic

subsetul cu afectare cutanat limitat include sdr CREST

(Calcinoz, Raynaud, afect. Esofagian, Sclerodactilie, Telangiectazii)

subsetul cu afectare cutanat difuz

Scleroderma sine scleroderma: fen Raynaud + manifestrile viscerale ale ScS

Sindroame overlap: ScS + elemente de miozit, sdr Sjogren, PR, LES

Cuprins
1. introducere: definiie, ncadrare 2. epidemiologie 3. etiopatogenez 4. aspecte clinice i evaluare paraclinic 5. diagnostic i clasificare 6. diagnostic diferenial 7. tratament i perspective
9

Aspecte clinice n ScS (1): tablou polimorf

Afectare cutanat cu impact psihologic i funcional important
Afectare vascular periferic:
fenomen Raynaud leziuni ischemice ale degetelor

Afectare musculo-articular

Aspecte clinice n ScS (2)

Afectarea organelor interne: Tub digestiv: afectare esofagian n >90% cazuri cu alterarea calitii vieii Afectare visceral cu risc vital
pulmonar: PIDF, HTAP
cardiac

renal

1. Manifestri cutanate
ngroarea tegumentului dinspre distal spre proximal (centripet) cu reducerea pliului cutanat
Pielea devine aderent, aspect care se pstreaz i n stadii evolutive tardive cnd ngroarea las loc atrofiei Sclerodactilie Scleroz cutanat proximal de MTF Microstomie, tergerea ridurilor periorbitale Hiperpigmentare difuz hipopigmentare (sare i piper) Telangiectazii fa i mini Calcinoz cutanat Ulceraii ischemice la nivelul degetelor
12

Importana manifestrilor cutanate

Fibroza dermic se coreleaz cu cea visceral O rat crescut de progresie a fibrozie dermice semnaleaz cazurile care pot evolua rapid ctre:
Fibroz interstiial pulmonar sever Afectare interstial miocardic Criz renal sclerodermic

Toate acestea au risc vital Evaluarea afectrii cutanate: scorul Rodnan 0-51 p
13

Scorul cutanat Rodnan

ngroarea pielii: 0 = deloc 1 = uoar 2 = medie

3 = sever

14

2. Manifestri vasculare
Fenomen Raynaud Ulceraii ischemice
cicatrici ale pulpei degetelor (muctura de obolan) Gangren/necroz digital

Acroosteoliz Telangiectazii Modificri capilaroscopice specifice ScS

15

3. Manifestri musculo-articulare
Artralgii Sinovit Rar: artrit eroziv (d.r. n overlap cu PR) Contracturi articulare (consecin a afectrii cutanate i tendino articulare) Tenosinovit Dactilit (puffy fingers); puffy hands Friciuni tendinoase Mai rar: miozit / astenie muscular + CK / atrofii musculare
16

4. Manifestri viscerale: A) digestive

Afectarea esofagian la > 80%
Scderea peristaltismului . Clinic = disfagie Scderea tonusului cardiei . Clinic = reflux Rx: esofagul n baghet de sticl EDS: esofagit complicaii (sdr Barrett = metaplazie)

Afectare gastric: staz = saietate precoce; telangiectazii Afectarea intestinului subire = supraproliferare bacteriana tip sdr ans oarb = diaree cronic cui malabsorbie Afectarea colonului = constipaie Afectare rectal = prolaps
17

4. Manifestri viscerale: B) pulmonare

Afectare interstiial de tip nespecific (NSIP) alveolit fibrozant se poate complica cu HTP Hipertensiune arterial pulmonar izolat: n absena fibrozei, prin leziunile arteriolare obliterante Explorare (chiar la pac asimptomatici) prin CT pulmonar de nalt rezoluie (HRCT) i probe funcionjale ventilatorii cu evaluarea difuziunii CO (TLCO i factorul de transfer Kco: Kco = TLCO/CVF) Sdr restrictiv: FVC + TLCO, Kco

HTAP: TLCO discordant fa de CVF normal

18

4. Manifestri viscerale: C) cardiace

Afectarea miocardului : inflamaie urmat de fibroz
Cardiomiopatie restrictiv clinic insuf cardiac

Afectarea es excitoconductor: blocuri, tulb de ritm (extrasistole, flutter atrial, fibrilaie atrial)

Relativ rar: pericardit

Secundar HTP (n fibroz sau HTAP): HVD, insuf tricuspidian, cord pulmonar cronic
Evaluare diagnostifc: ECG, eco cord cu power Doppler (aproximarea PAPs)

Dac se suspecteaz HTAP la eco: cateterism cardiac drept

19

4. Manifestri viscerale: d) renale

Afectarea rinichiului: predominant vascular Proteinurie: prognostic rezervat Criza renal sclerodermic: form de insuf renal rapid progresiv, asociind HTA : clinic oligurie, semne de insuf ventricular stang, biologic retenie azotat

Este necesar monitorizarea TA pentru depistarea din timp a crizei renale

Evoluie natural CRS: deces 85%

Sub tratament prompt cu IECA hemodializ: deces < 25%

20

Cuprins
1. introducere: definiie, ncadrare 2. epidemiologie 3. etiopatogenez 4. aspecte clinice i evaluare paraclinic 5. diagnostic i clasificare 6. diagnostic diferenial 7. tratament i perspective
21

Criterii de clasificare pentru ScS

Clasificare: criteriile American College of Rheumatology 1980 Criteriu major: sclerodermia proximal de art. MCF Criterii minore: Sclerodactilie Ulceraii digitale

Fibroz pumonar bazal bilat.

ScS = criteriul major sau 2 criterii minore

Subseturi ScS LeRoy 1988

ScS cu afectare cutanat difuz (ScS-d)
Afectare a tegumentelor membrelor i trunchiului

Fen. Raynaud recent

Instalare precoce i sever a determinrilor viscerale Ac anti-topoizomeraz = anti-Scl70 (30% )

ScS cu afectare cutanat limitat (ScS-l)

Afectarea tegumentelor limitat la mini, picioare, fa i antebrae (acral) sau absent Fen. Raynaud vechi Ac anti-centromer = ACA (70-80%)
LeRoy et al. J Rheumatol. 1988; 15:202-5.

 Criteriile ACR sensibilitate redus n subsetul ScS-l (cca. 67%) Includerea aspectului capilaroscopic i a autoAc n criteriile de clasificare ACR cresc sensibilitatea la 99% n ScS-l* Diagnostic precoce n criza renal, PIDF, HTAP Criterii de dg precoce n curs de validare (colaborare ACR/EULAR)
*LeRoy EC and Medsger TA. J Rheumatol. 2001; 28:1573-6.

Diagnostic diferenial
Diagnosticul de ScS este n cele mai multe cazuri clinic (Blickdiagnose) Diagnostic diferenial cu alte boli care determin ngroarea pielii Hipotiroidismul: depunere de mucopolizaharide Fasceita eozinofilic (sdr Schulman): afecteaz un singur membru Scleredema Buschke: afecteaz gtul i trunchiul crund membrele DD (pentru excluderea SSc) se face clinic
25

Cuprins
1. introducere: definiie, ncadrare 2. epidemiologie 3. etiopatogenez 4. aspecte clinice i evaluare paraclinic 5. diagnostic i clasificare 6. diagnostic diferenial 7. tratament i perspective
26

Managementul ScS
Msuri non-farmacologice: evitare frig, reflux GE, kinetoterapie
Raynaud / ulceraii digitale: blocani calciu dihidropiridinici prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil HTAP: Inhibitori receptori ET-1: bosentan, sitaxentan Inhibitori fosfodiesteraz-5: sildenafil Epoprostenol PEV continu

Afectare cutanat: metotrexat

Criza renal: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii! Afectare interstiial pulmonar: ciclofosfamid Afectare digestiv: IPP, prokinetice; antibiotice n diareea cr.
Recomandrile EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.

Managementul ScS
Msuri non-farmacologice

Raynaud / ulceraii digitale: blocani calciu dihidropiridinici prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil

HTAP:
Inhibitori receptori ET-1: bosentan, ambrisentan Inhibitori fosfodiesteraz-5: sildenafil

Prostanoizi PEV continu

Afectare cutanat: metotrexat Criza renal: IECA; preventiv a se evita glucocorticoizii! Afectare interstiial pulmonar: ciclofosfamid Afectare digestiv: IPP, prokinetice; antibiotice n diareea cr.

Recomandrile EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.

Medicaia vasodilatatoare n ScS

Blocanii de calciu: nifedipina, amlodipina, felodipina, lercanidinipina nu au efect pe HTAP Prostanoizii: analogi sintetici de prostaciclin
Epoprostenol, triprostinil, iloprost: PEV sau inhalator Cure scurte pt ameliorarea Raynaud PEV continu pt HTAP

Inhibitorii receptorului ET-1: bosentan, ambrisentan per os Inhibitorii fosfodiesterazei 5: sildenafil, tadalafil per os Ambele cu rezultate bune n prevenia ulceraiilor digitale i n trat. HTAP
29

Managementul ScS
Msuri non-farmacologice Raynaud / ulceraii digitale: blocani calciu dihidropiridinici prostanoizi IV /bosentan/ sildenafil HTAP: Inhibitori receptori ET-1: bosentan, sitaxentan Inhibitori fosfodiesteraz-5: sildenafil Epoprostenol PEV continu

Afectare cutanat: metotrexat, ciclofosfamid Criza renal: IECA; preventiv: a se evita glucocorticoizii! Afectare interstiial pulmonar: ciclofosfamid Afectare digestiv: IPP, prokinetice; antibiotice n diareea cr.
Recomandrile EULAR pentru managementul ScS. Ann Rheum Dis 2009; 68: 620-628.

Strategii de tratament n ScS

n prezent: tratament n funcie de afectarea de organ/sistem Cu efect pe supravieuire: tratamentul vascular (antagonitii de endotelin, inhibitorii PDE-5, prostanoizii; IECA n criza renal sclerodermic) Tratament simptomatic: blocani de Ca, IPP, AINS etc Dorit: tratament remisiv (cel curativ - a bridge too far)
S opreasc progresia fibrozei i a afectrii vasculare Eventual s nlture fibroza constituit i modificrile vasculare
31

n afar de CYC, nici un alt imunosupresiv testat n studii controlate i radomizate nu a artat beneficiu n PIDF din ScS

32

Seibold J. Future therapies actual clinical trials in SSc. Belgrade Jan 2011

ADIO:
Colchicin Hidroxiclorochin D-Penicillamin

Avocado-soia (Piascledine)
Interferon

n ScS!
33

Ciclofosfamida (CYC) n PIDF din ScS

Metaanaliz (2008) a 3 studii RCT i 6 studii prospective observaionale pe pac cu ScS tratai cu CYC (oral sau IV) timp de minim 12 luni

- total de 390 pacieni

- 103 pac placebo - 30 pac azathioprin

- 257 pac CYC oral sau IV

Cretere CVF 2.83% (95% CI: 0.35; 5.31), p<0.05 Cretere TLCO 4.56% (95% CI: -0.21; 9.33), NS

Concluzie: CYC nu realizeaz o ameliorare semnificativ a funciei pulmonare la pac cu ScS

34 C et al. Arthritis Res Ther. 2008;10:R124. Nannini

Transplantul autolog de celul stem (ASCT)

Mobilizare i recoltate de celule stem hematopoietice
Imunoablaie (mega-doz CYC ex. 20 g) Condiionarea cel stem urmat de transplant (reconstituire imun) Studiul ASTIS (Europe): 2001-2011
156 pacieni randomizai 79 pac imunoablaie cu CYC urmat de ASCT

77 pac puls-terapie CYC

Mortalitate mai sczut dect se atepta (<10%) A demonstrat eficacitatea indubitabil a ASCT pentru supravieuire (event-free survival)
35

Ageni biologici i alte molecule cu int biologic definit

Agenii anti-TNFalfa: fr eficacitate

Ac anti-TGFbeta: CAT 192 fr eficacitate

Kinase blockers: Imatinib, dasatinib: studii n desfurare

Anti IFN-R I monoclonal antibodies: studii n desfurare

Rituximab (AntiCD20 Ab): succes ntr-o serie de cazuri; este propus un RCT Tocilizumab (Anti IL-6R): cteva cazuri Abatacept, Anti-CTGF : studii n desfurare

37

Denton C. Global approach to the management of SSc. Belgrade Jan 2011

Diagnostic precoce bazat pe un algoritm validat (Raynaud + serologie + modificri capilaroscopice) Ar permite o eficien mai bun a tratamentelor remisive (imunosupresive) clasice

Introducerea unui tratament mai eficace (biologic?)

cu efect pe supravieuire care s opreasc progresia bolii eventual s vindece leziunile deja constituite (vasculare + fibroza)