TRATAMENTUL ANTIFUNGIC

MIHAELA LUPE

Infeciile fungice sunt cauzate de organisme eukariote i din acest motiv sunt n
general mai dificil de tratat dect infeciile bacteriene (specificitatea!).Mai mult, pentru c
ciupercile cresc ncet i adesea n forme multicelulare, ele snt mai greu de cuantificat
dect bacteriile. Aceast dificultate complica designul experimentelor concepute pentru a
evalua in vitro sau in vivo proprietile unui agent antifungic.
Sunt puini agenii care pot fi folosii pentru tratarea infeciilor fungice.

MECANISME DE ACIUNE
Dupa mecanismul de aciune sunt 4 clase de antifungice:
I. Poliene: (amphotercina B i formulele lipozomale ale amphotericinei B,
nistatin). Ele destabilizeaz membranele celulare.
II. Analogi nucleozidici (5-fluorocytosina): interfer cu sinteza ADN i ARN i
se utilizeaz n asociere cu amphotercina B
III. Azoli includ:derivai de imidazol (ketoconazol), triazoli (fluconazol,
itraconazol) i noii azoli (voriconazol, posaconazol, i ravuconazol): ei
interfer cu sinteza sterolului i compromit integritatea membranei fungice.
IV. Echinocandine (caspofungin, anidulafungin, micafungin): inhib sinteza
glucanului conducnd la creterea permeabilitii peretelui celular i liz.
Antifungicele sunt folosite pentru tratarea bolilor comune, cum ar fi piciorul de atlet,
ringworm, mtreaa, vaginite, precum i infecii grave cum sunt fungemiile sistemice.
Antifungicele sunt adesea folosite la indivizi imunocompromii, cum sunt bolnavii cu
SIDA i cei care folosesc medicaie imunosupresoare.

I Poliene
Polienele sunt produse de Streptomyces specii. Aceste medicamente
interacioneaz cu sterolii din membrana celular (ergosterol n celule fungice; colesterol
n celule umane) pentru a forma canale prin membran, determinnd celulele s piard
potasiu i ali ioni, cu moartea celulei fungice. Polienele includ urmtorii ageni
antifungici: nistatin, amphotericina B, i pimaricin.
Amphotericina B (descoperit de Gold n 1956) este standardul de aur al
antifungicelor pentru tratamentul micozelor amenintoare de via i pentru cele mai
multe micoze cu excepia, poate, a dermatophitozelor. Are spectru larg de activitate:
Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Candida specii,
Cryptococcus neoformans, Aspergillus i Zygomycetes. Rezistena natural la acest agent
este destul de rar, dar este descris pentru Pseudallescheria boydii, Fusarium spp.,
Trichosporon spp., anumite tulpini de Candida lusitaniae i Candida guilliermondii.
Preparatul trebuie sa fie administrat intravenos diluat cu dextroza 5% (500-1000 ml) n
perfuzie cu durat de 2-4 ore.. Penetrabilitatea n LCR este redus i cnd se utilizeaz
pentru tratamentul meningitelor trebuie administrat intraventricular. Este asociat cu
numeroase efecte secundare: flebite la locul infuziei, frisoane, febr, scdere a presiunii
arteriale, oc anafilactic (profilactic nainte de fiecare perfuzie se administreaz 50mg
HHC) i toxicitate renal, care poate fi sever (toxicitatea renal se presupune c implic
feedback-ul tubuloglomerular care poate fi redus prin administrare de clorura de sodiu
0,9% ; 0,5-1 litru cu 1-2 ore nainte de fiecare perfuzie). Se administreaz n doz de 0,6
(1-1,5) mg/kgc/zi (M=50mg/zi); doza total pe cur este de 1,5-2,5g (durata terapiei de
14-21 zile). Administrat n asociere cu flucytozina se pot reduce dozele scznd riscul
complicaiilor terapeutice.
Nistatina a fost primul antifungic folosit i este nc n uz. Spectrul antifungic
larg este surclasat de toxicitate. Este utilizat topic n infecii cu Candida spp. Forma
liposomal a nistatinei este o nou formul de nistatin, preparatul permite administrarea
sistemic cu toxicitate redus.
Pimaricina (natamicina) este folosit topic n tratamentul micozelor superficiale
ale ochiului. Este activ mpotriva ciupercilor i mucegaiurilor.

II. Azoli: imidazoli si triazoli
Aceti ageni antifungici au inele organice cu cinci membri care conin dou sau
trei molecule de azot (imidazoli i respectiv triazoli). Imidazolii utilizai clinic sunt:
clotrimazol, miconazol i ketoconazol. Doi importani triazoli sunt itraconazol i
fluconazol. Inhib enzimele dependente de citochromul p450 implicate n sinteza
sterolilor membranari.
Ketoconazolul poate fi administrat oral i topic, are un spectru larg de aciune
inclusiv infecii date de: Histoplasma capsulatum i Blastomyces dermatitidis, pentru
care este adesea folosit la pacieni nonimunocompromii. Este de asemenea activ
mpotriva micozelor i candidozei cutanate, inclusiv dermatophiilor i pitiriasisului
versicolor. Nu este indicat pentru tratamentul aspergilozei sau infeciilor sistemice
produse de ciuperci.
Triazolii au devenit standard pentru azoli i au nlocuit amphotericina B pentru
gestionarea anumitor forme de micoze sistemice.
Fluconazolul este indicat n: candidemia la gazde non-neutropenice,
criptococcoza i unele forme de coccidioidomicoza. Fluconazolul poate fi administrat
oral sau intravenos. Rezistena la fluconazol a aprut n timpul terapiei. Candida glabrata
devine repede rezistent la acest drog. Anumite alte specii, cum ar fi Candida krusei, nu
sunt sensibile la acest compus.
Itraconazolul este indicat n: histoplasmoza, blastomicoza, sporotrichoza,
coccidioidomicoza, consolidarea tratamentului pentru criptococcoza, i anumite forme de
aspergiloz. Formularea itraconazolului este pe cale oral, dar o formulare intravenoas
este n studiu i ar putea fi o rezolvare pentru problemele de biodisponibilitate legate de
absorbia formulei orale. Efectele secundare nu sunt comune la azoli ca i la
amphotericina B, dar toxicitatea hepatic poate aprea n curele terapeutice lungi. Alte
efecte secundare includ greaa i voma.
Interacioneaz cu alte medicamente care utilizeaz citochromul p450:
ciclosporina, anumite antihistaminice, anticoagulante, anticonvulsivante, hipoglicemiante
i alte medicamente care sunt metabolizate prin intermediul cilor similare n ficat.
3 noi ageni antifungici, voriconazol, posaconazol, i ravuconazol sunt n diverse
stadii de dezvoltare. Ei au acelai mecanism de aciune ca toi ceilali azoli. Rezultatul
este acumularea de precursori de ergosterol n membrana fungic i inhibarea creterii
fungice sau aciune fungistatic.
Voriconazolul, posaconazolul i ravuconazolul au activitate superioar in vitro
mpotriva: Candida albicans, Candida parapsilosis, Candida tropicalis i C. krusei
comparativ cu fluconazolul i itraconazolul. Dintre speciile de Candida, aceste
medicamente sunt puin active mpotriva C. glabrata.
Noii azoli au activitate in vitro mpotriva Aspergillus spp. comparabil sau
superioar cu a amphotericinei B i a itraconazolului. Studiile in vitro indic faptul c
aceti ageni pot fi eficieni n tratarea infeciilor provocate de Cryptococcus spp.,
Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccoidioides immitis, i Fusarium
solani.
Voriconazolul este disponibil n forma orala i IV. Este recomandat IV cu un
regim cu o doza de ncrcare de 6 mg/kg la fiecare 12 ore pentru 2 doze, urmat de o
doz de ntreinere de 4 mg/kg la 12 ore. Formularea oral de voriconazol este disponibil
n dou forme: comprimate de 50 mg i 200 mg. Bio-disponibilitatea oral este de >90%
atunci cnd se administreaz la o or nainte sau o or dup mas. Alimentele grase scad
bio-disponibilitatea la ~80%. Pacienii care cntresc >40 kg ar trebui s primeasca 200
mg la fiecare 12 ore, iar cei care cntresc <40 kg ar trebui s primeasc 100 mg la
fiecare 12 ore. Concentraia n LCR este ~ 50% din concentraia plasmatic.
Concentraiile n esutul nervos sunt mai mari dect cele n LCR.
Efectele secundare ale voriconazolului sunt: creterea enzimelor hepatice, rash, la
o treime din pacieni, toxicitate trectoare ocular (nceoarea vederii, fotofobia,
alterarea vederii colorate i percepia crescut a luminii). Voriconazolul interacioneaz
cu: rifampin, barbiturice, carbamazepina (scade concentratia voriconazolului, i
utilizarea acestor droguri n combinaie cu voriconazolul ar trebui s fie evitat),
warfarina, quinidina, ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, astemizol, i cisapride
(voriconazolul inhib metabolismul acestora rezultnd creterea concentraiilor serice ale
acestor droguri i a potenialului lor toxic).
Posaconazolul este aprobat pentru administrare oral ca sirop. Intr-un proces
multicentric de tratament al candidozei orofaringiene au fost utilizate posaconazolul i
fluconazolul, ambele n doza de 200 mg odat urmat de 100 mg/zi i au avut rezultat
similar clinic i micologic i efecte adverse comparabile.
Posaconazolul, ca suspensie oral, a fost evaluat pentru tratamentul infeciilor
fungice invazive la pacienii care au fost refractari sau intolerani la terapiile standard.
Doza era 200 mg de 4 ori/zi urmat de 400 mg de 2 ori/zi pn la 24 saptamani. Aceste
studii i altele furnizeaz informaii promitoare pentru posaconazol n tratamentul
infeciilor fungice.
Ravuconazolul este utilizat pentru administrare oral. Acesta are structura
similar cu fluconazolul. Are o semi-via foarte lung (~100 00), care va permite
administrarea o data/zi. Drogul este bine tolerat n doz unic pn la 800 mg i 400
mg/zi pentru pn la 14 zile. Cele mai frecvent raportate efecte adverse sunt durerile de
cap. Agentul pare s fie promitor, dar informaiile pe oameni i animale sunt puine.

III.Alilamine
Terbinafina este un antifungic de sintez introdus n Marea Britanie n 1991 i
este folosit pentru tratarea infeciilor fungice cutanate. Aceasta mpiedic biosinteza
ergosterolului.



IV. Griseofulvina
Produs de Penicillium griseofulvum inhib mitozele n ciuperci. Este activ in
vitro mpotriva majoritii dermatofiilor i este drogul de elecie pentru infecii cronice
cauzate de aceste ciuperci (de exemplu, onicomicozele produse de Trichophyton rubrum).

V. Antimetabolii
Antifungic sintetic, 5-flucytosina interfereaz cu metabolismul acizilor nucleici
n ciuperci. Aceasta mpiedic sinteza ADN i ARN. Toxicitatea fa de celula uman
este evitat prin transformarea n 5-fluorouracil. Este un medicament folosit pentru a trata
infecii fungice sistemice produse de specii de Candida n combinaie cu alte antifungice
inclusiv amphotericina B (pentru meningita criptococic). Are o penetrabilitate buna n
LCR. Este excretat prin rinichi i doza sa trebuie sa fie modificat la pacienii cu
probleme renale.

VI. Echinocandine
O nou clas de ageni antifungici-echinocandinele si pneumocandinele
acioneaz inhibnd sinteza 1,3--D-glucanului prin mpiedicarea ncorporrii de glucoz
n fibrele de glucan care compun pereii fungilor dar sunt abseni n celule umane (ageni
selectivi). Depleia de glucan duce la instabilitate celular i moarte. Sunt fungicide dar
nu la fel de rapide ca amphotericina B.
Ex: caspofungin, anidulafungin i micafungin. Acestea sunt active mpotriva tuturor
speciilor de Candida inclusiv specii rezistente, Aspergillus sp. Histoplasma capsulatum,
Blastomyces sp. i Pneumocystis jirovecii. Nu sunt active mpotriva Cryptococcus spp.
Aceti ageni sunt formulai pentru uz intravenos, toate echinocandinele sunt n
procent crescut legate de proteine (<95%) i se distribuie n toate situsurile inclusiv
creierul; concentraia n LCR este sczut.
Caspofunginul este metabolizat de ficat i lent excretat n urin i fecale. Doza
trebuie modificat n prezena unei insuficiene hepatice moderate. Doza recomandat
pentru aduli: 70 mg doza de ncrcare apoi 50 mg/zi. Interacioneaz cu alte droguri:
efavirenz, nevirapine, rifampin, dexametazona, phenitoin, sau carbamazepin rezultnd
reducerea semnificativ (~20%) a concentraiei de caspofungin. Astfel, doza zilnic de
caspofungin ar trebui s fie meninut la 70 mg/zi la pacienii care primesc concomitent
unul dintre aceti ageni.
Caspofunginul poate reduce AUC pentru tacrolimus cu aproximativ 20%, dar nu
are efect asupra nivelului de ciclosporin. Ciclosporinele, cu toate acestea, cresc AUC de
caspofungin de aproximativ 35%. Aa c utilizarea concomitent a ambelor droguri nu
este recomandat.
Efectele secundare ale caspofunginului sunt: creterea enzimelor hepatice,
tulburri gastrointestinale i cefalee.
Este recomandat pentru: candidiaza i aspergiloza refractar, la pacienii care nu
au raspuns la voriconazol i amphotericina B.
Anidulafungin este aprobat pentru tratarea candidozei esofagiene. Doza de
ncrcare este 140mg urmat de 100 mg/zi pentru 10 zile.



VII. Derivatele sordarin
Sinteza proteinelor este o alt int pentru o nou categorie de ageni antifungici,
prin inhibarea factorului de elongare 2. Cea mai mare activitate este mpotriva: C.
albicans, C. glabrata, i C. tropicalis. Derivatele sordarin pot fi eficiente n tratarea
pneumoniei cu P. jirovecii (PCP).

VIII. Nikkomicine
Nikkomycinele acioneaz prin inhibiia competitiv a chitin-sintazei, enzima care
formeaz chitina, component al peretelui celular fungic.
Nikkomycin Z are in vitro i in vivo activitate mpotriva Histoplasma capsulatum,
Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis i mai puin sau deloc mpotriva C.
albicans, C. tropicalis i Cryptococcus neoformans. De asemenea, este inactiv mpotriva
Aspergilus fumigatus.
In vitro susceptibilitatea ciupercilor la antifungice nu este standardizat i
rezultatele testelor in vitro nu se compar ntotdeauna cu rezultatele obinute in vivo. Prin
urmare, selecia preliminar a unui agent antifungic pentru uzul clinic se efectueaz n
principal pe baza fungului implicat.
Spectrul de activitate pentru agenii antifungici este bine definit.
- util n evitarea seleciei de antifungice pentru specii care se tie c au
rezistena naturala la agentul respectiv;
- mai puin utile n selectarea antifungicelor pentru speciile care sunt cunoscute
c pot dezvolta secundar rezistena (indus de drog). Rezistena indus de
antifungice a devenit o problem odat cu lrgirea paletei de ageni.
Rezistena la poliene este aproape ntotdeauna primar mai degrab dect
rezistena secundar. De exemplu: specii rezistente la amphotericin B precum
Pseudallescheria boydii i Candida lusitaniae. n ciuda utilizrii de decenii n infeciile
cu Candida rezistena secundar la amphotericina B este foarte rar. n contrast, ambele
rezistene primar i secundar la flucytosine sunt descrise la tulpini de Candida specii,
care servete drept baz pentru terapia n combinaie cu alte antifungice.
ntrebarea privind rezistena la azoli este complex i n curs de
evaluare.Exemple: Candida krusei este o specie tipic rezistent la fluconazol, Candida
albicans este tipic sensibil la fluconazol i la ali ageni antifungici, dar sunt n cretere
rapoarte de rezisten, mai ales la infectai HIV care au fost supui la cure repetate de
profilaxie i terapie.
Apariia polienelor, azolilor, i echinocandinelor fac ca infecii, care n trecut
duceau la deces, acum s poat fi tratate. Viitorul se adreseaz descoperirii de antifungice
fungicide, nontoxice pentru gazd i direcionate pentru modularea rspunsului imun al
gazdei.