BOTULISM

Adriana Slavcovici

Botulismul este o boal rar, grav, caracterizat printr-un sindrom paralitic flasc,
simetric, instalat la nivelul nervilor cranieni, cu evoluie descendent i cauzat de toxina
botulinic. Decesul este cauzat de insuficien respiratorie, foarte rar de tulburri majore
de ritm cardiac. Gravitatea bolii impune un diagnostic precoce, administrarea imediat de
antitoxin botulinic i monitorizarea bolnavului ntr-un serviciu de terapie intensiv.

ETIOLOGIE
Boala este cauzat de una din neurotoxinele elaborate de Clostridium botulinum
sau, n mod excepional, de Clostridium butyricum i Clostridium baratii.
C.botulinum este un bacil Gram-pozitiv, strict anaerob, sporulat, sporii fiind
prezeni n sol, vegetale descompuse, sedimentul aquatic. Ocazional, n intestinul
animalelor, psrilor sau petilor pot fi prezeni spori de C.botulinum. Dei sensibilitatea
la antibiotice a C.botulinum variaz n funcie de grupa de clasificare (vezi mai jos),
totui majoritatea tulpinilor sunt sensibile la penicilin, metronidazol, rifampicin,
eritromicin.
Formele vegetative de C.botulinum produc 7 tipuri de toxin, distincte antigenic,
notate cu litere de la A la G. Pe baza unor caracteristici genotipice i fenotipice, tulpinile
de C.botulinum sunt clasificate n 4 grupe:
- I tulpini proteolitice care produc toxina A, B sau F (mbolnaviri la om)
- II tulpini neproteolitice, produc toxina B, E sau F (mbolnaviri la om)
- III tulpini productoare de toxin C sau D (produc boala la animal)
- IV tulpini productoare de toxin G nonparalitic
O tulpin de C.botulinum poate produce un singur tip de toxin iar majoritatea
mbolnvirilor sunt cauzate de toxina A, B i E. Prezena i identificarea tipului de toxin
se bazeaz pe neutralizarea cu anticorpi specifici la oricei (metod biologic
standardizat). Identificarea tipului de toxin este util n scop terapeutic dar i ca marker
epidemiologic. Toxina botulinic este format dintr-un lan polipeptidic care conine un
fragment greu i un fragment uor, cu rol enzimatic la nivelul aparatului sinaptic
colinergic unde inhib eliberarea de acetilcolin. Toxina botulinic este una dintre cele
mai puternice toxine fiind considerat i ca o arm de bioterorism. Doza letal de toxin
la om nu este bine cuantificat. Totui se apreciaz, pentru un adult de 70 Kg, dozele
letale de toxin A sunt 0.09-0.15 g administrate i.v., 0.9 g administrate prin inhalaie
sau 70 g administrate oral sau aproximativ 40U/kg toxin administrat intramuscular
sau intravenos. Toxina botulinic este utilizat i n scop terapeutic dar n aceast situaie
doza administrat reprezint 0.005% din doza letal administrat oral.
Toxina este termolabil fiind distrus dup 10 minute la temperatura de 100
0
C.
Sporii sunt rezisteni la UV, desicare, alcool, compui fenolici dar sunt distrui de
clor (ex. hipocloritul sau clorinarea apei distruge sporii). Sporii de C.botulinum sunt
rezisteni la cldur i persist cteva ore la temperatura de 100
0
C i presiunea de 1 atm.
Germinarea sporilor i apariia formelor vegetative are loc n condiii de
anaerobioz, ph alcalin, concentraii sczute de glucoz i NaCl. De regul, sporii ingerai
de om sunt excretai fr a germina i a produce forme vegetative toxigene n intestin.
Botulismul sugarului reprezint o excepie, sporii ingerai pot deveni forme
vegetative toxigene n intestin.
n mod excepional botulismul poate fi cauzat de tulpini de C.baratii care produc
toxina F i de C.butyricum productoare de toxin E.

EPIDEMIOLOGIE
Botulismul este o boala rar. n Europa frecvena bolii n 2008 a fost de
0.02/100000 loc., adic s-au raportat 157 de cazuri din care 112 cazuri au fost confirmate.
Majoritatea cazurilor s-au nregistrat n Polonia, Romnia i Italia. Grupele de
vrst frecvent afectate au fost ntre 25-44 ani.
Receptivitatea este general. Nu exist imunitate dup boal, teoretic fiind
posibile mai multe episoade de mbolnvire.
Datele epidemiologice referitoare la sursa de infecie i transmiterea bolii difer n
funcie de forma clinic de boal. Exist 5 forme clinice de botulism: botulismul
alimentar sau toxiinfecia alimentar botulinic (botulism de ingestie), botulismul
sugarului i botulismul intestinal al adultului, botulismul plgilor, botulismul de inhalare
i botulismul iatrogen.
Botulismul alimentar reprezint forma clinic obinuit de boal. Este cauzat
de consumul alimentelor ce conin toxina botulinic preformat. Cel mai frecvent
implicate sunt tipurile de toxin A,B i E, sursa de toxin E fiind preparatele de pete.
Alimentele conservate i insuficient sterilizate pot fi contaminate cu spori. n condiii de
anaerobioza, ph 4.5, coninut redus de sare i zahr, sporii germineaz, devin forme
vegetative elibernd toxina n aliment. n general sunt incriminate alimentele preparate i
conservate n gospodrie. Rar, botulismul de ingestie poate fi produs de alimentele
preparate i conservate industrial (ex. conservele de pete). Conform datelor de la
European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), alimentele frecvent
incriminate n apariia botulismului de ingestie sunt: produse de carne sub form de
crna sau jambon crud; produse de pete conservate n vacuum sau afumate; vegetale
conservate cu sau fr ulei, variate sosuri de vegetale conservate; brnz; miere; cartofi
copi n coaj; alimente preparate prin fermentare.
Botulismul de ingestie (alimentar) apare sub form de cazuri sporadice sau focare
epidemice restrnse. n SUA se nregistreaz anual ntre 17 i 43 de cazuri. O frecven
crescut a bolii este n Alaska, datorit consumului de pete sau de animale marine
fermentate i nepreparate termic, iar n China datorit consumului de boabe de fasole
fermentate.
Botulismul sugarului, form clinic foarte rar, este cauzat de ingestia sporilor
de C.botulinum i producerea toxinei in vivo (n tractul intestinal). n general sunt
implicate toxinele A, B i F. Sursa de infecie este greu de precizat, probabil c n
majoritatea cazurilor este mierea i expunerea ambiental. La nivel global, n perioada
1999 2008 s-au nregistrat 524 de cazuri n 26 de tari.
Botulismul intestinal al adultului este similar cu botulismul sugarului, sporii
ingerai, foarte rar, pot germina i produce toxin in vivo, intraintestinal. Agenii
etiologici sunt C.botulinum (toxina A, B), C.baratii (toxina F) sau rar C.butyricum
(toxina E). Cauza frecvent a mbolnvirii o constituie toxinele A, B i F. Probabil sursa
de infecie este un aliment contaminat. n lume sunt doar cteva cazuri raportate, dintre
acestea majoritatea au aprut dupa intervenii chirurgicale sau la indivizi cu o patologie
intestinal cronic.
Botulismul plgilor este cauzat de contaminarea plgilor (n condiii de
anaerobioz) cu spori care ulterior germineaz i produc formele vegetative toxigene.
Plgi cu potenial redox sczut sunt plgile tetanigene, realizate prin
traumatisme cu fracturi deschise, plgi prin nepare, plgi cu esuturi devitalizate. Cel
mai frecvent se descrie botulismul secundar administrrii de droguri injectabile, mai ales
n urma utilizrii de heroin contaminat n cursul preparrii (Anglia, Irlanda, USA). Dei
majoritatea cazurilor sunt produse de toxina A, totui sunt raportate i mbolnviri
cauzate de toxina B, iar n Suedia s-a raportat un caz la care s-a identificat toxina E.
Botulismul de inhalare apare n urma administrrii intranazale de cocaina
contaminat cu spori. Toxina botulinic inhalat prin aerosoli poate constitui o arm a
bioterorismului, fiind una din cele mai puternice toxine.
Botulismul iatrogen este o forma extrem de rar. Toxinele A i B purificate
sunt preparate i liceniate pentru utilizare n scop terapeutic (corectarea
blefarospasmului, a strabismului) sau n scop cosmetic prin administrare injectabil
local. Doza de toxin utilizat este suficient pentru a produce local paralizia muscular
dar este insuficient pentru a determina efecte neuroparalitice sistemice (0.005% din doza
letal administrat oral). Utilizarea preparatelor neliceniate de toxin botulinic este
asociat botulismului iatrogen (n aceste preparate s-a constatat o concentraie de toxin
mult mai mare).

PATOGENEZA
n patogenia bolii se remarc urmtoarele etape: expunerea la toxin botulinic,
activarea toxinei, transportul toxinei la jonciunea neuromuscular, blocarea eliberrii de
acetilcolin.
n botulismul alimentar (de ingestie) toxina, preformat n aliment, este
absorbit la nivelul duodenului i jejunului n circulaia sistemic. Toxina este
transportat sangvin la nivelul sinapselor colinergice, ndeosebi la jonciunile
neuromusculare.
n botulismul de inhalaie, toxina preformat, aerosolizat, este inhalat i
traverseaz epiteliul alveolar n circulaia sangvin.
n botulismul sugarului i botulismul intestinal al adultului, sporii sunt ingerai
i pot produce colonizarea gastrointestinal cu C.botulinum. Factorii de risc sunt
aclorhidria i utilizarea de antibiotice. Se produce in situ toxina botulinic care, ulterior,
este absorbit n circulaia sistemic i transportat la sinapsele colinergice.
n botulismul plgilor toxina este produs local, n esuturile devitalizate i
transportat sangvin la sinapsele colinergice.
Toxina este activat prin clivaj proteolitic n 2 fragmente unite disulfidic: lanul
greu care se leag de sinapsa periferic colinergic (membrana presinaptic) i lanul uor
care se internalizeaz intracitoplasmatic, se leag de complexul sinaptic de fuzionare i
cliveaz unele proteine ale complexului (sintaxin, sinaptobrevin). Prin clivarea acestor
proteine, veziculele cu acetilcolina nu pot fuziona cu membrana sinaptic i deci nu pot
elibera acetilcolina. n consecin apare paralizia muscular. Prin afectarea sinapselor
colinergice ale sistemului vegetativ (ganglioni vegetativi, terminaiile periferice ale
nervilor parasimpatici) apar disfuncii autonome. Toate tipurile de toxina botulinic au
acelai mecanism patogenetic i manifestari clinice similare.
Toxina se leaga ireversibil la nivelul sinapselor. Blocarea eliberarii de
acetilcolin poate dura luni de zile. Remiterea sindromului paralitic are loc odat cu
refacerea fiziologic a aparatului sinaptic (turnover-ul proteinelor complexului de
fuzionare, producerea de noi sinapse).

TABLOU CLINIC
Semnele cardinale de boal constau n: pareze, paralizii simetrice instalate la
nivelul nervilor cranieni i cu evoluie descendent, absena febrei, absena afectrii
senzitive cu excepia tulburrilor de vedere, stare de contien pstrat.
Incubaia n botulismul de ingestie (alimentar) este de 12-36 ore de la ingerarea
alimentului contaminat sau de 4-14 zile n botulismul plgilor.
Debutul bolii este fie brusc cu instalarea sindromului neuroparalitic n cteva ore
de la ingerare, fie progresiv cu apariia iniial de vrsturi, diaree, uscciunea mucoasei
limbii, oboseal, iar ulterior apariia manifestrilor paralitice. n botulismul plgilor nu
sunt prezente vrsturile i diareea.
n perioada de stare bolnavii prezint constipaie, uscciunea mucoasei bucale,
tulburri de vedere (diplopie, vedere nceoat), pareze/paralizii de tip flasc, simetrice,
cu evoluie descendent. Iniial sunt afectai nervii cranieni: perechea III, IV, VI, VII, IX.
Clinic se constat mucoasa bucal i faringian uscat, roie, ptoza palpebral,
pupile dilatate (midriaza) fr reflex de acomodare la lumin, absena reflexului de
acomodare la distan, pareza facial, dizartrie, disfonie, disfagie sau chiar imposibilitatea
de deglutiie.
Progresia manifestrilor neurologice, cauzat de localizarea toxinei la nivelul
terminaiilor nervilor motori spinali, determin afectarea musculaturii trunchiului,
membrelor superioare i inferioare cu hipotonie i absena reflexelor tendinoase.
Afectarea glotei (se nchide n timpul inspiraiei), afectarea musculaturii intercostale i a
diafragmului determin disfuncie respiratorie sever, cauz major a decesului.
Afectarea sinapselor colinergice ale sistemului nervos vegetativ determin
scderea secreiei salivare i lacrimale, dilataie gastric, ileus paralitic, tulburri de ritm
cardiac, hipotensiune, hipotermie, retenie urinar. Bolnavii se menin afebrili, cu starea
de contien neafectat. Instalarea febrei denot o complicaie, deobicei pneumonie de
aspiraie.
Convalescena bolii are o durat lung, luni de zile, pn la refacerea complet a
sinapselor afectate.

DIAGNOSTIC
Diagnostic pozitiv. Suspiciunea de botulism reprezint o urgen clinic i
epidemiologic iar diagnosticul precoce este esenial. Botulismul este o boal care se
declar imediat, telefonic, la Direcia de Sntate Public.
Diagnosticul bolii include datele epidemiologice, clinice, i de laborator.
Datele epidemiologice sugereaz sursa de toxin: consum de alimente preparate
n gospodrie sau industrial, consumatori de heroin administrat parenteral, inhalaie etc.
De asemenea, datele epidemiologice stabilesc prezena unui caz sporadic, a unui
focar epidemic i posibila extindere a focarului.
Datele clinice sau diagnosticul clinic se bazeaz pe triada: sindrom paralitic
simetric i descendent, afebrilitate, pstrarea strii de contien. n cadrul sindromului
paralitic este important de reinut formula celor 4 D: diplopia, dizartria, disfagia,
disfonia.
Datele de laborator, care confirm diagnosticul de botulism, constau n
identificarea toxinei i/sau izolarea C.botulinum.
Identificarea bacteriei din scaun confirm botulismul digestiv al adultului sau
botulismul sugarului. Identificarea bacteriei n culturi din plgi cu esuturi devitalizate
confirm botulismul plgilor.
Toxina botulinic se identific din ser (10 ml ser), scaun i alimente. Prelevarea
probei biologice se face nainte de administrarea tratamentului cu antitoxin. Toxina este
prezent n serul bolnavului aproximativ 1 sptmn de la ingestie, rareori s-a
demonstrat prezena toxinei circulante peste acest interval. n scaun ca i n alimentul
contaminat toxina poate persista stabil o perioad lung de timp. Identificarea toxinei
prin teste de laborator se impune n orice moment de prezumie al diagnosticului de
boal.
Metoda standard este inocularea la oricei de ser de la bolnav, de supernatant
obinut din fecale sau lichid de vrstur. Testul se face pe perechi de oricei, respectiv la
oricei cu i fr protecie de antitoxin botulinic. oriceii neprotejati cu antitoxin
specific de tip (anti A, anti B, anti E) dezvolt boala i mor n timp ce oriceii protejai
cu antitoxina specific de tip nu prezint semne neuroparalitice i supravieuiesc. Testul
se practic n laboratoare acreditate. De asemenea, toxina botulinic se poate identifica
rapid prin metoda imun-enzimatic (ex. din alimentele conservate) sau PCR. Metoda
PCR are o sensibilitate redus (interfereaz cu componente celulare din prelevate).
Electromiografia (EMG) arat o reducere a amplitudinii potenialului de aciune.
Alte teste de laborator nu sunt relevante pentru diagnostic. EEG i examenul LCR
nu relev modificri patologice n botulism. Ele se practic pentru diagnosticul diferenial
cu alte boli (sindrom GuillainBarr, miastenia gravis).

Diagnosticul diferenial cu afeciunile care se manifest cu scderea forei
musculare, pareze sau paralizii simetrice este esenial pentru o corect atitudine
terapeutic precoce. n general cazurile sporadice de botulism sunt cele care necesit
diagnostic diferenial cu alte afeciuni.
Diagnosticul diferenial se impune cu:
- miastenia gravis
- sindrom GuillainBarr sau variante ale acestuia
- oftalmoplegia cronic progresiv
- sindrom miastenic paraneoplazic
- intoxicaia cu: atropin, intoxicaia cu organofosforice, cu monoxid de
carbon, intoxicaia cu ciuperci
- encefalite, poliomielit
- administrarea rapid endovenoas de aminoglicozide

FORME CLINICE
Indiferent de tipul de toxin sau sursa de contaminre, botulismul este la fel grav i
se manifest cu sindrom neuroparalitic. Unele aspecte clinice difer n funcie de
expunerea la toxin.
a. Botulismul alimentar este forma cea mai frecvent de boal. Instalarea
paraliziilor este precedat, de regul, de manifestri gastrointestinale: greuri, vrsturi,
diaree, dureri abdominale. Aceste simptome sunt n general cauzate de metabolii
bacterieni existeni n aliment. Sindromul paralitic este cel descris anterior. Gravitatea
bolii este marcat de insuficien respiratorie obstructiv i restrictiv.
b. Botulismul intestinal este cauzat de toxina produs n intestinul colonizat cu
spori de C.botulinum sau, mai rar, de C.baratii i C.butyricum. La sugari aceasta form
de boal se asociaz cu consumul de miere i se manifest cu tulburri de deglutiie,
constipaie, meteorism, letargie, tetraparez i ulterior insuficien respiratorie. La adult
boala este rar iar riscul de apariie se asociaz cu compromiterea florei intestinale:
aclorhidria, administrarea de antibiotice cu spectru larg, boal inflamatorie intestinal.
c. Botulismul plgilor este consecina producerii toxinei in vivo, n plgi
abcedate i devitalizate. Apare mai frecvent la consumatorii de droguri injectabile.
Tabloul clinic este asemntor botulismului alimentar. Particularitatea clinic const n
incubaia medie de 7 zile i absena simptomelor digestive prodromale de grea,
vrsturi, diaree. Frecvent bolnavii prezint febr datorit infeciei plgii.
d. Botulismul de inhalaie apare exterm de rar la consumatorii de cocain,
expunere accidental n laborator i inhalarea aerosolilor contaminati, sau poate fi cauzat
de un atac bioterorist. Incubaia medie este de 3-4 zile urmat de instalarea semnelor
paralitice.
e. Botulismul iatrogen este consecina utilizrii n scop terapeutic sau cosmetic a
preparatelor neliceniate de toxin botulinic A sau B. n aceste cazuri lipsesc
manifestrile prodromale digestive.

TRATMENT
Tratamentul n botulism reprezinta o urgen maxim i se realizeaz ntr-o
terapie intensiv. Obiectivele majore sunt: tratamentul suportiv al insuficienei
respiratorii, tratamentul specific cu antitoxin. Alte obiective importante sunt: tratamentul
plgilor cert sau probabil contaminate, tratamentul antibiotic al formelor vegetative de
C.botulinum, alimentaia adecvat, profilaxia infeciilor nozocomiale, profilaxia
trombembolismului.
Insuficiena respiratorie se impune intubaie i ventilaie mecanic n cazurile
cu obstrucia cilor aeriene superioare (disfuncia glotei), scderea capacitii vitale (<12
l/kg) i alterarea gazelor sangvine arteriale ( PaCO2, SaO2).
Tratamentul specific n botulism const n administrarea de antitoxin
botulinic (imunglobuline specifice antibotulinice) care va neutraliza doar toxina liber,
circulant, nelegat de terminaiile nervoase. Tratamentul cu antitoxin previne progresia
paraliziilor. Se impune administrarea ct mai precoce, ideal <24h de la debut. Se
utilizeaz imunglobuline specifice antibotulinice umane pentru sugari sau ser
antibotulinic eqvin pentru aduli. Deoarece identificarea tipului de toxin prin metoda
biologic pe oricei dureaz 48h, se administreaz ct mai precoce antitoxina
polivalent (A, B i eventual E). Iniial se practic testul cutanat de sensibilitate la ser sau
antitoxin iar daca este pozitiv se va face desensibilizarea. La adult se administreaz
antitoxin preparat din ser eqvin. Antitoxina se administreaz o singura doz/zi adica 1
flacon de 10 ml (7 500 IU antitoxin tip A, 5 500 IU tip B i 8 500 IU tip E) intravenos n
>30 min. +/- 1 flacon intramuscular. n general este suficient 1 doza cu att mai mult cu
ct T1/2 al antitoxinei este de 5-8 zile. Totui, unii autori recomand repetarea dozei i n
urmtoarele zile, dac se constat progresia paraliziilor. Dac tipul de toxin a fost
identificat se recurge la administrarea antitoxinei specifice de tip.
Efectele adverse la administrarea serului eqvin (9%) sunt: ocul anafilactic, reacii
alergice moderate, imediate sau reacii alergice ntrziate (boala serului). Datele
anamnestice sunt foarte importante pentru a stabili riscul apariiei reaciilor alergice: astm
bronic, antecedente alergice, administrare anterioar de ser eqvin. La administrarea
serului eqvin se va monitoriza bolnavul pentru posibilele efecte adverse alergice iar dac
se impune se va administra de urgen adrenalin (soluie 1:1000) sau hemisuccinat de
hidrocortizon. Unii autori recomand administrarea s.c de 0.3 ml adrenalin naintea
administrrii de ser la bolnavii cu test cutanat pozitiv sau care au mai primit anterior ser
eqvin.
Datorit instalrii ileusului paralitic, toxina preformat i ingerat poate persista
n tractul gastrointestinal. Se indic purgaie (nu cu sulfat de Mg) i provocarea
vrsturilor.
Debridarea i aseptizarea plgilor sunt necesare n botulismul plgilor.
Tratamentul antibiotic cu penicilin G sau metronidazol este recomandat n
botulismul plgilor i botulismul intestinal, antibioticele fiind active pe formele
vegetative de C.botulinum. De prim intenie este utilizarea de penicilin G n doz de 10
mil.UI/zi la adult.
Alte antibiotice, de regul cu spectru larg, sunt indicate pentru infeciile
nozocomiale aprute (pneumonia de aspiraie, infecie urinar, escare suprainfectate).
Utilizarea de ageni care cresc eliberarea de acetilcolin nu i-au dovedit
eficiena cu excepia guanidinei.
Tratamentul suportiv, alturi de tratamentul insuficienei respiratorii, include
alimentaia enteral sau parenteral, aplicarea sondei vezicale pentru controlul diurezei,
profilaxia trombembolismului (heparina).

PROFILAXIE
n prevenia botulismului aspectele importante constau n prepararea adecvat a
alimentelor conservate pentru a elimina sporii de C.botulinum, inactivarea toxinei
preformate prin prepararea termic corespunztoare a alimentelor, excluderea din
alimentaie a conservelor bombate sau modificate organoleptic (dei nu ntotdeauna
conservele contaminate prezint modificri).
Pentru lucrtorii din laboratoare expui toxinei botulinice sau personalul militar
cu risc de expunere se indic vaccin antibotulinic pentavalent (ABCDE).