INFECIA CU VIRUSUL EBSTEIN BARR (VEB)

MIHAELA LUPE

Infecia cu virusul Epstein Barr a fost descris pentru prima dat n sec XIX ca febr
acut ganglionar. n anul 1920 Sprunt o denumete mononucleoza infecioas (MNI) iar n 1932
Paul i Bunnell descoper existena anticorpilor heterofili n serul bolnavilor cu MNI. n 1964
virusul EB este descoperit de Epstein, Achong i Barr n culturi de celule din limfomul Burkitt
iar n 1968 acelai virus este identificat ca agentul etiologic al MNI. n 1970 AND-ul viral este
identificat n esutul bolnavilor cu carcinom nasofaringian. n 1980 VEB este implicat n
limfomul non Hodgkin i leucoplazia paroas la bolnavii SIDA i in alte cancere (limfom cu
celule T i limfom Hodgkin).

ETILOGIE
VEB este ncadrat n Herpetoviridae, Human herpesvirus 4 (HHV4), gamma-herpesvirus.
Este un virus ADN dublu catenar, genomul viral liniar este nconjurat de o capsid la rndul ei
nvelit de un nveli proteic. Genomul viral codific 10 proteine virale n timpul replicrii virale,
proteine importante pentru: reglarea expresiei genelor, replicarea ADN, formarea componentelor
virale i modularea rspunsului imun al gazdei.

EPIDEMIOLOGIE
VEB este unul din cele mai rspndite virusuri, peste 90% din persoane fiind infectate n
copilrie. Virusul persist tot timpul vieii fiind responsabil de o infecie latent.
Infecteaz strict omul. Infecia are contagiozitate mare, evolueaz n cazuri sporadice
sau mici focare epidemice. Receptivitatea este general, transmiterea se face prin contact
strns, prin picturi de saliv, srut, obiecte proaspt contaminate cu saliv. Virusul poate
persista luni n secreiile respiratorii dup vindecarea bolii, pacienii putnd transmite infecia.
Infecia primar este n general asimptomatic, MNI are incidena maxim ntre 15-24 ani.
Decesul datorit infeciei primare este neobinuit la imunocompeteni, poate apare ca urmare a
complicaiilor neurologice, respiratorii sau rupturii splinei.

PATOGENIE
Virusul se replic n celulele orofaringiene de unde se rspndete n esuturile vecine i
esutul limfatic orofaringian, produce viremie i infecteaz sistemul limforeticular.
Limfocitul B reprezint situsul de persisten a infeciei ca infecie latent n organism.
Odat ptruns n nucleul limfocitului B genomul viral ia form circular (epizom). La un adult
normal 1 50 / 1 milion de limfocite B sunt infectate i numrul rmne aproximativ constant
toata viaa prin procesul de imortalizare celular. Din 10 gene exprimate n cursul replicrii
virale, n infecia latent sunt exprimate numai 10: antigene nucleare (NA) responsabile de
meninerea genomului viral ca epizom, de reglarea expresiei proteinelor membranare latente i a
proteinelor care contribuie la creterea i transformarea limfocitului B; proteinele membranare
latente (LMP) care acioneaz ca i oncogene, previn activarea VEB din celulele infectate latent
prin inhibarea fosforilrii tirozinkinazei; proteinele terminale.
Rspunsul imun la infecia cu VEB se produce ca rspuns imun umoral (anticorpi utili
pentru diagnostic) i ca rspuns imun celular (important pentru controlul infeciei). Limfocitele
NK, limfocitele T CD4 i limfocitele T CD8 controleaz proliferarea LB infectate cu VEB n
timpul infceiei primare. Limfocitele T CD8 prin aciunea lor citotoxic i supresoare sunt
importante pentru controlul infeciei latente.
VEB prezint strategii de eludare a imunitii: inhib producerea de IFN de ctre
mononucleare, blocheaz aciunea de stimulare a producerii de IFN de ctre monocite, inhib
apoptoza i blocheaz propria degradare n LB ceea ce mpiedic activarea LT CD8.


TABLOU CLINIC
Mononucleoza infecioas MNI este infecia acut cu VEB. La copilul mic evolueaz de
obicei asimptomatic, la copilul mare, adolescent i adult infecia evolueaz acut ca MNI.
Incubaia dureaz sptmni (30-50 zile).
Debutul poate fi insidios sau brusc i este reprezentat n 50% din cazuri de triada: febr
38-39C, limfadenit (submandibular, laterocervical, axilar) nedureroas, angina eritematoas
sau pseudomembranoas. 10% din cazuri se pot nsoi de splenomegalie moale nedureroas,
peteii palatine, edeme palpebrale, hepatomegalie cu citoliz i icter. La 3-15% din copii poate
apare un exantem rujeoliform pe trunchi i membre, procentul crete la 90% din bolnavii cnd
acetia sunt tratai cu ampicilin (test diagnostic terapeutic).
Aspectul anginei n MNI este eritematos sau pseudomembranos dar cu membrane fine,
neextensive, care nu las suprafaa subiacent sngernd la ndeprtare ca i n difterie.
Infecia cronic cu VEB este foarte rar i evolueaz ca boal sever cu durata de > 6 luni
de la debutul ca infecie acut i titruri mari de anticorpi specifici. Histologic bolnavul prezint:
pneumonie, miocardit, hepatit, hipoplazie medular, uveit. Antigenele i ADN-ul viral se pot
evidenia n esuturi.



COMPLICAII
Complicaiile hepato-splenice: 90% din cazuri evolueaz cu hepatit cu creterea
transaminazelor la 2-3 ori VN (bilirubina crete la 45% din bolnavi), 0,1-2% din cazuri se pot
complica cu ruptura splinei (dureri abdominale, hipotensiune, tahicardie, neutrofilie).
Complicaii hematologice: 50% din bolnavi prezint trombocitopenie uoar prin
anticorpi antitrombocitari i hipersplenism, 0,5-3% anemie hemolitic, anemia aplastic, purpura
trombotica trombocitopenic.
Complicaii respiratorii i cardiace: 0,1-1% din copii prezint obstrucia cilor
respiratorii prin hipertrofie amigdalian, pneumonie interstiial cronic, miocardit, pericardit.
Complicaiile neurologice sunt rare sub 1% cu: meningit viral, encefalit, com,
pareza de hipoglos, pareza facial periferic, surditate, pareza de plex brahial, sindrom Guillain-
Barr.
Complicaiile autoimune apar prin producere de autoanticorpi.
Bolnavii cu SIDA au de 10 - 20 ori mai multe limfocite B circulante infectate cu VEB
deoarece limfocitele T ale infectailor HIV supreseaz mai puin eficient proliferarea limfocitelor
B infectate. ncrctura viral HIV i evoluia bolii nu sunt influenate de infecia cu VEB.
Leucoplazia proas prin hiperplazia non-malign a celulelor epiteliale ale mucoasei linguale cu
replicare viral activ i eliminare salivar important este cauzat de infecia cronic cu VEB.
Infecia cu VEB este implicat la infectaii HIV i n pneumonia limfoid interstiial, mai
frecvent la copil, prin infiltrarea septelor alveolare cu limfocite, celule plasmatice i imunoblati,
n limfoamele non Hodgkin tip limfoame SNC n stadiile trzii ale bolii, limfoame Burkitt - like
care apar naintea dezvoltrii imunodeficienei severe i leiomiosarcoame.



RELAIA VEB-CANCER
Cancerele asociate cu infecia cu VEB sunt: carcinomul nasofaringian, limfomul Burkitt,
limfomul Hodgkin, limfom nazal LT/LNK, granulomatoza limfomatoid, limfadenopatia
angioimunoblastic, limfoame ale SNC, carcinoame gastrice, limfoame periferice cu LT.
Carcinomul nazofaringian a fost descris n sudul Chinei, nordul Africii, la eschimoii din
Alaska, VEB este prezent n celulele epiteliale tumorale i nu n LB din tumor, bolnavii au
titruri crescute de IgA VEB, dozarea titrului de anticorpi fiind util pentru aprecierea evoluiei
tumorii.
Limfomul Burkitt este un limfom nalt malign cu celule mici localizat maxilar sau
abdominal. A fost descris n Africa Ecuatorial unde se asociaz cu malaria cu Pl. falciparum
(90%), malaria reducnd capacitatea LT de a controla multiplicarea LB infectate cu VEB. n
SUA limfomul Burkitt se manifest ca tumor abdominal i numai n 20% din cazuri se
asociaz cu infecia cu VEB.
Limfomul Hodgkin se asociaz cu identificarea ADN-ului viral n celulele Reed
Sternberg n 40-60% din cazuri (la tumorile cu celularitate mixt, la copiii din rile
subdezvoltate, la hispanici, la brbaii tineri i la infectaii HIV).

DIAGNOSTIC
Diagnostic pozitiv. Bolnavii cu MNI au leucocitoz 10000-20000/mm cu limfocitoz
absolut >50%. 10-20% din limfocite sunt atipice, mari cu raport nucleu /citoplasm mai redus i
nucleu mai puin dens (LT ca rspuns la LB infectate).
Anticorpii heterofili din serul de bolnav (LB activate produc anticorpi policlonali,
anticorpi heterofili i uneori crioaglutinine) evideniai prin reacia Paul Bunnell Davidson
aglutineaz hematii de oaie dup absorbie pe rinichi de cobai dar nu aglutineaz hematiile de
oaie dup absorbie pe hematii de bou. Reacia Paul Bunell Davidson este pozitiv la 50% din
pacieni n prima sptmn i la 60-90% n a doua sptmn de boal(la copii mici reacia este
pozitiv la 20-40% din bolnavi. Testul Monospot permite determinarea calitativ a anticorpilor
heterofili.
Anticorpii utili pentru diagnosticul serologic sunt: anticorpii anticapsid viral VCA, anti
antigen precoce EBEA, anti antigen nuclear EBNA, detectabili prin metoda ELISA,
imunofluorescena indirect sau Westernblot.
EBEA pot apare la debutul clinic al bolii, dar titrul crete treptat n 3-4 sptmni i apoi
dispar n 3-4 luni. Anticorpii anti-VCA - tip IgM apar n infecia acut la debut i persist 2-3
luni, anticorpii anti VCA - tip IgG apar mai trziu i persist toat viaa.
Infecia acut poate fi diagnosticat serologic prin prezena IgM VCA, Ig M EBEA apoi
IgG VCA. Infecia recent se traduce prin prezena n ser a IgG VCA, EBEA, EBNA.
Anticorpii anti antigen nuclear EBNA apar precoce n convalescen i persist toat
viaa, sunt utili pentru supravegherea bolilor maligne asociate infeciei.
Alte teste: PCR pentru msurarea viremiei n infecia acut i n reactivri, n bolile
limfoproliferative post-transplant.
Diagnosticul diferenial n MNI:
- al anginei cu: angine virale, angina streptococic, angina din difterie, angina ulcero-
necrotic din hemopatii maligne.
- al adenopatiei cu: TBC, toxoplasmoza, leucemia acut, limfoame, rubeola, infecia
HIV.




TRATAMENT
MNI este o infecie autolimitat. Spitalizarea nu este obligatorie. Msurile generale de
tratament sunt cele dintr-o boala febril: dieta n perioada febril i apoi conform toleranei
digestive, repaus la pat, tratament simptomatic cu antitermice i antiinflamatoare nesteroidiene.
Tratamentul antiviral cu acyclovir:inhib replicarea viral, reduce eliminarea salivar, nu
afecteaz simptomele MNI.
Acyclovirul nu este recomandat n formele acute de boal, se administreaz n
leucoplazia proas, pneumonia limfoid interstiial, sindromul proliferativ X linkat, bolile
limfoproliferative posttransplant.
Tratamentul cu cortizon (prednison 1mg/kgc 5 zile): reduce durata febrei, reduce
simptomele orofaringiene, se recomand n formele complicate cu trombocitopenie, anemie
hemolitic, splenomegalie, miocardit, complicaii SNC.
Tratamentul bolnavilor cu neoplazii legate de infecia cu VEB cu eficien discutabil
sunt: reducerea dozelor terapiei imunosupresoare, tratamentul chirurgical i iradierea tumorii,
IFN , anticorpi monoclonali (rituximab) pentru limfomul Hodgkin.
Tratamentul cu antibiotice se recomand n formele cu complicaii bacteriene. Macrolide
de tipul eritromicinei sau claritromicinei se adreseaza suprainfeciei bacteriene a anginei din
MNI.
Pacienii pot continua s prezinte astenie mult timp dup rezoluia bolii.
Monitorizarea pacienilor se face sptmnal pn la normalizarea formulei sanguine.
Monitorizarea serologic i a anticorpilor heterofili nu este necesar la persoane
imunocompetente ntruct anticorpii pot persista timp ndelungat. Monitorizarea serologic este
important la pacienii imunocompromii i cu neoplazii.