Sunteți pe pagina 1din 67

TULBURRI DE CRETERE

Introducere
Creterea statural index important al strii
de sntate fizic i mental a unui copil,
precum i un martor al calitii mediului
psihosocial n care acesta se dezvolt

Cretere pre/postnatal

Factori care controleaz creterea
Creterea prenatal
Suprafaa crete de 6X 10
6
ori

Greutatea crete de 6X 10
12
ori

Factori genetici (ex gena SHOX)

Factori materno-placentari (vrsta mamei, talia mamei, starea
de nutriie, consumul de alcool, tutun, medicamente, boli
cronice etc).

Factori hormonali factorii hormonali clasici (hormon de
cretere,hormoni tiroidieni) NU sunt implicai n creterea
prenatal; au rol: factorii de cretere (IGF2, IGF1, FGF, EGF
etc).

Creterea postnatal
Viteza de creterea statural variabil n funcie de
vrst

3 etape mari sugar, copilrie, pubertate

Cea mai mare vitez de cretere perioada de sugar

2 alte mici vrfuri de cretere pe perioada copilriei
(1,5-3 ani; 6,5-7 ani); vitez medie de cretere: 4-8 cm

Saltul de cretere pubertar
Creterea postnatal
Creterea postnatal factori hormonali
Hormonul de cretere (somatotrop) secretat de hipofiz
hormon polipeptidic cu 191 aminoacizi, gen cromozom 17,
secreie pulsatil la interval de 3-4 ore


Hormonii tiroidieni efecte directe pe cartilaj, efecte indirecte prin
stimularea secreiei de GH; vrsta osoas mult ntrziat
comparativ cu vrsta cronologic, nanism dizarmonic (membre
scurte)

Hormonii sexuali saltul de cretere pubertar (efecte directe pe
cartilaj, efecte indirecte prin creterea amplitudinii secreiei de
GH).

Hormonii glucocorticoizi excesul lor exogen sau endogen
opresc creterea i efectul este evident naintea creterii
ponderale; deficitul lor nu influeneaz creterea
Creterea postnatal factori nonhormonali
Factori genetici talia int genetic

Factori socioeconomici srcia este cea mai
frecvent cauz de hipostatur

Factori nutriionali malnutriia, dietele vegetariene
(valori normale/crescute ale GH, cu valori mici ale
IGF1)

Factori psihologici (nanismul psihosocial/ de
deprivare matern)

Boli cronice (cardiace, pulmonare, digestive,
hematologice, renale, copiii mamelor HIV pozitive)


Antropometrie
Tehnica msurare talie
Copil > 2 ani stadiometrul Harpenden

Talia msurat n ortostatism este cu 1,25 cm
mai mic dect cea msurat n clinostatism

Msurtori dimineaa, 3 la interval de 5
minute, media lor
La interval de minim 3 luni, optim 6 luni

Copil< 2 ani pediometru, decubit dorsal
Tehnica msurare talie
Monitorizarea creterii
Talie normal = 2 DS

Percentila 0,3 = -3DS
Percentila 1 = - 2,5 DS
Percentila 3 = - 2 DS

Percentila 97 = + 2 DS
Percentila 99,9= +3 DS

Hipostatura = talie sub -2,5 DS
pentru vrst i sex
Monitorizarea creterii
Talia int genetic F = talia medie
parental8,5 cm
Talia int genetic B = talia medie
parental10 cm
Talia medie parental =
medie aritmetic talie prini6,5 cm
Statura mica
Clasificarea etiologica staturii mici (conform
ESPE)

A Tulburri primare ale creterii
Anomalii cromozomiale/genice (sindroame definite clinic)
Mic pentru varsta gestationala (SGA)-fara reluare recuperatorie a cresterii)
Displazii scheletale

B Tulburri secundare ale creterii
Boli cronice sistemice:
malnutritie
Boli cr. gastrointestinale;cardio-pulmonare; inflamatorii; renale etc
.
- Boli endocrine:
Defecte ale axei GH-IGF1
Hipotiroidism
Sindrom Cushing
Pseudohipoparatiroidism
Rahitisme
C Statura mic idiopatica
A. Tulburarea primar de crestere
Este determinat de un defect intrinsec al osului sau a
esutului conectiv care este rezultatul unui defect genetic
sau a unei agresiuni prenatale.
Caracteristici:

Statur mic disproporionat
Trsturi dismorfice
- Anomalii cromozomiale (sindroame definite clinic)

- Displazii scheletice nanisme osoase

B. Tulburarea secundar
Cauzat de factori din afara esutului osos sau
conectiv
Vrsta osoas este ntrziat si viteza de
crestere este scazuta
Include: Boli specifice de sistem
Boli endocrine
Boli metabolice
Cauze psihogene
C. Statura mic idiopatica
Copil cu greutate i lungime normale la natere
Statur mic proporionat
Fr tulburri endocrine sau organice
Fr probleme psihosociale
Cu ingestie corespunztoare de principii
nutritive.

Cuprinde si statura mica constitutionala -(varianta de
normal)
Statura mica familiala
Intarziere constitutionala a cresterii


Clasificare clinica
Statura mica cu vitez de cretere normal (4-8 cm/an)
(statura mica constitutionala varianta de normal)

talie n talia int genetic (TG)
statur mic familial
talie n urma TG
ntrziere constituional a cresterii
Mai frecvent la biei

Talie sub talia int genetic

Vrsta osoas < vrsta cronologic, dar egal cu
vrsta taliei

Istoric familial de salt statural ntrziat

Tratament cu doze mici de steroizi la vrsta
pubertar/doar monitorizare

ntrzierea
constituional a
creterii i pubertatii
Statura mica cu vitez de cretere sczut
(tulburare secundara de crestere)
Statura proportionata
Tulburari ax GH-IGF1
Deficitul de GH
izolat
Hipopituitarismul
Rezistenta la GH
Hipercorticismul
Pseudohipoparatiroidis
mul

Greutate adecvat taliei/relativ
supraponderal
Boli endocrine
Subponderali
Boli sistemice

Respiratorii (AB, fibroza chistic)
Cardiovasculare (malf. congenitale)
Renale (IRC)
Gastrointestinale (b.celiac, b.
Crohn)
Nutriionale (rahitism, MPC, DZ tip 1)
Musculoscheletale (artr. reum.
juven)
Infecioase (HIV,TBC)
Hematologice (leucemii, limfoame)
Neurologice (tumori)

Nanismul psihosocial


Statura dizarmonica
Hipotiroidismul
Statura mica proportionata cu vitez de
cretere sczut
(tulburare secundara de crestere)
Greutate adecvat taliei

Boli endocrine

Tulburari ax GH-IGF1

AXA GH-IGF1
AXA GH-IGF1
GH - secreie pulsatil, intermitent - pattern determinat de GHRH
i somatostatin. Pulsurile apar la 3 - 4 ore i dureaz 1 - 2 ore.

- Ritm circadian - secreia maxim n timpul nopii, n special la
nceputul somnului cu unde lente

AXA GH-IGF1
GH polipeptid cu un singur lan de 191 aminoacizi i 2 puni
disulfidice
Gena GH pe cromozomul 17
Reglarea secreiei GH
Semnale metabolice i externe:

Declanatori importani n
eliberarea GH
-hipoglicemia;
- exerciiul fizic;
- stressul fizic i psihic;
-aportul crescut de proteine (mediat
de aminoacizi);
-somnul.
-sist.alfa-adrenergic si dopaminergic

Inhibitori ai eliberarii GH
-hiperglicemia ;
-infuzia de glucoza;
- AGL crescui;
- DZ tip 2 cu obezitate si rezisten
la insulina;
- obezitatea;
- leptina;
- sistemul beta-adrenergic


AXA GH-IGF1
Gh circula legat de o proteina de
legare- GHBP care reprezinta si
domeniul extracelular al
receptorului GH (GHR)

-dupa cuplarea GH cu GHR
hepatic sinteza IGF1

-IGF1 circula legat de proteinele
de legare IGFBP cuplandu-se cu
receptorul IGF1 (IGF1R)

AXA GH-IGF1

IGF1 important n creterea fetal (nu este
dependent de GH ci de alimentaia i metabolismul
mamei)

cretere gradat a concentraiilor serice n copilrie
cu atingerea concentraiilor adulte la debutul
maturizrii sexuale

la pubertate are concentraie de 2 - 3 ori mai mare
dect la aduli

sursa major a IGF1 circulant este ficatul

statusul nutriional i imunologic, unii hormoni - rol
major n producerea de IGF-1

AXA GH-IGF1
Aciuni GH independente de IGF-1:
-crete rezistena la insulin;
-stimuleaz:
Lipoliza
transportul de aminoacizi n
muchi


Actiuni GH prin IGF1:
- asigura proliferarea condrocitelor din
cartilajul de crestere ca si maturizarea
acestora
Deficitul de GH
DEFICITUL DE GH

o Deficit de GHRH
o Mutaii receptor GHRH
o Deleii/mutaii la nivelul genei GH
o GH bioinactiv
o Malformaii congenitale ale regiunii hipotalamo-
hipofizare
- Izolate (deficit factori de transcripie) hipopituitarism pe mai
multe linii
- Asociate cu alte afeciuni de linie median - displazie septo-
optic
A.Congenital
DEFICITUL DE GH
Tumoral (craniofaringiom, germinom, gliom optic, hamartom,
chiste arahnoide)

Posttraumatic (injury)

Postiradiere, postoperator (iatrogen)

Boli infiltrative (histiocitoz, sarcoidoz, hemocromatoz)

Ischemic

Idiopatic

Inflamaii/infecii (TBC, abcese, meningo-encefalita)
B. Dobndit
DEFICITUL DE GH
Craniofaringiom, aspect RMN component chistic
hiperintens secvene T1
DEFICITUL DE GH
Tabloul clinic

Gr. la natere - n limite normale

Lungimea la natere - poate fi
uor redus (cu 10% din
normal)

Semne neonatale
hipoglicemie, icter prelungit,
micropenis, testiculi
necobori

Creterea postnatal - viteza
de cretere scazut (dup V de
3-4 ani) devenind i mai
evident cu vrsta

Proporiile scheletului -
normale
DEFICITUL DE GH
Raport G/nlime crescut cu
adipozitate de tip infantil (obezitate
truncala)
Musculatura slab dezvoltat,
hipotonie
Creterea oaselor feei ncetinit -
bose frontale, hipoplazia etajului
mijlociu al feei, nas mic, imaturitate
facial, dentiie ntrziat
Voce subire, intelect normal,
privire vie
Pr rar, subire, piele mbtrnit
prematur, creterea unghiilor
ncetinit
Nevi pigmentari n fluture pe
aripile nasului
Bieii micropenis
Pubertate - ntrziat
Funcia sexual i fertilitatea
normale
Netratai talie final 130 140 cm
Tablou clinic
DEFICITUL DE GH

Aspect clinic
Criterii de iniiere a investigrii deficitului de
GH
Hipostatur sever sub -3 DS (- 2,5 DS) pentru
vrst i sex

Talie sub -1,5 DS fa de talia int genetic

Talie sub -2 DS pentru vrst, sex i vitez de
cretere sub 1 DS pentru vrst,sex

Scderea taliei cu mai mult de -0,5 DS de-a lungul
unui an la copil > 2 ani, curba de cretere care
intersecteaz 2 linii

Chiar n absena unei talii mici, scderea vitezei de
cretere cu peste 2 DS de-a lungul unui an sau cu
peste -1,5 DS susinut n 2 ani consecutiv
Ghid pentru evaluarea clinic iniial a copiilor cu eec al creterii
Evaluare Elemente cheie
Istoricul naterii
Vrsta gestaional, greutatea i lungimea la natere, tipul de
natere, traumatisme la natere, hipoglicemie, icter
prelungit
Istoric medical i
chirurgical
Traumatisme ale capului, chirurgie, iradiere cranian, infecii
SNC
Evaluare
sistemic
Apetit, obiceiuri alimentare, tranzit intestinal
Boli cronice Anemia,b.resp, boli cardiovasculare, insuficien renal, etc.
Istoric familial
Consanguinitate, talie prini i frai, istoric familial de statur
mic, pubertate ntrziat
Examen clinic
Proporiile corpului (raport segment superior/segment inferior,
anvergura braelor),circumferina capului, micropenis,
dismorfism i defecte craniofaciale de linie mijlocie
Pattern-ul de
cretere
Viteza de cretere (6 luni/1 an)
Protocol de evaluare a copilului cu statura mica
PARACLINIC
Radiografie mn
nondominant/pumn
comparativ,

Radiografie a turc

Vrsta osoas<vrsta
cronologic
Protocol de evaluare a copilului cu statura mica
PARACLINIC
Investigatii
Afectiuni

Vrsta osoas
Cariotip (la fete)
Sindrom Turner
Screening sistemic
probe biologice sanguine nanisme alimentare
Rata de sedim a eritrocitelor nanism din bolile inflamatorii
intestinale
probe renale nanism din boli cronice renale, a-
cidoza tubular renal, sdr.
Bartter
probe tiroidiene hipotiroidism
Ca, Ph, fosfatoz alcalin rahitisme
Anticorpi antiendomisium boal celiac
examen complet al urinii infectii renale

Protocol de evaluare a copilului cu statura mica
TESTE ENDOCRINE
Dozare TSH, fT4,

Dozare GH, IGF1,

Dozare cortizol plasmatic

Teste de stimulare a secreiei de GH

Test de generare a IGF1

Imagistic central (RMN/CT defecte de linie
median, hipoplazie hipofizar, ntrerupere tij
hipofizar, boli infiltrative, afeciuni tumorale etc)
Teste de stimulare a secreiei GH
Evaluarea produciei hipofizare de GH - dificil
(secreie pulsatil de GH)

ntre pulsuri, concentraia de GH este foarte sczut
(sub limita de detectare) => msurarea la ntmplare
a GH este inutil => teste de provocare (stimulare).

Scopul testelor de stimulare - analizeaz nivelul
maxim de GH care poate fi eliberat ca rspuns la
stimuli

Concentraie GH > 10 ng/ml n test exclude deficitul
de GH.
Stimul Doz
Eantioane
(minute) GH,
cortizol,
glucoz
Comentarii
/complicaii
Contraindicaii
Insulin (IV)
0,10 - 0,15 UI/kg
< n
hipopituitarism
0, 30, 45, 60,
90, 120
Hipoglicemie, necesit
supraveghere medical
Epilepsie i
vrst sub 2 ani
Glucagon
(IM sau IV)
20 microg/kg
(max 1 mg)
0, 30, 60, 90,
120, 150, 180
Greuri, vrsturi, dureri
abdominale hipoglicemie,
n special la copii mici
Feocromocitom,
Hiperinsulinism
Epilepsie la copiii
mici
Arginin
(IV)(aminoacid
0,5 g/kg
(max 30 g)
10% arginin HCl
n NaCl 0,9% n
30 min
0, 15, 30, 45,
60, 90, 120
Iritaii la locul injeciei,
rareori vrsturi
Clonidin
(PO)(stimulare
alfa-
adrenergica)
0,15mg/m
2

0, 30, 60, 90,
120, 150
Oboseal, hipotensiune
postural
Levodopa
(PO)(stimul.do
paminergica)
< 15 kg 125 mg
15 - 30 kg 250 mg
> 30 kg 500 mg
0, 30, 60, 90,
120
Greuri, rareori vrsturi,
vertij, oboseal, dureri de
cap
GHRH
(IV)tulb.
HT/HY
1 microg/kg
diluat n 10 ml
NaCl 0,9%
0, 5, 15, 30, 60,
90, 120
Roea moderat a feei
Diagnosticul deficitului de GH
Markerii serici ai secreiei de GH
IGF-1 i IGFBP3 serice = peptide ce reflect statusul
secretor al GH cu condiia ca receptorul GH s
funcioneze normal

avantaj - circul n ser n concentraii mari, nivele
constante de-a lungul zilei

forme severe de GHD - niveluri sczute;

Diagnostic pozitiv de deficit GH
Un test pozitiv i valoare sczut IGF1 sau
2 teste de stimulare pozitive
Rezistenta la GH - deficitul de IGF1
Rezistena la GH deficitul de IGF1
A. Congenital (AR)
mutaie a receptorului de GH
(sindromul Laron),
- mutaii postreceptor, mutaie
gen IGF1

B. Dobndit
- Malnutriia
- Strile catabolice

Sindromul Laron
Hipostatur din primii ani de
via
Facies particular
Hipoglicemii
Netratai 123-139 cm
Rezistena la GH - deficitul de IGF1
Paraclinic
Vrsta osoas < vrsta cronologic

Valori mici ale IGF1, IGFBP3

Valori mari ale GH bazal

Administrarea timp de cteva zile a rhGH nu
va conduce la creterea valorilor IGF1
Rezistena la IGF1
IGF1 insensitivity
Rezistena la IGF1
Cazuri rare;

Mutaii ale receptorului IGF1;

Lungime mic de la natere, microcefalie, fr
recuperarea deficitului de talie postpartum;

Fr hipoglicemii, fr retard mental;

IGF1 normal/crescut; GH normal/crescut;

Tratament incert
Rezistena la IGF1
Pigmeii africani Efe - insensibilitate extrem n vitro la efectele IGF-1 de stimulare a
creterii (defecte de receptor/ postreceptor IGF-1?)
Statura mica cu vitez de cretere sczut
(tulburare secundara de crestere)
Greutate adecvat taliei / relativ supraponderali

ALTE CAUZE ENDOCRINE

Hipotirodismul congenital/dobndit
Nanism dizarmonic
membre scurte

Absena nucleilor de
osificare tibie la natere

Vrsta osoas mult mai
mic dect vrsta
cronologic

Semne, simptome
asociate de insuficien
tiroidian
Pseudohipoparatiroidism
obezitate, facies rotund

brahidactilie, scurtare
metacarp 4-5

retard psihic

Mutaie inactivatoare a
subunitii Gs a proteinei
G, cuplate cu rec. pt.
hormonii polipeptidici (PTH)
Hipercorticismul exo/endogen
oprirea, nu doar ncetinirea
creterii prin aciune direct pe
cartilajul de cretere
Baiat 16 ani- Boala
Cushing-150 cm
Statura mica cu vitez de cretere
sczut
(tulburare secundara de crestere)

Subponderali


Bolile sistemice
Afectarea axului GH-IGF1 (ex. IL6)
Malnutriia asociat
Strile catabolice asociate
Terapia glucocorticoid
Cretere compensatorie n perioada de remisiune
a bolii
Singura cu indicaie de terapie insuficiena
renal cronic
Nanismul psihosocial/ de deprivare matern

Copii din familii dezorganizate/case de copii

Valori mici ale IGF1

Valori reduse /normale/crescute ale GH
(form de rezisten la GH)

Reversibil la schimbarea mediului
nefavorabil

Statura mica cu vitez de cretere sczut, statura
dizarmonica/dismorfii
(tulburare primara de crestere)
Anomalii cromozomiale/genice
(sindroame definite clinic)
Sindromul Turner
Sindromul Prader-Willi
Sindromul Down
Sindromul Noonan
Displazii scheletice nanisme osoase
Cu membre scurte
Acondroplazia
Hipocondroplazia
Cu membre i trunchi scurt
Displazia metatropic
Cu trunchi scurt
Mucopolizaharidozele
Anomalii cromozomiale
Sd. Turner
Cariotip 45 xo

Haploinsuficienta
gen SHOX

Anomalii cromozomiale/genice
Sindromul Prader Willi

Retard de cretere
intrauterin

Hipotonie neonatal

Retard dezvoltare
psihomotorie

Criptorhidism, hipogonadism

Obezitate cu hiperfagie

Mutaie bra lung cromozom
15 origine patern
Anomalii cromozomiale/genice
Sindromul Silver-Russel
Retard de cretere
intrauterin

Hemihipertrofie corp

Facies triunghiular

Clindactilie deget 5

Refuzul alimentaiei din
perioada de sugar

Disomie matern cromozom
7

Displazii scheletice
Nanism osos acondroplazia
mutaia activatoare a FGF-R3 (rol fiziologic ca reglator negativ al
creterii cartilajului)
TERAPIA CU GH
Indicaiile terapiei cu GH
Deficitul de GH dovedit
Nanismul SGA
Sindromul Turner
Sindromul Prader-Willi
Sindromul Silver Russel
Insuficiena renal cronic
Indicaiile terapiei cu GH
GH recombinat form sintetic de hormon de
cretere obinut prin tehnologia ADN recombinat=
somatropinum (191 aac)

25-50 mcg/KgC/zi injectabil s.c., zilnic, 7 zile/7

Monitorizare clinic vitez de cretere, greutate, cu
reajustarea dozelor

Paraclinic valoare IGF1, TSH, freeT4

Terapie pn la nchiderea cartilajelor de
cretere/scderea vitezei de cretere sub 50% fa
de viteza de cretere pretratament
Reaciile adverse ale terapiei cu GH
Hipertensiune intracranian benign

Ginecomastie

Artralgii, accentuarea deformrilor coloanei
vertebrale toracolombare

Alunecarea epifizei capului femural
Edeme periferice

Intoleran la glucoz /DZ

n absena altor factori de risc nu pare s creasc
riscul de leucemie
Statura nalt
Inaltime >2 DS ptr varsta si sex
Statur nalt constituional (terapia cu
sexosteroizi pentru nchiderea cartilajelor de cretere
controversat)
De cauza endocrina
Gigantismul (talie peste 3-4 DS)(IGF1 si IGF-BP3-peste
lim sup a normalului ptr varsta si sex, GH in OGTT nu se
suprima sub 1 ng/ml)
De cauza nonendocrina
Sindromul Marfan - afectare gena fibrilin, crz.15;
statur nalt, arahnodactilie, hiperextensie articular,
subluxatie cristalin, anevrism aort ascendent