HEMATOPOIEZA

Definiie
Hematopoieza = ansamblul fenomenelor care
asigur nlocuirea continu i regulat a celulelor
sangvine.
gr, haima = snge; poiein = a face
Sediul hematopoiezei
1. Etapa mezoblastic
2. Etapa hepato-splenic
3. Etapa medular.

1. Etapa mezoblastic.
ncepe nc din a 16-a zi de via embrionar la
nivelul mezodermului insulelor Wolf-Pander, n
sacul vitelin.
Migreaz n ziua 22 n mezoblastul embrionului
(n regiunea AGM = aort-gonade-mezonefros).
In acest stadiu sunt produse exclusiv hematii
care sunt nucleate, ncrcate cu Hb de tip
embrionar i ulterior fetal.

2.Etapa hepato-splenic.
Din luna a 3-a pn la sfritul lunii a 6-a.
Producia nu mai este exclusiv de hematii, iar
acestea devin anucleate.
3.Etapa medular.
ncepe din luna a 4-a, devine preponderent din
luna a 6-a i exclusiv abia la natere.
Pn la 5 ani totalitatea mduvei osoase are
proprieti hematopoietice
Ulterior mare parte din mduv sufer o involuie
adipoas, devenind mduv galben
Peste 25 ani MRH este localizat exclusiv la nivelul
oaselor late i scurte i epifiza oaselor lungi
(humerus i femur).
Structura MRH
Situat extravascular i dispersat n numeroase
teritorii osoase, MRH este unitar att morfologic,
ct i funcional, reprezentnd astfel un adevrat
organ ( 5% din G corpului la adult).
esutul hematopietic i menine pe toat durata
vieii caracterele de esut embrionar cu mare
putere de
Difereniere
Proliferare
Adaptare
MRH este situat n microcavitile delimitate de
trabeculele osului spongios.

Este format din:
1. Structuri vasculare
2. Strom
3. esutul hematopoietic propriu zis.

Coloured Scanning Electron Micrograph (SEM).
Prof. P. Motta, Universitatea La Sapienzia, Roma
1. Structurile vasculare:
Arteriola central ale crei ramuri terminale sfresc n reeaua
capilar din interiorul osului.
Venulele postcapilare reintr n cavitatea medular i conflueaz
dnd natere unei reele de sinusuri venoase largi care dreneaz
n cele din urm ntr-o ven central.
Artera central
Vena central
Sinusurile venoase
esutul hematopoietic
Artera nutritiv
Vena nutritiv
Artera periostal
Arterele radiale
Corticala
osului
Leucocit Eritrocit
Megacariocit
Sinusurile venoase
medulare = poarta prin
care elementele figurate
mature prsesc
mduva pentru a intra n
snge, iar celulele
progenitoare circulante
reintr n mduv
(fenomenul de homing).
Peretele sinusului venos are o structur
special (bariera medulo-sangvin): el este
alctuit dintr-un strat endotelial continuu pe
a crui fa extraluminal se gsete o
ptur adventicial discontinu alctuit
din miofibroblati.

2. Stroma medular:
2.1. Elemente celulare
2.2. Matricea extracelular reticular

Stroma medular = micromediul care
condiioneaz fixarea, diferenierea i
multiplicarea celulelor hematogene prin:
Factori de cretere i de inhibiie a
hematopoiezei
Molecule de citoadeziune
Interaciuni celulare

2.1. Elementele celulare:

Celule stromale:miofibroblati
Adipocite
Osteoblati
Celule endoteliale
Macrofage, limfocite T CD4+ (helper)
Diverse celule stem altele dect cele
hematopoietice

2.2. Matricea extracelular reticular: este
alctuit din diverse proteine fibrilare:
Colagen
Fibronectin, laminin, trombospondin (proteine
de adeziune)
Proteoglicani (heparan- i condroitinsulfatul)

Rol: ancorarea celulelor hematopoietice i a celor
stromale.
3. esutul hematopoietic propriuzis cuprinde
celule care pot fi grupate (n funcie de etapa de
difereniere i maturare n care se gsesc) n 4
compartimente:

3.1.Compartimentul celulelor stem multipotente
3.2.Compartimentul progenitorilor hematopoietici
3.3.Compartimentul precursorilor
3.4.Compartimentul de maturare.
3.1.COMPARTIMENTUL CSMH
Celula stem multipotent hematopoietic (CSMH)
are rolul de a asigura rennoirea pe termen lung a
celulelor sanvine.

CSMH este o celul fr caracteristici morfologice
particulare, asemntoare unui limfocit mic, imatur.
CSMH are dou proprieti fundamentale:
Autorennoirea = capacitatea de a se multiplica
fr difereniere, ceea ce permite meninerea
unei rezerve constante de CSMH i astfel a
potenialului hematopoietic;

Diferenierea = capacitatea de a se divide i
angaja n mod ireversibil pe una/mai multe linii
celulare sub aciunea factorilor de cretere. Astfel
CSMH i pierde multipotena, devenind o celul
stem angajat (un progenitor).
Marea majoritate a CSMH se afl n stare latent
(repaus mitotic, faza G0 a ciclului celular) i doar
n condiii de depopulare medular sunt
recrutate, prolifereaz i se difereniaz.

Mecanismele prin care CSMH rmn n faza G0,
se autorennoiesc sau se angajeaz pe o linie
celular specific sunt nc incomplet nelese.
Hematopoieza normal = echilibrul dintre
producerea de CSMH prin autorennoire i
pierderea de CSMH prin difereniere.

Numrul de CSMH rmne constant pe tot
parcursul vieii.

MRH: 1 CSMH / 1000 celule sangvine

Snge periferic: 1 CSMH / 1 000 000 celule.
3.2.Compartimentul progenitorilor
Progenitorii hematopoietici angajai (comitted
cells) = celule provenite din CSHM care s-au
angajat pe una/mai multe linii celulare, dar i-au
pierdut parial sau total (n funcie de gradul de
difereniere) capacitatea de rennoire.

Progenitorii nu pot fi difereniai morfologic de CSMH.

Deoarece au capacitatea de a forma colonii, progenitorii hematopoietici
poart numele generic de CFU (colony forming unit).
CSHM se difereniaz iniial n 2 celule progenitoare:
CFU-GEMM din care iau nastere colonii formate din
Granulocite, Eritrocite, Monocite i Megacariocite
CFU-L din care iau natere colonii formate n exclusivitate
din limfocite.
MRH
Stroma medular
Sinusoid
medular
CSHM
CFU-L
CFU-GEMM
CFU-GEMM i pierde complet capacitatea de
autorennire (CFU-Mix) i se difereniaz ulterior n
5 celule progenitoare:
CFU-E care va da natere precursorilor eritrocitari
CFU-Meg din care se vor diferenia precursorii
trombocitari
CFU-GM din care se vor diferenia precursorii
granulocitelor neutrofile i cei ai monocitelor
GFU-Eo i GFU-Ba din care se vor diferenia
precursorii eozinofilelor i cei ai bazofilelor.


CFU-GM se difereniaz n:
CFU-G din care se vor diferenia Granulocitele
neutrofile
CFU-M din care se vor diferenia Monocitele.
MRH
Stroma medular
Sinusoid
medular
CSHM
CFU-L
CFU-GEMM
1.Compartimentul
CSHM
2. Compartimentul
progenitorilor
3.3.Compartimentul precursorilor
Precursorii hematopoietici = celulele angajate pe
una sau alta din liniile celulare sangvine, primele
din serie care pot fi recunoscute morfologic. Ele
sunt capabile de un numr limitat de mitoze din
care vor rezulta elementele figurate mature.


In mod normal, precursorii hematopoietici se gsesc exclusiv n MRH.
Precursorii cap de serie se numesc blati:

Proeritroblast
Mieloblast
Monocitoblast
Megacarioblast
Pro-limfocit (limfoblast) B/T.
CSHM
CFU-L
CFU-GEMM
Stroma medular
MRH
1.Compartimentul
CSHM
2.Compartimentul
progenitorilor
3.Compartimentul
precursorilor
4.Compartimentul
celulelor mature
Monoblast
Cel. dendritic
Monocit
Granulocit
Trombocit
Eritrocit
Eozinofil
Bazofil
Mieloblast
Mieloblast
Mieloblast
Eritroblast
Megacariocit
Limfocit
Limfoblast
Proliferare
Difereniere
Dimensiunile
celulei
Dimensiunile
nucleului
Structura cromatinian
a nucleului
M
A
T
U
R
A

I
E

Pe msura diferenerii tot mai complete, indiferent de linia
celular:
Volumul celulei scade
Nucleul se micoreaz i devine mai compact (se
transcrie un numr mai redus de gene pentru proteinele
specifice)
Numrul de organite scade, iar bazofilia citoplasmei se
atenueaz.
3.4. Compartimentul de maturare
Celulele acestui compartiment sunt incapabile
de diviziune, suportnd exclusiv fenomene de
maturaie.
Celulele sangvine mature, cu funcii strict
specializate, prsesc MRH prin traversarea
barierei medulo-sangvine.
Proeritroblast
(pronormoblast)
Normoblast bazofil
Normoblast
policromatofil
Normoblast
ortocrom (oxifil)
Reticulocit
Eritrocit
Eritropoieza
Compartimentul de maturare al seriei roii ncepe
cu normoblastul oxifil, care i pierde capacitatea
de diviziune i ncepe s se maturizeze prin
Micorarea dimensiunilor nucleului i ulterior
eliminarea acestuia mpreun cu un fragment de
citoplasm perinuclear.
Creterea cantitii de Hb din citoplasm, care se
coloreaz aproape la fel cu cea a hematiei.
Mieloblast Promielocit Mielocit Metamielocit
Granulocit nesegmentat
(band cell)
Granulocit segmentat
Granulopoieza
Compartimentul de maturare al seriei granulocitare
ncepe cu metamielocitul, care nu se mai divide,
ci doar se maturizeaz prin apariia granulaiilor
specifice (neutrofile, eozinofile i bazofile) iniial
perinuclear i ulterior n ntreaga citoplasm.
ncepnd cu metamielocitul, maturarea precursorilor
neutrofilelor, eozinofilelor i bazofilelor se desfoar
dup acelai model stadial, diferenele innd numai
de tipul granulelor i culoarea citoplasmei.
Monoblast Promonocit Monocit
Macrofag
(MRH) (circulaie
3-8 h)
(esuturi)
Monocitopoieza
Megacarioblast Megacariocit Trombocite
Trombocitopoieza
Limfoblast CFU-L
Prolimfocit B Prolimfocit NK Prolimfocit T
Limfocit B Limfocit NK Limfocit T
MRH i splin Timus
Limfopoieza
Reglarea hematopoiezei
Este asigurat de diveri factori de cretere
hematopoietici (hematopoietic growth factors) =
hormoni glicoproteici care regleaz diviziunea
i diferenierea celulelor hematopoietice.
Aceti factori de cretere sunt produi de:
Celulele stromei medulare
(miofibroblaste, adipocite etc)
Monocite
Limfocitele T.
SCF IL-6 GM-CSF
G-CSF
SCF: stem cell factor
GM-CSF: granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
G-CSF: granulocyte colony-stimulating factor
Hematopoieza bazal
TNFa
IL-3
GM-CSF
IL-4
IL-1
TNFa
IL-1
SCF
IL-6
GM-CSF
G-CSF
Hematopoieza amplificat prin intermediul Ag
Ag
Ag
Rspunsul hematopoietic
hipoxie
eritrocite
infecii
granulocite/monocite
antigene
limfocite
hemoragii
trombocite
CSHM
CFU-GEMM CFU-L
Limfoblast
Granulocite Trombocit
Eritrocit
Limfocit B
Limfocit T
Limfocit NK
IL3
GM-CSF
IL7
GM-CSF
IL3
GM-CSF
EPO
GM-CSF
IL3
TPO
Monocit
GM-CSF
IL6
IL7
IL2
??