Hipertensiunea arterial indus de medicaia

oncologic anti-angiogenetic
Principalele cauze de morbi-mortalitate n secolul XXI sunt reprezentate de bolile
cardiovasculare i de patologia oncologic. (1) Condiiile de via s-au mbuntit
foarte mult pe parcursul acestui secol i odat cu progresele tiinifice n domeniul
medical att pe ramura cercetrii fundamentale ct i la nivel clinic i farmacologic a
crescut i sperana de via. Toate acestea conduc la o inciden i o prevalen
crescut a patologiei specifice vrstelor avansate printre care se numar i bolile
oncologice.(1)
Dintre cele 5 metode de terapie antitumoral terapia chirurgical, radioterapie, hormonoterapie, imunoterapie i chimioterapie cea din
urm a parcurs o devoltare crescut fiind folosit tot mai mult n patologia oncologic cu viz curativ sau paleativ. Pe de alt parte, efectele
adverse cardiovasculare sunt importante pentru diverse clase de chimioterapie i este esenial pentru cardiologi s se familiarizeze cu ele, n
condiiile n care acest situaie clinic poate reprezenta un motiv de adresare important n consultaiile de cardiologie. Una din implicaiile
eseniale ale cardio-oncologiei const n stabilirea de ctre echipa oncolog cardiolog a balanei dintre beneficiile anticanceroase ale
tratamentului i riscurile complicaiilor sale cardiovasculare.
ntre multiplele clase de chimioterapice distingem medicaia antiangiogenetic ce vizeaz antagonizarea aciunii VEGF (vascular endothelial
growth factor), ce stimuleaz formarea vaselor de neoformaie la nivelul esuturilor cu o rat metabolic crescut caracteristic inclusiv
esuturilor neoplazice. Mai multe substane cu aciune anti-VEGF au fost aprobate pentru tratamentul cancerului, capul de serie fiind
bevacizumab pentru cancerul colorectal metastatic n 2004. Ulterior indicaia s-a extins i spre alte tipuri de cancer: ADK pulmonar, carcinom
renal, tumori stromale gastrointestinale sau cancer tiroidian medular. Principalii ageni chimioterapici antiangiogenetici (inhibitori de VEGF, IVEGF) sunt bevacizumabul (Avastin), sorafenibul (Nexavar) si sunitinibul (Sutent).(1)
Unul dintre cele mai importante efecte secundare ale acestei categorii de terapie antineoplazic este reprezentat de hipertensiunea arterial
(HTA) medicamentos indus. (2) Severitatea valorilor tensionale crescute induse de ctre medicaia antiangiogenetic depinde de agentul
terapeutic utilizat, doza utilizat, schema terapeutic utilizat, vrsta pacientului i prezena comorbiditilor. Se consider de altfel c HTA
nu este un efect advers ci mai degrab un efect modulat de mecanismul de fond al terapiei, unii autori considerndu-l chiar un indicator al
eficienei I-VEGF. Practic, aproape 100% dintre pacienii tratai cu I-VEGF prezint creteri tensionale n cursul tratamentului, iar n diverse
studii ntre 20% i 90% dintre ei dezvolt HTA (n funcie de preparat i de perioada de urmrire).
n studii i metaanalize s-a dovedit c riscul de HTA la pacienii tratai cu I-VEGF este de peste 3, aceasta aparnd la 1 dint 7 pacieni ce
primesc acest tratament. (3)
Antiangiogeneticele pot determina apariia hipertensiunii de novo sau agravarea hipertensiunii arteriale preexistente.

Mecanismele efectului hipertensiv al I-VEGF

Din punct de vedere fiziopatologic au fost descrise 3 mecanisme principale prin care este indus creterea valorilor tensionale:

Microangiopatie renal trombotic;

Leziunea glomerular;

Mecanismul medicamentos indus;

Hipertensiunea arteriala indus de ctre antiangiogenetice este determinat n special prin creterea rezistenei vasculare periferice.(3)
Rezistena vascular periferic este modulat de ctre mecanismele neuroendocrine reprezentate de aminele biogene epinefrina i
norepinefrina, endotelina 1, sistemul renin-angiotensin-aldosteron scderea densitii microvasculare la nivel periferic i disfuncia
endotelial ce se manifest prin deficitul sintezei principalului mediator vasodilatator reprezentat de NO.(3) VEGF determin creterea
activitii NO sintetazei astfel nct medicaia antiangiogenetic ndreptat mpotriva factorului de cretere vascular endotelial afecteaz
sinteza monoxidului de azot contribuind astfel la vasoconstricie periferic i la creterea rezistenei vasculare periferice consecutiv.

Monitorizarea efectului hipertensiv al I-VEGF

Se recomand msurarea tensiunii arteriale la nivelul ambelor brae cu valori tensionale int de sub 140/90mmHg la pacienii oncologici
fr comorbiditi cardiometabolice i sub 130/80 mmHg la pacienii cu boal renal cronic, diabetici sau forme ale bolii coronariene
ischemice simptomatice sau asimptomatice.(4)
Hipertensiunea arteriala indus medicamentos este clasificat conform definiiilor stabilite de ctre JNC 8 avnd un prag al hipertensiunii de
140/90 mmHg. n studiile privind eficiena i efectele secundare ale I-VEGF s-a utilizat ca definiie a HTA o valoare TA>140/90 mmHg sau o
cretere cu peste 20 mmHg a TA diastolice n cursul tratamentului. (5)
Exist dou algoritmuri de monitorizare a valorilor tensionale (cu focus asupra automonitorizrii la domiciliu):

monitorizarea tensiunii arteriale o dat pe sptmn timp de 6 sptmni consecutiv de la nceperea terapiei oncologice;

media tensiunii arteriale diurne msurat n repaos trei zile pe sptmn timp de 2 sptmni i media tensiunilor arteriale
nocturne msurate n repaos trei zile pe sptmn timp de 2 sptmni;

Valorile tensionale cresc sau se agraveaz necesitnd introducerea medicaiei sau suplimentarea schemei antihipertensive
existente rapid de la nceperea tratamentului. Creterile tensionale se nregistreaz de la primele ore de la debutul terapiei i se
stabilizeaz la aproximativ o sptmn. (6)

n mod tipic HTA indus de I-VEGF se asociaz cu proteinurie, astfel nct analiza urinei este obligatorie n screening-ul acestor
pacieni. (7)

Managementul HTA induse de I-VEGF

Managementul HTA secundare medicaiei angiogenetice se realizeaz prin msurile terapeutice nonfarmacologice i farmacologice indicate
de ctre ghidurile n vigoare (ESC/ESH 2013 si JNC 8). (8)
nsa de cele mai multe ori controlul terapeutic al valorilor tensionale la pacienii oncologici aflai n tratament cu antiangiogenice necesit
suplimentarea cu medicaie antihipertensiv.
Cele mai studiate clase de antihipertensive sunt cele ce infueneaz sistemul renina-angiotensin-aldosteron reprezentai de inhibitorii
enzimei de conversie i de antagonitii selectivi ai receptorilor angiotensinergici. Efectul acestor clase antihipertensive este unul de
nefroprotecie, fiind recomandat la pacienii cu patologie renal subiacent indiferent de etiologia acesteia observndu-se de asemenea i
un efect anti oncogen relativ. (8)
Acest din urm efect este determinat cu precdere de inhibitorii enzimei de conversie care inhib angiotensina II ce are un puternic efect
mitogen.
Calciu-blocantele sunt utile la aceast categorie de pacieni fiind recomandate cele din clasa dihidropiridinicelor de generaia a 2-a
reprezentate de amlodipin i felodipin, care previn vasoconstricia indus de VEGF.

Benzodiazepinele i fenilalchilaminele nu sunt recomandate n asociere cu chimioterapicele fiindc inhib citocromul CYP 3A4. (8)
Alte medicaii utile n controlul valorilor tensionale sunt reprezentate de donorii de NO, printre care se remarc nebivololul un antagonist al
receptorilor beta 1 adrenergici i care stimuleaz producia de NO. (9)
De menionat c medicaia antineoplazic cu viz antiangiogenetic nu se sisteaz dac hipertensiunea arterial survine ca efect secundar,
valorile tensionale fiind controlate prin terapie nonfarmacologic i farmacologic n monoterapie sau cu combinaii de antihipertensive.
Antiangiogeneticele se sisteaz temporar doar n timpul crizei hipertensive pn la remiterea terapeutic a acesteia.

MESAJUL STETOSCOPCARDIO:
n concluzie, este foarte important ca practicienii cardiologi s intre n contact cu acest efect secundar important al celei mai noi clase
chimioterapice, cu un important impact cardiovascular la pacienii oncologici ce se poate identifica, monitoriza i controla terapeutic spre
beneficiul acestora pentru c medicii vor cuta ceea ce tiu i vor trata ceea ce gasesc.
BIBLIOGRAFIE:

1.

Piccirillo JF, Tierney RM, Costas I et al. Prognostic importance of comorbidity in a hospital-based cancer registry. JAMA 2004;
291: 24412447

2.

Mourad JJ, des Guetz G, Debbabi H, Levy BI. Blood pressure rise following angiogenesis inhibition by bevacizumab. A crucial role
for microcirculation. Ann Oncol 2008; 19: 927934.

3.

Faruque LI, Lin M, Battistella M et al. Systematic review of the risk of adverse outcomes associated with vascular endothelial
growth factor inhibitors for the treatment of cancer. PLoS One. 2014;9(7):e101145

4.

Izzedine H, Ederhy S, Goldwasser F et al. Management of hypertension in angiogenesis inhibitor-treated patients. Annals Oncol
2009; 20: 807815

5.

Small HY, Montezano AC, Rios FJ, Savoia C, Touyz RM. Hypertension due to antiangiogenic cancer therapy with vascular
endothelial growth factor inhibitors: understanding and managing a new syndrome. Can J Cardiol. 2014;30(5):534-43.

6.

Azizi M, Chedid A, Oudard S. Home blood-pressure monitoring in patients receiving sunitinib. N Engl J Med 2008;358:95-7

7.

Nazer B, Humphreys BD, Moslehi J. Effects of Novel Angiogenesis Inhibitors for the Treatment of Cancer on the Cardiovascular
System. Circulation 2011;124:1687-1691

8.

Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH Collaborative
Research Group. N Engl J Med 1997; 336: 11171124.

9.

Hood JD, Meininger CJ, Ziche M, Granger HJ. VEGF upregulates ecNOS message, protein, and NO production in human
endothelial cells. Am J Physiol 1998; 274: H1054H1058.