Etiologia i Patogeneza

Diabetului Zaharat

Conf. Dr. Cristian Guja MD, PhD

Institutul de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice

Prof. NC Paulescu, Bucureti, Romnia

A ti nseamn a cunoate cauza

Aristotel

Araeteus din Capadoccia

Diabetul O boal misterioas
"Diabetul este o boal misterioas care din fericire nu
este foarte frecvent. Ea const n topirea esuturilor i
oaselor n urin. ...... Pacienii urineaz fr ncetare,
urina curgnd ca un pru .... Pacienii sunt torturai de
o sete nestvilit; ei nu se opresc niciodat din but i
urinat dar cantitatea de urin o depete pe cea a
lichidelor ingerate. ....
Emacierea avanseaz foarte rapid i ca urmare existena
pacienilor este trist i dureroas. ....
Sfritul bolii este moartea.

Patogenie Diabet Zaharat

Cauza primordial a diabetului zaharat este reprezentat
de scderea secreiei de insulin de ctre celulele beta
pancreatice
- Distrugerea celulelor beta pancreatice cu scderea masei
beta celulare
- Autoimun (DZ tip 1)
- Apoptoz (DZ tip 2)
- Scderea capacitii funcionale a celulelor beta de a
secreta insulina

Insula Langerhans
50% celule
40% celule
10% celule

Etiopatogenia
Diabetului Zaharat de tip 1

Diabetul Zaharat tip 1a

Boal cronic frecvent, cu patogenie autoimun
Distrugere masiv i specific a celulelor beta pancreatice
secretante de insulin, cu prezervarea celulelor alfa secretante
de glucagon.
Distrugerea celulelor beta prin mecanism autoimun mediat de
limfocitele T la subiecii predispui genetic.
Procesul autoimun este ndreptat mpotriva unor antigene
beta celulare (autoantigene) parial identificate
mpotriva acestor antigene apar auto-anticorpi specifici marker al autoimunitii
mpotriva acestor antigene se dezvolt rspunsuri imune de
tip celular

Autoantigene beta celulare

Insulina i proinsulina
GAD65 (Fragmentul de 65 kDa al GAD - Glutamic Acid
Decarboxylase)
Proteinele din familia de Proteine Tirozin Fosfataz like (IA-2)
Altele (ICA69, Carboxipeptidaza, Heat Shock Protein 60,
Periferina, Glima38, etc.)

Autoanticorpi anti beta celulari

ICA (Islet Cell Antibodies)
70-80% din pacieni la debut; cei mai predictivi

Anti-insulinici IAA (Insulin Autoantibodies)

50-70% din pacieni la debut; mai frecvent la copii

Anti GAD65 GADA (GAD Autoantibodies)

70-80% din pacieni la debut

Anti Tirozin Fosfataz - IA2A (IA2 Autoantibodies)

55-75% din pacieni la debut; mai frecvent la copii

Anti Transportor de Zinc (Zn2T Autoantibodies)

Semnificaia autoanticorpilor
Marker al procesului autoimun
Nu sunt patogenici Cazuri de DZ tip 1 la subieci cu agammaglobulinemie congenital
Valoare predictiv pentru apariia DZ tip 1 la subiecii aflai la
risc
Difereniere ntre DZ tip 1 autoimun i alte forme de DZ (DZ
tip 1b, DZ tip 2, MODY, etc.)
Difereniere ntre DZ tip 1 lent (LADA) i DZ tip 2

Insulita n DZ tip 1

Numr redus de celule pancreatice, lipsite de

granule insulinice.
Infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxice
CD8(+), limfocite T helper CD4(+), celule
mononucleare i celule K

Aspect de insulit n DZ tip 1

Infiltrat
mononuclear

Din colecia Willi Gepts

Factori necesari pentru apariia unei boli autoimune

Fathman et al. Nature Immunology (9): 759-761 (2001)

Diabetul Zaharat tip 1a

DZ tip 1 apare la subiecii predispui genetic.
DZ tip 1 este o boal multifactorial a crei etiopatogenie
include pe lng factorii genetici i unii factori de mediu,
incomplet elucidai nc.
DZ tip 1 este o afeciune complex, poligenic cu multe alele
predispozante i protectoare care interacioneaz unele cu
celelalte dar i cu diveri factori de mediu n generarea riscului
global de boal

Argumente genetic
Exist o agregare familial semnificativ a cazurilor de diabet
zaharat [Todd et al. Diabetes 1992]
Riscul de apariie a DZ tip 1 pe parcursul vieii este de 0.4%
n populaia general dar 6% pentru rudele de gradul 1 i la
33% n cazul gemenilor identici
s = 15 (6%/0.4%) [Risch et al. AmJ Hum Genet 1987]
Frecvena afectrii gemenilor monozigoi este mai mare dect
a gemenilor dizigoi [Barnett et al. Diabetologia 1981]
Concordana maxim la gemenii monozigoi este de 34-50%
[Olmos et al. Diabetologia 1988]

Antigene HLA Diabetogene

HLA Clasa a II-a
HLA - DR3 i sau DR4
Peste 90-95% din diabetici purttori ai DR3 sau DR4
comparativ cu 50% n populaia general
HLA-DQ2
HLA-DQ8
Riscul maxim la heterozigoii HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8
Pn la 30-35% din pacienii DZ tip 1 comparativ cu 2.5% din
populaia general

Antigene HLA Protectoare

HLA DR2
HLA DQ6
HLA DQ7
HLA DQ9

Efectul HLA Protectoare este

DOMINANT

ase gene implicate cu siguran n

patogenia DZ tip 1 la om
IDDM1 Genele HLA de pe cromozomul 6p21
IDDM2 Gena insulinei de pe cromozomul 11p15
IDDM12 Gena CTLA4 de pe cromozomul 2q33
Gena Lyp/PTPN de pe cromozomul 1p13
Regiunea IL2RA/CD25 de pe cromozomul 10p15
Regiunea IFIH1 de pe cromozomul 2q24.3

Predispoziie genetic ?

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Argumente factori de mediu

Frecvena afectrii gemenilor monozigoi 50%
Diferene n frecvena bolii la populaii nrudite genetic
Creterea incidenei bolii nregistrat n ultimele decenii,
procentul mediu fiind de 3-4% pe an.
Creterea spectaculoas a incidenei DZ tip 1 n rile din
Europa de Est dup anul 1989
Este puin probabil ca explicaia s fie o modificare a
factorilor genetici de susceptibilitate dat fiind intervalul scurt
(10-30 ani), insuficient pentru a admite posibilitatea unor
schimbri majore n informaia genetic.

Incidena DZ tip 1 n Europa conform

studiului EURODIAB

Green et al. Lancet, 1992

Creterea incidenei DZ tip 1 n Finlanda

(copii 0-14 ani)

Creterea incidenei DZ tip 1 n Romnia

(copii 0-14 ani)
6

0
1988. 1989. 1990. 1991. 1992. 1993. 1994. 1995. 1996. 1997. 1998. 1999. 2000. 2001. 2002. 2003. 2004.

Factori de mediu posibil implicai

Factori Virali
Enterovirusurile (Coxsackie B3, Coxsackie B4)
Retrovirusurile
Rotavirusurile
Virusurile urlian, rubeolic, citomegalic, hepatit C, etc.

Factori Alimentari/Nutriionali
Introducerea precoce a alimentaiei artificiale cu lapte de vac
Carena de Vitamina D
Coninutul crescut de Nitrai Nitrii Nitrozamine
Carena de Zinc

Teoria
Mimetismului
Molecular
Asemnare GAD65
cu secvene proteice
ale Coxsackie B4 sau a
peptidului ABBOS din
serumalbumina bovin
cu ICA69.

Atkinson et al, NEJM 1994

Secreia Fiziologic de Insulin

Cele 2 faze ale insulinosecreiei dup stimularea cu glucoz i.v.

Evoluia natural a DZ tip 1

TRIGGER
DIN MEDIU
DECLANATOR

MAS BETA CELULAR

AUTOIMMUNITATE TIP CELULAR (CELULE T)

AUTOANTICORPI (ICA, IAA, GADA, IA2A)
PIERDEREA PRIMEI FAZE A
INSULINOSECREIEI (IVGTT)
PREDISPOZIIE
GENETIC

INSULIT
DISTRUGEREA
CELULELOR
BETA

TOLERAN ALTERAT
LA GLUCOZ (OGTT)

DEBUT
CLINIC

PREDIABET
DIABET

ani

TIMP
luni, ani

luni

ani

nainte de insulin

Robin Goland, Columbia University New York, USA

1921-1922

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Dup insulin

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Prezent

Robin Goland, Columbia University New York, USA

De reinut ! (1)

Distrugerea autoimun a celulelor beta pancreatice

Auto-antigene specifice: GAD, Insulin, IA-2
Serologic: Anticorpi anti celulari - GADA, IAA,
IA-2A, ICA, Zn2TA
Histologic Insulit: Infiltrarea insulelor pancreatice
cu celule imune

De reinut !(2)

Factori genetici: HLA DQ2/DQ8 ; DR3/DR4, Gena

Insulinei
Factori de mediu: Infecii virale, Introducerea
precoce a alimentaiei artificiale, Caren Vitamina D

Etiopatogenia
Diabetului Zaharat de tip 2

Patogenie DZ tip 2
Diabetul Zaharat tip 2 cuprinde un grup heterogen de boli n
care sunt implicate etiopatogenic, n proporii variabile, dou
defecte metabolice majore:
- deficiena betacelular;
- rezistena esuturilor-int la aciunea insulinei.
Obezitatea i insulinorezistena sunt elementul definitor pentru
majoritatea (peste 80%) cazurilor de DZ tip 2 (forma DZ tip 2
obez)
Condiia sine qua non pentru trecerea din fazele preclinice n
etapa franc hiperglicemic este reprezentat de instalarea
deficitului secretor insulinic.

Scderea funciei secretorii beta celulare

Creterea produciei
hepatice de glucoz

Scderea captrii
periferice a glucozei

Insulinorezisten periferic

Indicator funcie beta celular

Produsul dintre
indicele de
insulinorezisten i
rspunsul secretor
insulinic este
constant

Indicator insulinorezisten

Indicator funcie beta celular

Lipsa de compensare pentru

insulinorezisten va determina evoluia ctre
DZ

Indicator insulinorezisten

Rspuns secretor insulinic

(ng/ml/islet)

Primul semn al disfuncie beta celulare este

pierderea primei faze a insulinosecreiei
Rspuns insulinosecretor la glicemie 200 mg/dL
2.5
2.0
1.5

Normal
Diabet

1.0
0.5
0

10

Timp (ore)

Dup Ward WK et al. Diabetes Care 1984; 7: 491502 .

12

14

16

18

Declinul funciei beta celulare n DZ tip 2

este progresiv i inexorabil

-cell function (%)

100
80

Iniierea tratamentului

60
40
P < 0.0001

20
0
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1
1 2 3
Timp din momentul diagnosticului (ani)

HOMA model, diet-treated (n = 376)

Adaptat dup Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40(Suppl.):S21S25.

Rolul Obezitii n apariia

Diabetului Zaharat de tip 2

esutul adipos

Grsime
intramuscular
Grsime
ectopic

esut adipos subcutanat (Adipocite)

Grsime
intrahepatic
esut adipos visceral
(Adipocite)

esutul adipos visceral este mult mai activ

metabolic dect cel subcutanat
DeFronzo. B J Diab Vasc Dis 2001

Obezitatea visceral

Raport talie old >1.1

Circumferin abdominal:
> 94 cm brbai
> 80 cm femei

AGL

TNF-

Alte citokine

Insulino-Rezisten

Creterea AGL i depunerea lor ectopic

Scderea insulinosecreiei
induse de hiperglicemie

Gluconeogenez

AGL

Captare Glucoz

Captare Glucoz

Acumularea de lipide ectopice n celula beta

Normal

DZ tip 2

Defecte tisulare multiple n DZ tip 2

Scderea efect incretinic

Scderea secreiei de insulin

Celule

Creterea lipolizei

Celule
Creterea
secreie de
glucagon

HIPERGLICEMIE

Creterea produciei tisulare

de glucoz
De Fronzo RA. Diabetes 2009;58:77395

Creterea
reabsorbiei
renale a
glucozei

Disfuncie
Neurotransmitori

Scderea
captrii
glucozei

Patogenia DZ tip 2
DZ tip 2 este o boal complex n a crei etiologie sunt
implicai att factori genetici ct i factori de mediu,
dobndii.
Componenta genetic (demonstrat de concordana de
aproape 90% la gemenii identici) este incomplet elucidat
Factorii de mediu/comportamentali includ
Alimentaia hipercaloric
Sedentarismul,
Stresul
Stilul modern de via
Obezitatea
Factorii de mediu au fost asociai de regul cu accentuarea
rezistenei la insulin.

Peste 40 loci T2D confirmai prin GWAS

Florez JC. JCEM 93:4633, 2008

CONCLUZII
Factorii genetici n DZ tip 2
n afar de genele PPAR / IRS1 (insulinorezisten) precum i
a FTO (obezitate), toate celelalte gene identificate pn n
prezent afecteaz creterea/dezvoltarea celulelor beta, respectiv
capacitatea lor de insulinosecreie

Rolul Alimentaiei

Rolul Sedentarismului

Prevalena Obezitii i DZ la Aduli n SUA

Obezitate (BMI 30 kg/m2)
1994

No Data

Diabet

No Data

<14.0%

2000

14.0-17.9%

1994

<4.5%

18.0-21.9%

2009

22.0-25.9%

2000

4.5-5.9%

6.0-7.4%

>26.0%

2009

7.5-8.9%

>9.0%

CDCsDivisionofDiabetesTranslation.NationalDiabetesSurveillanceSystem
availableathttp://www.cdc.gov/diabetes/statistics

Previziuni 20102030

IDF.DiabetesAtlas5thEd.2011

De reinut ! (1)
Eecul celulelor beta de a compensa adecvat pentru
insulinorezistena periferic
Obezitatea este cea mai frecvent cauz a
inulinorezistenei.
Majoritatea subiecilor obezi au funcie beta celular
normal i ca urmare nu vor face niciodat diabet
zaharat.
Deficitul secretor al celulelor beta este obligatoriu i
are o important predispoziie genetic

De reinut !(2)
DZ tip 2 este o afeciune PROGRESIV
Disfuncia beta celular duce mai nti la apariia
fazelor incipiente de prediabet (toleran alterat la
glucoz i glicemie a jeun alterat).
Disfuncia beta celular apare cu mult timp naintea
diagnosticului bolii.
Progresia disfunciei celulelor beta i moartea lor
progresiv (apoptoz) va duce ca n final toi pacienii
cu DZ tip 2 s aibe nevoie de tratament cu insulin

De reinut !(3)

Hiperglicemia per se poate agrava deficitul secretor

insulinic
i
insulinorezistena
periferic
(glucotoxicitate)
Creterea eliberrii de acizi grai liberi din estul
adipos i depunerea lor ectopic pot agrava deficitul
secretor insulinic si insulinorezistena periferic
(lipotoxicitate)