DISMETABOLISMELE LIPIDICE

I. DISPONIBILITATEA SUBSTANELOR LIPIDICE

1.

Trugliceridele cu acizi grai saturai (grsimi neutre):

grsimile de origine animal:
acizii palmitinic (16:0), stearinic (18:0)

2. Trugliceridele cu acizi grai nesaturai:

uleiurile vegetale
acizii oleinic (18:1),
linoleic (18:2),
linolenic (18:3), arahidonic (18:4)
3. Fosfolipide
4. Colesterol: grsimile animale, oule, icrele de pete
5. Vitamine liposolubile A, D, E, K

II. DEREGLRILE CONSUMULUI LIPIDELOR

I. Consumul insuficient de lipide:
1. carena de acizi grai saturai substane neeseniale; recuperabil
2. carena de acizi grai nesaturai --substane eseniale, irecuperabil --predominarea colesterolului n membrana citoplasmatic --diminuarea plasticitii, conformismului, rezistenei mecanice
3. carena de vitamine liposolubile substane eseniale, irecuperabil --hipovitaminoza A, D, E, K

II. Consumul exagerat de lipide:

1. Hiperlipidemia alimentar persistent --Infiltraia i distrofia gras a organelor
2. Obezitate alimentar

III. Consumul excesiv de colesterol:

1. hipercolesterolemia, ateromatoza

III. DIGESTIA LIPIDELOR

DIGESTIA LIPIDELOR NECESIT:
1. Acizii biliari emulsionarea grsimilor;
formarea micelelor;
2. Lipaza gastric (la copii)
3. Lipaza pancreatic
4. Lipazele intestinale
5. Fosfolipaza pancreatic
-- scindarea lipidelor:

acizi grai, mono- i digliceride, izolecitina

MALDIGESTIA LIPIDELOR
1. Consumul excesiv de lipide --- insuficiena relativ a lipazei
2. Insuficiena pancreasului exocrin insuficiena absolut a lipazei
3. Acolia lipsa bilei (a acizilor biliari) n intestine
neemulsionarea grsimilor maldigestia
nu se formeaz micelle - malabsorbia
4. Hiperperistaltismul intestinal
evacuaia rapid a bolului alimentar ---contactul insufficient cu lipazele maldigestie
5. Afeciuni intestinale enterite, atrofia mucoasei malabsorbia

Consecinele metabolice:
carena de acizi grai nesaturai
carena de vitamine liposolubile (A,D,E,K):
Consecinele digestive:
dereglarea digestiei glucidelor i proteinelor --steatorea, creatorea
Consecinele nutritive: carena acizilor grai nesaturai
carena vitaminelor liposolubile

IV. ABSORBIA LIPIDELOR

1. Acizii grai cu lanul scurt (10 C) (acidul butiric din lapte)
absorbia direct n sngele portal metabolismul n hepatocit
2. Formarea micelelor
(acizi grai, mono-, digliceridele, fosfolipide, colesterol, vitamine, acizi biliari)
3. incorporarea micelelor n enterocite prin difuzie i pinocitoz
4. Metabolismul substanelor lipidice n enterocite
resinteza trigliceridelor
formarea chilomicronilor (triglicferide + fosfolipide + cholesterol +
apoproteina ApoB48 )
exocitoza chilomicronilopr n limf
trcerea chilomicronilopr din limf n sngele sistemic chilomicronemia
5. Recirculaia enterohepatic a acizilor biliari din componena micelelor
absorbia n sngele portal
captarea de ctre hepatocit
resecreia n bil
rentoarcerea n duoden (8 cicluri pe 24 ore)

MALABSORBIA LIPIDELOR
Cauzele malabsorbiei lipidelor:
1. Afeciunile intestinale (enterite, atrofie)
Consecinele malabsorbiei lipidelor:
metabolice:

carena energetic (recuperabil)

carena acizilor grai nesaturai (irecuperabil)
carena vitaminelor liposolubile (irecuperabil)

digestive:

statorea
dereglarea digestiei proteinelor, glucidelor
formarea spunurilor dereglarea absorbiei Ca

TRANSPORTUL LIPIDELOR. HOMEOSTAZIA

LIPIDIC N SNGE

Toate substanele lipidice sunt transportate prin snge n asociaie

cu proteinele - lipoproteine

Compoziuia lipoproteinelor:
triacilgliceride lipidele exogene absorbite n intestin;
lipidele endogene sintetiuate n ficat
fosfolipide sintetizate n enterocit i hepatocit
colesterol exogen absorbit n intestine;
endogen sintetizuat n ficat
apoproteine sintetizate n enterocit i hepatocit

Apo- B48 apoproteina chilomicronilor; ligand pentru receptorii

celulari

Apo- B100 apoproteina VLDL; ligand pentru receptorii celulari

Apo-E
- apoproteina LDL, HDL; ligand pentru receptorii celulari

Apo- C
- activatorul lipoproteinlipazei

Apo-A
- activatorul lecitincolesterolaciltransferazei (LCAT);
esterific colesterolul cu acizii grai;
ncarc cu cholesterol HDL (HDL3-HDL2)

HOMEOSTAZIA CANTITATIV A LIPIDEMIEI

Coninutul total de substane lipidice n

snge normolipidemia 0,4 0,8%
depirea normei lipidemiei sau
deviaiile spectrului lipidic hiperlipidemia

V.TRANSPORTUL LIPIDELOR
1.

Lipidele exogene, fosfolipidele, colesterolul :

n componena chilomicronilopr

2. Lipidele endogene, fosfolipidele, colesterolul:

n componena lipoproteinelor VLDL, LDL;
3. Colesterolul
spre organe - n componena lipoproteinelor VLDL, LDL;
de la organe - n componena lipoproteinelor HDL

4. Acizii grai neesterificai din adipocite

n asociaie cu albuminele plasmei

 Apo- B48 apoproteina chilomicronilor;

ligand pentru receptorii celulari
Apo- B100 apoproteina VLDL;
ligand pentru receptorii celulari
Apo- C
- activatorul lipoproteinlipazei
Apo-E
- ligand pentru receptorii celulari
Apo-A
- activatorul
lecitincolesterolaciltransferazei (LCAT);
esterific colesterolul cu acizii grai;

ncarc cu cholesterol HDL (HDL3-HDL2)

COMPOZIIA LIPOPROTEINELOR
Clasa

Lipide
neutre

Colesterol Colesterol
liber
esterificat

Chilomicroni 90

VLDL

55

12

LDL

38

HDL

23

VHDL

Dishomeostaziile

lipidice

calitative

Dislipidemiile primare (congenitale)

Dislipidemiile
Hipertrigliceridemia
familial (exogen)
Hipercolesterolemia familial
Disbetalipoproteinemia familial
Hiperprebetalipoproteinemia familial
Hipertrigliceridemia combinat
(exogen i endogen)

Dislipidemiile secundare (achiziionate)

1.Tip I (hipertrigliceridemia) LE sistemic
2. Tip IIa hiperbetalipoproteinemia afeciuni hepatice,
hipotiroidism
3. Tip IIb sindromul nefrotic, Boala Couching
4. Tip III gamapatia monoclonal
5. Tip IV diabet zaharat, alcoolism, contraceptivele
orale

Consecinele finale ale hiperlipidemiei:

Obezitate
Infiltraia gras a organelor
(ficat, miocard, piele etc.)
Hipercolesteroemia ateromatoz

DEREGLRILE METABOLISMULUI
COLESTEROLULUI. ATEROMATOZA
Dereglarea metabolismului colesterolului include:
dereglarea aportului colesterolului exogen surplus de colesterol
alimentar;
dereglarea sintezei colesterolului endogen sinteza excvesiv de
colestreol;
dereglarea transportului colesterolului modificarea
apoproteinelor B,E;
dereglarea homeostaziei colesterolului n snge hipercolesterolemia
dfereglarea utilizrii colesterolului modificarea receptorilor
celulari pentru Apo B,E; incorporarea nespecific a
colesterolului n celule; inhibiia lipoproteinlipazei;
ncorportarea nespecific a colecterolului n
monocite/macrofagi; infiltraia spaiului interstiial cu
colesterol;
dfereglarea reutilizrii colesterolului insuficiena HDL;
modificarea ApoE; modificarea ApoA

PATOGENIA ATEROMATOZEI

Factorii patogenetici principali:

HIPERCOLESTEROLEMIA:
INFILTARIA INTIMEI CU COLESTEROL
INFILTRAIA INTIMEI CU CELULE
INFLAMAIA IMUN A INTIMEI

HIPERCOLESTEROLEMIA
A.Hipercolesteolemia cu lipoproteine nemodificate

1.
2.
3.

Hipercolesterolemia familial (congenital)

Hipercolesterolemia alimentar
Instalarea cercului vicios: hiperlipidemia --- saturaia
hepatocitelor cu colesterol---inhibiia sintezei receptorilor
pentru LDL---retenia LDL n snge --- hipercolesterolemie
4. Afeciuni hepatice --- diminuarea captrii din snge a LDL;
diminuarea sintezei acizilor biliari din colesterol
hipercolesterolemia
5. Afeciuni renale sindromul nefrotic - hipercolesterolemia

6. Insuficiena activatorilor lipoproteinlipazei

(heparinei)
7. Inactivarea lipoproteinlipazei (alcool, sarea
de buctrie)
8. Modificarea receptorilor pentru apoB, apoE
de pe hepatocite, endoteliocite:
mutaii n genele receptorilor;
peroxidarea receptorilor;
glicozilarea receptorilor
9. Procese autoimune: autoanticorpi contra
receptorilor apoB, apoE.

Modificarea metabolismului colesterolului n

hipercolesterolemie
La concentraia normal de LDL n snge:
1. LDL sunt captate n mod specific de receptorii apo B
i apo E de pe endoteliocite -----complexul format din LDL, receptor i glicocalixul
celular este nvelit de un fragment de membran
citoplasmatic i incorporat n endoteliocit (formarea
fagozomului) ----- fagozomul se contopete cu lizozomii celualri
(formarea fagolizozomului) --substanele lipidice (inclusiv i colesteroul) sunt
utilizate n celul.
2. La concentraia normal n snge LDL nu sunt
captate de monocite (monocitele nu posed
receptori specifici apo B,E).

La concentraia excesiv a LDL n snge:

Cauzele: hipercolesterolemia familial;
hipercolesterolemia alimentar;
hipercolesterolemia la modificarea recptorilor apoB,apoE de pe endoteliocite, hepatocite
(peroxidarea, acetilarea, glicozilarea receptorii nu recunosc LDL normale, nu le capteaz, are loc
acumularea LDL n snge hipercolesterolemia).
Concentraia sporit de LDL depete capacitatea de fixare a receptorilor apoB, apoE-----la saturaia receptorilor specifici apoB i apoE excesul de LDL (i colesterol) este captat n mod
nespecific prin receptorii scavenger (mturtori, gunoieri) de pe endoteliocite i monocite
Captarea nespecific de ctre endoteliocite:
are loc adsorbia fizico-chimic sau difuzia lateral a colesterolului din LDL prin bistratul lipidic al
membranei citoplasmatice direct n citoplasm-----LDL absorbit intracelular nu este nvelit de membrana citoplasmatic i nu formeaz fagozomi-----LDL neprotejate de membrana fagozomului sunt supuse proceselor oxidative i enzimatice i
transformate n LDL moderat modificate (mmLDL)-----mmLDL se deplaseaz direct spre membrana bazal a endoteliocitului i trec n stratul subendotelial
(intima vasului) -----n intima vasului se depun nu LDL native, ci modificate mmLDL----mmLDL n intim sunt ulterior modificate in situ prin peroxidare, glicozilare i transformate n LDL
esenial modificate - mLDL.
Captarea nespecific de ctre monocite:
la concentraia excesiv a LDL n snge are loc captarea LDL de ctre monocite prin receptorii scavengeri
-----monocitele conin incluziuni (vezicule) cu LDL predecesori a celulelor spumoase monocitare.
Concluzie: hipercolesterolemia cu LDL native (nemodificate) conduce la imbibiia intimei cu LDL
modificate i formarea predecesorilor celulelor spumoase monocitare n snge.

Hipercolesteolemia cu lipoproteine modificate

Are loc acumularea n snge a LDL iniial modificate (mLDL).

Cauzele formrii mLDL:
Mutaii n genele apoproteinelor i sinteza de ApoB, ApoE anomale-----LDL anomale nu sunt recunoscute de receptorii nativi de pe endoteliocite
i hepatocite i nu sunt captai -----persistena LDL n snge-----hiupercolesterolemia.
2. Peroxidarea, acetilarea, glicozilarea apoproteinelor Apo B i E (genetic
normale)
3. Procese autoimune:
autoanticorpi sau limfocite T sensibilizate contra apoproteinelor ApoB,
apoE de pe LDL----- blocarea liganzilor ApoB,E de ctre autoanticorpi ------ liganzii apoB,E de pe LDL nu sunt recunoscui de receptorii nativi de pe
endoteliocite i hepatocite i nu sunt captai -----persistena mLDL n snge-----hiupercolesterolemia.

Modificrile metabolismului mLDL.

mLDL (LDL modificate oxidate, glicozilate, acetilate) nu
sunt captate de receptorii specifici apo B,E de pe endoteliocite
i hepatocite, ci de receptorii scavengeri -- --- are captarea nespecific a mLDL de ctre endoteliocite i
translocarea (transcitoza) direct a mLDL n intima vasului.

mLDL sunt captate nespecific i de ctre monocite prin

receptorii scavengeri monocitele conin incluziuni (vezicule)
cu mLDL se formeaz predecesori a celulelor spumoase
monocitare.

Copmplecii imuni mLDL+anticorpi+complement sunt

fagocitai de macrofagi --- formarea predecesorilor celulelor
spumoase monocitare n snge.

INFILTARIA INTIMEI CU COLESTEROL

Hipercolesterolemia cu lipoproteine nemodificate transportul transendotelial al LDL n intima vascular:

Patogenia.
La concentraia normal de LDL n snge:
captarea specific a LDL de receptorii apo B i apo E de pe endoteliocite --complexul format din LDL, receptor i glicocalix este nvelit de fragmentul de
membran citoplasmatic i incorporat n endoteliocit (fagozom) --- contopirea
fagozomului cu lizozomii celualri (fagolizozom) --- degradarea LDL i utilizarea
ulterioar a substanelor acestora (inclusiv i colesteroul).
La concentraia normal de LDL n snge LDL nu sunt captate de monocite (nu
posed receptori specifici apo B,E).
La concentraia excesiv a LDL n snge (depete capacitatea de fixare a
receptorilor apoB,E) suplimentar la captarea specific se adaug captarea
nespecific a LDL prin receptorii scavenger (mturtori, gunoieri) prin adsorbie
fizico-chimic, difuzie lateral din LDL prin bistratul lipidic al membranei
citoplasmatice direct n citoplasm; LDL intracelular nu este nvelit de membrana
citoplasmatic, sunt supui proceselor oxidative i enzimatice, transformate n LDL
moderat modificate (mmLDL), se deplaseaz direct spre membrana bazal i trec n
stratul subendotelial (intima) astfel n intim nimeresc nu LDL native, ci iniial
mmLDL. Ulterior are loc modificarea in situ (peroxidarea, glicozilarea) i
transformarea mmLDL n mLDL.
La concentraia excesiv a LDL n snge are loc captarea LDL de ctre monocite
prin receptorii scavengeri monocitele conin incluziuni (vezicule) cu LDL
predecesori a celulelor spumoase monocitare.

B. Hipercolesterolemia cu lipoproteine modificate - transportul transendotelial

al mLDL n intima vascular:
Patogenia.
a. LP(a) factor genotipic, lipoproteine superaterogene.
LP(a) crescut: variant constitional; risc crescut aterogen: LP(a) LP(a) face
compleci cu fibrina, colagenul, elastina, fibronectina --- imbibiia, edemul,
dezorganizarea matricei interceulare, ceterea permeabilitii, imbibiia cu
lipoproteine (colesterol);
agregarea trombocitelor; tromboza;
blocada fibrinei; blocheaz plasmina - blocada fibrinolizei.
b. Modificarea fenotipic a LDL transformarea n mLDL (LDL modificate
oxidate, glicozilate, acetilate); mLDL sunt captate nu de receptorii specifici apo
B,E de pe endoteliocite, ci de receptorii scavengeri captarea nespecific i
translocarea (transcitoza) direct a mLDL n intima vasului.
mLDL sunt captate de ctre monocite prin receptorii scavengeri
monocitele conin incluziuni (vezicule) cu mLDL predecesorii a celulelor
spumoase monocitare.
Copmplecii imuni mLDL+anticorpi+complement sunt fagocitai de
macrofagi --- predecesorii a celulelor spumoase monocitare

C. Monocitele sanguine imbibate cu colesterol transportul n intim a colesterolului cu predecesorii

celulelor spumoase monocitare
Patogenia.
Monocitele sanguine imbibate cu colesterol -----Adeziunea la endoteliul vascular ----- migrarea monocitelor prin fisurile interendoteliale n intima vasului - celule spumoase monocitare;
Celulele spumoase monocitare ----- activarea monocitelor-macrofagilor -----sinterza de citokine: IL, TNF, factori de cretere, molecule de adeziune, mitogene, chemokine--activarea miocitelor;
Activarea miocitelor -----imigrarea miocitrlor vasculare din media n intim -----proliferarea miocitelor imigrate n intim (miom vascular)-----adsorbia colesterolului -----celule spumoase miocitare;
Activarea endoteliocitelor --- citokine: molecule de adeziune --- aderarea celulelor sanguine: monocite,
limfocite --- imigrarea n intima vasului
Inflamaia intimei; formarea capsulei ateromului
Consecinele:
leziunea glicocalixului i endoteliocitelor --- edemul endoteliului --- lrgirea fisurilor interendoteliale --creterea permeabilitii endoteliului --- translocarea interendotelial a LDL din snge n interstiiu.
Consecinele finale: formarea nucleului lipidic al plcii ateromatoase: acumularea n intima vascular a
colesterolului prin transport trans i interendotelial i din celulele spumoase monocitare i miocitare,
limfocite, colagen, fibre elastice, Glucozoaminoglicane.

D. Modificarea endoteliului transportul interendotelial al LDL n

intima vascular:
Cauzele.
Hipertensiune arterial --- leziuni mecanice ale endoteliului, adeziunea i
agregarea trombocitelor
Turbulene ale torentului sanguine --- leziuni mecanice ale endoteliului,
adeziunea i agregarea trombocitelor
Dereglri reologice --- adeziunea i agregarea trombocitelor --trombogeneza
Agregarea celulelor sanguine --- trombogenza
Fumatul (leziuni directe ale endoteliului)
Imunopatologii --- vasculite alergice
Hipoxie --- leziuni hipopxice ale endoteliului
Virui, bacterii endotoxine --- leziuni infecioase
Patogenia: leziunea endoteliului --- creterea permeabilitii endoteliului
--- imbibiia cu LDL (cholesterol)

IV.INFLAMAIA INTIMEI VASCULARE

Patogenia:
Activarea celulelor rezidente i imigrate n interstiiu:
Activarea endoteliocitelor --- expresia E-selectinelor, ICAM, V(vascular)CAM, PE(plachetar,
endotelial)CAM ----- adeziunea i imigrarea n intim a monocitelor, limfocitelor
Activarea macrofagilor --- secreia citokinelor: IL1, TNF, factorii de cretere, factorul activrii
trombocitelor, chemokine --- imigrarea celulelor sanguine, proliferarea celulelor locale (macrofagi)
Activarea trombocitelor --- agregarea trombocitelor --- trombogeneza acumularea fibrinei
Activarea miocitelor: imigrarea n intim - proliferarea (miom vscular) obliterarea vasului
dereglri hemodinamice sinteza de collagen fibre elastice glucozoaminoglicane
Activarea fibroblatilor: sinteza de collagen fibre elastice - glucozoaminoglicane
Activarea dendrocitelor: reacie imun tip celular
Activarea B limfocitelor: reacie imun tip umoral
Consecinele finale:
inflamaie imun local --- formarea capsulei fibroase a ateromului constituit din celulel
mezenchimale i fibre.

SCHEMA GENERAL A PATOGENIEI ATEROMATOZEI:

Hipercolesterolemia (cu LDL native sau cu mLDL)
Formarea predecesorilor celulelor
spumoase monocitare n snge
Imbibiia intimei vasului
cu colesterol

Infiltraia intimei vasului

cu celule spumoase monocitare
Mobilizarea miocitelor vasculare
Mobilizarea celulelor inflamatoare:
macrofagi, limfocite

Inflamaia intimei vasculare

Nucleul lipidic al ateromului
AT E R O M

Capsula ateromului

PATODINAMICA GENERAL A ATEROSCLEROZEI:

Ateroscleroza tip I. n intima vasului sunt prezente celule
spumoase solitare.
Ateroscleroza tip II. Strii lipidice lipide intracelulare, celule
spumoase macrofagale i miocitare
Ateroscleroza tip III. Strii lipidice lipide intracelulare, celule
spumoase macrofagale i miocitare, n plus lipide
extracelulare
Ateroscleroza tip IV. Aterom format (nucleul lipidic al
ateromului)
Ateroscleroza tip V. Fibroaterom- nucleul nconjurat de capsula
fibroas
Ateroscleroza tip IV. Leziunile ateromului: tomboza
intramural, hemoragie intramural, defecte ale capsulei.