Sunteți pe pagina 1din 19

LIPOPROTEINE PLASMATICE 2016

1.Definiie:
Lipidele absorbite din diet i lipidele sintetizate de ficat i esutul adipos trebuiesc
transportate ntre diferite esuturii organe pentru utilizare i stocaj. Deoarece lipidele sunt
insolubile n ap, se ridic problema cum pot fi transportate prin plasm care este un mediu apos.
Aceast problem s-a rezolvat prin invelirea lipidelor n proteine, cu formarea de particule
lipoproteice, miscibile n ap.

2.Structur :(fig.1)

3. Separare:
LP se pot separa prin electroforez sau ultracentrifugare n 3- 4 mari clase, cu compoziie
i densiti diferite. (tabel1).
-

Ultracentrifugare
Electroforeza

Tabelul 1: Principalele clase de lipoproteine i caracteristicile lor


Lipoproteina

Chilomicron
i

VLDL

IDL

(pre-LP)

LDL

HDL

(-LP)

( - LP)

Densitate, g/c0m3

< 0,94

0,94-1,006

1,000

1,019-1,063

1,063-1,21

Diametru, nm

75-600

25-75

1,019

20-25

10-20

Proteine, %

1-2

7-10

14-25

45-55

Lipide, %

98-99

90-93

75-86

45-55

Trigliceride, %

86-94

55-65

8-12

3-6

Colesterol, %

0,5-1

6-8

5-10

3-5

Colesteride, %

1-3

12-14

35-40

14-18

Fosfolipide, %

3-8

12-18

20-25

20-30

10-15 min

2-4 h.

2,5 zile

3-5 zile

Intestin

Ficat Intestin

Circulaie

Ficat

Timpul
njumtire

de

Surs

Intestin
Circulaie
Rol

Concentraia
plasm, mg/dl

Transportul
exogene

TG

Transportul
TG
endogene

Transportul
Col
spre
esuturi

Rol pro-ATS

Rol pro-ATS

50-200

200-300

Transportul
spre ficat
Rol anti- ATS
B. 170-350
F. 220-470

Col

Apoproteinele
constituente

B 48, E

B 100, C - I

B 100,

A I, II, IV

C II, III, E

C I, II, III, E

A I, II, D, E,
C I, II, III

A I, II, D, E, C
I, II, III

C I, II, III

Obs. De menionat c n serul recoltat dimineaa pe nemncate, dup un post de 12 ore se


separ doar 3 fraciuni; chilomicronii CM transportnd lipidele alimentare, n mod normal
nu apar n plasma recoltat a jeun. (fig2)

Apoproteinele ndeplinesc urmtoarele roluri n cadrul metabolismului LP:


- asigur solubilizarea lipidelor n mediul apos al plasmei
- snt cofactori pentru enzimele eseniale ale metabolismului lipidic
- faciliteaz legarea de receptori specifici
Apoproteinele se gsesc sub diferite variante, fiind incluse n diferite LP i avnd funcii
distincte.(tabel 2)

Tabelul 2: Principalele tipuri de apoproteine i


caracteristicile lor
Apoproteina

LP n care se gsete

Locul sintezei

Conc.mg/dl

Funcia

predominant
AI

HDL

intestin, ficat

100-120
B 115-190

Constituent major al HDL. Activator al


LCAT. Legarea de receptorii HDL i
transportul invers al Col

F 115-220
A II

HDL

intestin, ficat

30-50

Rol structural

21-53
A IV

CM, HDL

intestin, ficat

<50
13-16

B 100

VLDL, LDL, IDL

ficat

70-120
B 70-160
F 60-150

Activator al LCAT. Transportul invers


al Col
Biosinteza i secreia VLDL. Legarea
cu receptorii specifici pentru LDL
(exercit un feedback negativ asupra
sintezei Col)

B 48

CM

Intestin

<50

Secreia chilomicronilor

CI

CM, VLDL, HDL

ficat

4-8

Activator al LCAT (in vitro)

C II

CM, VLDL, HDL

ficat

3-7

Activator al lipoproteinlipazei

B 2-8
F 1-6
C III

CM, VLDL, HDL

ficat

12-20

Inhibitor al lipoproteinlipazei

B 5-18
F 7-16
D

HDL

ficat

6-10

Transportor de Col esterificat ntre


diverse LP

E (E2, E3, E4)

IDL, CM, VLDL

Ficat,
macrofage

3-6

Legarea cu receptorii apo E (E3/4) din


hepatocit. Legarea cu receptorii B/E
din esut (E4/4). Influeneaz creterea
i repararea SN.

B 1-6
F 1-5

Apo (a)

LP (a)

Chilomicronii (CM)

ficat

< 30

Necunoscut. Factor de risc pentru


ATS.Reglarea activitii procoagulante

Aceste particule se formeaz n enterocite care resintetizeaz TG, FL, CE din produii de
digestie absorbii din lumenul intestinal. Lipidele nou sintetizate sunt nvelite n apoA i apo
B48, iar particulele nou formate (CM nasceni) sunt exportate n limf, n chiliferul limfatic
central de unde,

pe cale limfatic, ajung n ductul toracic i apoi n circulaia sangvin

producnd lactescena plasmei (fig. 4). n capilarele sangvine primesc apo C II i apo E de la
particulele HDL devenind CM maturi. Ulterior sufer un proces de digestie sub aciunea unei
enzime: lipoprotein lipaza (LPL), enzim sintetizat de celulele endoteliului capilar i depus pe
suprafaa celulelor, spre lumen, fiind ancorat de membrana endoteliului prin intermediul
lanurilor proteoglicanice, ncrcate negativ, de heparan sulfat. Sub aciunea LPL activat de
apo CII, aproximativ 90% din TG din CM sunt hidrolizate la acizi grai i glicerol. Acizii grai
sunt fie preluai de ctre celulele extrahepatice i utilizai ca material energetic (n miocard,
muchi scheletic) sau depui sub form de TG (n esutul adipos), iar o cantitate mic se fixeaz
pe albuminele plamatice, fiind transportai la alte esuturi. Prin scderea coninutului n TG
(secundar aciunii LPL), particulele devin mai mici i mai dense, formndu-se CM remaneni,
sau resturi de CM. Aceste particule remanente, avnd un diametru redus la jumtate fa de cel
al CM, cedeaz particulelor HDL, att apoproteine apo A, apoC II, ct i lipide amfipatice
(colesterol, FL) de pe suprafaa lor, rmnnd cu apo B 48 i apo E. Sub aceast form sunt
recunoscui de receptori specifici pentru apoE, iar la nivelul polului sinusoidal al membranei
hepatocitului este ancorat lipaza hepatic (HL) care are dublu rol: (1)- acioneaz ca un ligand
pentru lipoproteine i (2)- hidrolizeaz TG i FL nc prezente n CM remaneni. (fig.3)

Rolul major al CM este de-a transporta lipidele absorbite din tubul digestiv,
prin limf, snge, ctre ficat.

VLDL (pre--lipoproteine)
VLDL- lipoproteine cu densitate foarte mic, se sintetizeaz n hepatocit; se aeamn
structural cu CM, n sensul c i aceste particule conin n principal TG i concentraii mici, CE
i FL (tabel I). Conin apo B100 i apo E care, sintetizate n reticulul endoplasmatic rugos, se
unesc cu TG sintetizate n reticulul endoplasmatic neted i trec apoi n aparatul Golgi, unde
componentele proteice sunt glicozilate i ulterior prin exocitoz, trec n circulaia sistemic
(fig.4).

n snge particulele VLDL primesc apoA1 i apoE de la HDL, devenind particule VLDL
mature. La fel ca i CM, la nivelul capilarelor diferitelor esuturi extrahepatice, TG din VLDL
sunt hidrolizate de ctre LPL (fig.6.). Pierznd lipide hidrofobe, dimetrul lor se micoreaz i
cednd apo C particulelor HDL, rezult particule mai mici i mai dense - VLDL remanent sau
IDL (lipoproteine cu densitate intermediar). Particulule lipoproteice IDL au 2 posibiliti de
metabolizare: fie sunt preluate de ctre ficat de aceeai receptori care recunosc apo E (aceeai
receptori care preiau din snge i CM remaneni- receptorul pentru LDL (apoB 100, E i LPR)),
sau n spaiul Disse, sub aciunea lipazei hepatice (HL) mai sunt hidrolizate TG existente n IDL,
transformndu-se ntr-o particul, mai desns, cu diametru mai mic i care conine preponderent
esteri de colesterol (CE) LDL lipoproteine cu densitate mic.
Deci particulele VLDL, formate n ficat, transport TG endogne ctre alte esuturi, care
le utilizeaz ca material energetic sau le stocheaz (esutul adipos).
n mod normal TG sintetizate n ficat, nu se acumuleaz ci sunt exportate sub form de
VLDL. Acumularea anormal de lipide n ficat se numete ficat gras i iniial este un proces
reversibil, dac se corecteaz cauza ce aprodus aceast anomalie. Persistena lipidelor n ficat
determin apariia focarelor de inflamaie i ulterior fibrozarea ficatului cu modificarea

ireversibila a structurii histologice a acinului hepatic (afeciunea se numete ciroz hepatic).


Ficatul gras poate avea mai multe cauze. O cauz a ficatului gras este un aflux crescut de acizi
grai liberi (AGL) ctre ficat rezultai fie din hidroliza excesiv a TG din adipocite (raport
glucagon/insulin crescut, aa cum se ntmpl de exemplu n diabetul zaharat netratat) sau a TG
serice din esuturile extrahepatice sub aciunea LPL (exces alimentar de grsimi neutre). AGL n
exces intr n hepatocit i prin esterificare, se sintetizeaz cantitai excesive de TG care depesc
capacitatea ficatului de a le exporta. Astfel TG se depun anormal n ficat (fig 5). O alt cauz de
ficat gras o reprezint excesul alimentar de glucide i lipide, care sub aciunea insulinei, se
transform n TG care depesc capacitatea ficatului de a le exporta (fig.5).
O cauz major a ficatului gras o reprezint consumul cronic de alcool, care
metabolizndu-se n ficat (sub aciunea alcool dehidrogenazei) la acetaldehid i ulterior la
acetil-CoA, determin stimularea sintezei hepatice de acizi grai care se vor ncorpora n TG, ce
vor depi capacitatea ficatului de a le exporta, depunndu-se astfel n ficat.
De asemenea, toate cauzele care determin incapacitatea celulei hepatice de-a
mpacheta lipidele n apoproteine i de a exporta VLDL, duc la acumularea anormal de lipide
n ficat: blocarea sintezei apoproteinelor (lips de aminoacizi eseniali), blocarea sintezei
fosfolipidelor (lipsa acizilor grai eseniali i a colinei a crei sintez e dependent de prezena
metioninei) necesare formrii particulei lipoproteice, blocarea cuplrii lipidelor cu apoproteinele
la nivelul reticulului endoplamatic neted (intoxicaia cu tetraclorur de carbon), blocarea
glicozilrii apoproteinelor la nivelul aparatului Golgi (acidul orortic) (fig.5).

LDL (-lipoproteine)
LDL- lipoproteine cu densitate mic, se sintetizeaz din VLDL via IDL, n urma aciunii
combinate a lipoprotein lipazei extrahepatice i a lipazei hepatice, care hidroliznd mari cantiti
de TG, duc la formarea unei particule mai mici, mai dense i bogat n CE, care conine doar
apoB100. Particulele LDL au dou posibiliti de metabolizare: pot fi preluate de ficat prin
intermediul receptorilor pentru LDL(B100, E) (care recunosc i preiau de asemenea, din plasm i
CM remaneni i IDL) sau trec n torentul circulator fiind preluate de celulele extrahepatice care
conin receptor pentru LDL. De menionat c, dei i particulele VLDL au apoB 100, aceste
lipoproteine nu pot fi preluate de ctre receptorii pentru LDL, deoarece apoproteina B 100 de pe
suprafaa particulelor VLDL este astfel mpachetat nct nu expune ctre exterior domeniul de
fixare pe receptor. Conversia VLDL ctre LDL modific i configuraia apoproteinei B 100,
expunnd la exteriorul acesteia domeniul de recunoatere i implicit, de fixare pe receptorul
pentru LDL. Astfel, LDL este preluat din snge de ctre celule printr-un mecanism de endocitoz
mediat de receptor (fig. 6)

Fig.6 Endocitoza mediat de receptor a particulelor LDL

Legarea particulei LDL de receptor iniiaz procesul de endocitoz, astfel nct


complexul LDL-receptor este internalizat sub forma

endozomilor. Ulterior endozomii

fuzioneaz cu lizozomii formndu-se un endolizozom, iar enzimele hidrolitice din lizozomi atac
i degradeaz particulele LDL: apoproteina este hidrolizat la aminoacizi, esterii de colesterol la
colesterol liber i acizi grai. Receptorul pentru LDL este reciclat, pentru a prelua noi particule
de LDL din plasm. Colesterolul ajuns intracelular pe aceast cale, este utilizat de celule pentru
refacerea membranelor celulare i subcelulare, iar n cortisuprarenal i gonade este precursorul
hormonilor steroizi. De asemenea, colesterolul provenit din LDL inhib sinteza de novo a
colesterolului n celul, inhibnd HMG-CoA reductaza (enzima limitant de vitez de pe calea
de sintez a colesterolului). Cnd celula s-a saturat n colesterol, acesta activeaz o enzimacilcolesterol aciltransferaz (ACAT), care esterificnd colesterolul, l depune sub form de
picturi de grsime n citoplasm. Saturarea celulei cu colesterol i formarea de esteri de
colestrol (CE) intracelulari va influena negativ reciclarea receptorilor pentru LDL. Numrul de
receptori pentru LDL de pe suprafaa celulor va scdea, nepermind intrarea de noi molecule de
LDL fenomen cunoscut sub denumirea de down regulation. Mai mult, colesterolul
intracelular este i represor pentru gena ce codific receptorul pentru LDL. Astfel receptorul
pentru LDL (B100, E) este un receptor de mare afinitate dar care este saturabil iar numrul
acestor molecule pe suprafaa celulelor este dependent de concentraia intracelular a
colesterolului.( Fig.7)

Fig.7

Pe suprafaa unor celule (monocite) exist i receptori pentru LDL de mic afinitate,
care intr n categoria receptorilor scavanger i care pot prelua, particule LDL dar care nu sunt
reglabili (numrul lor de pe suprafaa celulei nu este influenat de concentraia intracelular de
colesterol).(fig.8)

Fig.8

CONSECINE:
Creterea nivelului seric al colesterolului, n special al LDL-colesterolului, reprezint
factor de risc pentru ateroscleroz. Valorile crescute ale colesterolemiei determin saturarea
tuturor celulelor cu colesterol i scderea numrului de receptori pentru LDL de pe suprafaa
celulelor. Persistena particulelor LDL n plasm crete ansa acestora de-a fi oxidate de ctre
radicalii liberi care atcnd dublele legturi ale acizilor grai nesaturai din componena
particulelor LDL ct i resturile de lizin din structura apoB 100 determin modificarea ireversibil
a structurii LDL rezultnd particule cunoscute sub denumirea de LDL oxidate. Acestea nu mai
sunt recunoscute de receptorii pentru LDL de pe suprafaa hepatocitului sau a altor celule
extrahepatice i vor fi preluate de ctre receptorii scavanger, de joas afinitate, de pe suprafaa
monocitelor, receptori care nu sunt reglabili (nu sufer fenomenul de down regulation). Astfel
aceste celule se incarc cu mari cantiti de esteri de colesterol, transformndu-de n celule
spumoase (foam cell). Aceste celule se acumuleaz n spaiul subendotelial, unde stimuleaz

apariia i intreinerea unui focar inflamator, cu atragerea de noi monocite, limfocite, trombocite.
Aceste celule inflamatorii i materialul lipidic se organizeaz ducnd la apariia unei leziuni
numite plac de aterom, care prezint n interior un miezul lipidic i celulele inflamatorii, iar la
exterior este invelit n esut fibros (fig.9).

Fig.9. Organizarea plcii de aterom. Miezul este format din lipide i celule inflamatorii.
La exterior placa este nvelit n esut fibros.

n timp, aceast plac determin rigidizarea peretelui vascular, cu ngustarea lumenului i


scderea oxigenrii esuturilor irigate de aceste vase. n anumite condiii capionul fibros al
plcii se poate rupe iar contactul materialului lipidic cu sngele iniiaz coagularea acestuia,
formarea unui trombus (fig10) care dac ocup n totalitate vasul determin necroza esutului
irigat de vasul respectiv, boala numindu-se infarct (n funcie de localizare poate fi infarct
miocardic, cerebral i mai rar, mezenteric).

Fig.10. Fisurarea plcii de aterom cu apariia unui trombus

Procesul de aterogenez este accelerat la diabetici, unde hiperglicemia cronic determin


glicozilarea neenzimatic a apoB100, cu modificarea ireversibil a ntregii structuri a particulelor
LDL. Aceste particule LDL glicate nefiind recunoscute de receptorii de nalt afinitate pentru
LDL, sunt preluate de receptorii scavanger de pe sistemul monocite macrofage, iniiind
apariia i dezvoltarea plcii de aterom.
Aterocleroza se accentueaz cu vrsta i depinde i de cantitatea de colesterol ingerat:
cantitii de colesterol din alimente prin intermediul CM ajunge n ficat exportat n
cantiti mari sub form de VLDL LDL crete ansa de-a fi oxidat LDL oxidate
plac de aterom.
Oxidarea lipidelor poate fi prevenit de consumul de vitamin E, care circulnd n snge
n LDL i avnd rol antioxidant, previne peroxidarea lipidelor.
n consecin rolul particulelor LDL este de-a transporta esterii de colesterol ctre
esuturi, iar creterea fraciunii LDL-colesterol crete riscul pentru ateroscleroz i boli
cardiovasculare.

HDL (-lipoproteine)
HDL- lipoproteine cu densitate mare, se sintetizeaz att n ficat (apo A 1, C i E) ct i in
intestin (apoA1). ApoE i apoC sintetizate doar n ficat vor fi ulterior transferate de pe particulele
HDL de origine hepatic pe HDL de origine intestinal cnd acestea ajung n plasm. HDL
transfer, de asemenea, apoC i apoE CM i VLDL, aporoteine cu rol major n metabolismul
acestor lipoproteine.
Particulele de HDL nascent au form discoidal, fiind alctuite dintr-un dublu strat
format din fosfolipide i colesterol. Pe suprafa aceste particule au ataate apo A1 care in plasma
este ApoA1 este cofactor al LCAT . Prin activarea LCAT de catre apo A1, enzim va transfera un
rest de acid gras din structura fosfolipidelor- cel mai frecvent este lecitina (din dublul strat
discolidal al HDL) pe o molecula de colesterol (afalt de asemenea, tot n structura HDl nascent),
cu formare de esteri de colesterol (CE) i lizofosfolipid(lizolecitin):(fig.9).
Moleculele de CE, fiind hidrofobe, vor migra n interiorul particulei HDL, acumulnduse n miezul acesteia i modificndu-i forma particula HDL devine sferic i se transform n
HDL3
n acest fel concentraia de colesterol liber, neesterificat, de pe suprafaa particulelor HDL
este sczut i aceste particule, prin aciunea LCAT, sunt implicate n extragerea i ndeprtarea
colesterolului aflat n exces n diferite esuturi extrahepatice. n ficat s-a indentificat o protein
din clasa SR-B1 (scavanger receptor B1) care a fost identificat ulterior cu receptor pentru

HDL. Particule HDL se fixeaz de acest receptor prin intermediul apo A 1, iar CE din interiorul
particulei sunt extrai selectiv. De remarcat c fixarea particulei HDL de SR-B1 nu determin
internalizarea particulei lipoproteice (aa cum se intpl de exemplu dup fixarea particulei LDL
de receptorul su specific).

Particulele sferice de HDL3 vor extrage colesterol din esuturi cu ajutorul unei proteine
transportaoare din clasa ABC-1 (ATP-binding cassette transporter -1). Aceast protein - ABC-1
este un membru al unei familii de proteine transportoare care cupleaz hidroliza ATP-ului cu

fixarea substratului, permind transportul transmembranar al acestuia. HDL 3, vor esterifica cu


ajutorul LCAT- colesterolul extras din diferite esuturi, CE acumulndu-se n miezul particulei de
HDL, care i mrete diametrul, formnd particule mai puin dense, HDL 2. Ciclul se nchide fie
prin preluarea CE din HDL2 de ctre receptorul hepatic SR-B1, cu reformarea HDL 3, sau prin
hidroliza TG i parial a fosfolipidelor din structura HDL 2 sub aciunea lipazei hepatice (HL). n
urma aciunii HL, apo A1 este eliberat i se ataez de resturile de fosfolipide nehidrolizate ct
i cantiti mici de colesterol care nu a fost preluat de ctre ficat, formnd particulele preHDL.
Aceste particule preHDL reprezint clasa de HDL cu cea mai mare capacitate de-a induce
efluxul de colesterol (prin intermediul proteinei ABC-1) din esuturi i de-a forma HDL nascent,
discolidal. Surplusul de apo A1 este excretat renal.
Asociat cu particula HDL se mai gsete o protein CETP (cholesteryl ester transfer
protein) care faciliteaz transortul lipidelor hidrofobe ntre lipoproteinele plasmatice. Astfel preia
CE din particulele HDL i le cedeaz VLDL, IDL i LDL, prelund de la aceste lipoproteine
molecule de TG. Extrgnd CE din HDL, previne inhibarea LCAT prin produs final. Astfel,
cantiti importante de CE produi sub aciunea LCAT ajung la ficat pe calea particulelor VLDL
remanente (IDL).

Acest transport al colesterolului de la esuturile extrahepatice, inapoi la ficat


este cunoscut sub denumirea de transport revers al colesterolului i este mediat de
ciclul HDL-ului.

Principalele enzime specifice implicate n metabolismul


lipoproteinelor
Enzima

Funcia specific

Lipoproteinlipaza endotelial (LPL)

Degradarea TG din CM i VLDL, avnd drept catalizator


apo C II

Lipaza hepatic (LH)

Completeaz activitatea LPL, hidroliznd TG i FL din


restul CM, LDL, i HDL

Lecitin-colesterol-acil-transferaza
(LCAT)

Maturarea -LP prin esterificarea Col liber. Reacia activat


de apo AI

Proteina de transfer a esterilor de Col Catalizeaz transferul esterilor de Col de pe HDL i LDL pe
(CEPT)
LP bogate n TG; fenomenul este concomitent cu transferul

TG pe HDL i LDL
Acil-colesterol-acil-transferaza (ACAT)

Catalizeaz esterificarea Col la nivelul esuturilor periferice,


necesare stocrii Col

HMG-CoA reductaza

Enzima reglatoare n sinteza endogen de Col