FACTORI GENETICI AI

CARCINOGENEZEI

Importanta problemei
In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisa
polipoza colica familiala se credea ca neoplaziile
ereditare sunt foarte rare.
De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu
determinism genetic in tot mai multe localizari.
Genomul uman a inceput sa devina cunoscut.
Aplicarea in practica a cunostintelor geneticii va duce
la reducerea semnificativa a morbiditatii si mortalitatii
prin cancer.
Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare
familiala cu scopul de a estima riscul individual de
cancer si a propune eventuale masuri preventive

Notiuni de genetica
Genotip = totalitatea materialului genetic; reprezinta
formula ereditara stabilita in momentul fecundatiei
Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip si
factorii de mediu
Alelele

forme alternative ale aceleiasi

gene dintr-un locus dat; daca
ambele alele de la nivelul
locusului sunt identice individul
este numit homozigot pentru
acel locus; daca alelele sunt
diferite, individul este numit
heterozigot.

Cancere cu determinare
genetica
Frecventa : 5 - 10%
Cancerele cu determinare genetica:
-Cancere ereditare :1 - 2% din totalitatea
cancerelor.
- Cancere cu predispozitie familiala;
Caracteristicile cancerelor cu determinism
genetic sunt:
frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
aparitia la varste tinere
caracterul multifocal sau bilateral

Cancere ereditare
In cadrul cancerelor ereditare deosebim:
transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom,
nefroblastom, neuroblastom)
transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2, MSH2,
MLH1)
transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat de
malignizare(polipoza adenomatoasa familiala;
neurofibromatoza)
transmiterea de neoplazii endocrine multiple

Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce

predispun la cancer; localizarea cromozomiala exacta
si caracteristicile genei implicate sunt insa cunoscute
in putine cazuri

Cancere ereditare(2)
In general are loc modificarea unei gene
functionale (protooncogena) care devine
oncogena (mai ales sub actiunea factorilor
de risc exogeni)
Modificarile cromozomiale survenite pot fi
deletii, cromozomi inelari, inversii,
translocatii, care preced si predispun la
aparitia unor forme de cancer

Cancere ereditare(3)
Sunt posibile doua situatii:
cand gena cauzala este dominanta (este suficient ca
una din cele doua alele sa fie modificata); exista o
agregare familiala neobisnuit de mare cu acelasi tip
de cancer sau un numar restrans de tipuri de cancer
Cand gena cauzala este recesiva (ambele alele
trebuie sa fie modificate pentru a determina boala)
caracterul familial al bolii este dificil de detectat
deoarece heterozigotii nu fac boala; riscul este mai
degraba individual prin suprapunerea altor factori
care nu au determinism ereditar.

Sindroame de predispozitie
genetica neoplazica
Transmitere: autosomal dominant:
retinoblastom
polipoza colica multipla familiala
nefroblastom
melanom multiplu atipic familial
neurofibromatoza
sindroame de tumori endocrine multiple
sindroame de cancere familiale

FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA (anomalii
constitutionale si/sau citogenetice)
SISTEME GENICE

CANCERE FAMILIALE
EREDITARE

Caracteristici
Incidenta anormal de mare a cancerului,
de regula cu acelasi tip histopatologic si cu
aceeasi localizare primitiva
varsta mica la momentul diagnosticului
frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei
stari precanceroase

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Entitati
cancere colonice familiale
melanom multiplu atipic familial
cancer de san ereditar
sindroame familiale de tumori endocrine
multiple
cancere familiale pediatrice
neurofibromatoza
sindromul Li-Fraumeni

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familiale
Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor
colonice
Principalele sindroame ereditare ce determina
risc crescut de cancer colorectal sunt:
polipoza adenomatoasa familiala
cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic
(sindrom Lynch)
polipoza colica familiala juvenila
sindromul Peutz-Jegers

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familiale
Polipoza adenomatoasa familiala
transmitere autosomal dominanta
gena responsabila este localizata pe cromozomul 5q
si este numita APC- adenomatous polyposis coli
se caracterizeaza prin aparitia adenomatozei colice la
tineri (de obicei intre 15 si 25 de ani; 95% apar
inaintea varstei de 35 ani)
riscul de aparitie a adenocarcinomului colic este de
50% la 40 ani si ajunge la 100% la 60 ani
exista o forma atenuata in care numarul de adenoame
este mai redus, acestea aparand la varste mai mari
(35 - 40 ani), cu malignizare mai intarziata (55 ani)

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familiale
Cancerul colorectal ereditar nonpolipomatozic (sindrom Lynch)
transmitere autosomal dominanta
sunt afectate gene responsabile de repararea ANDcaracterizate molecular prin instabilitate microsatelita
afecteaza in principal colonul proximal; pot fi cancere colonice
sincrone sau metacrone; au supravietuire mai buna; tip
histologic mucinos mai frecvent
varsta medie la momentul diagnosticului este de 45 ani
asociaza frecvent cancere extracolonice: endometru, stomac,
ovar, ureter/bazinet, creier, intestin subtire, tract hepatobiliar,
pancreas, piele (tumori sebacee)

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familiale
Polipoza colica familiala juvenila
polipi hamartomatosi gastrointestinali (98% colorectali,
14% gastrici, 2% duodenali, 7% pe intestinul subtire),
cu risc crescut de malignizare (in special cancer
colorectal sau gastric)
50 - 55% risc de malignizare in cursul vietii
diagnostic de excludere a altor sindroame care
asociaza polipoza juvenila cu alte tumori benigne sau
maligne (ex. sindromul Cowden care asociaza
polipoza colica cu tumori tiroidiene, mamare, uterine si
cutanate

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familiale
Sindromul Peutz-Jegers
transmitere autosomal dominanta
gena responsabila este localizata pe cromozomul
19p
sunt prezenti polipi hamartomatosi pe intreg tractul
gastrointestinal, in special la nivelul intestinului
subtire dar si la nivel gastric, colonic si rareori la
nivel esofagian; pot fi prezenti polipi la nivelul cailor
aeriene sau urinare
prezinta hiperpigmentare caracteristica periorala, a
mucoasei bucale, a buzelor si a degetelor

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Melanom multiplu atipic familial
Se transmite autosomal dominant
Agregare familiala de melanom malign si
nevi displazici
In aceleasi familii se observa o incidenta
crescuta a adenocarcinoamelor
pancreatice si a neoplaziilor in general
reprezinta 5 - 10% din totalul
melanoamelor

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancer mamar ereditar
Caracterul familial al cancerului mamar
recunoaste cel putin trei situatii distincte:
cancerul mamar ereditar
cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor
familiale multiple
agregarea familiala a cancerului mamar

Cancerul mamar ereditar propriuzis se

transmite autosomal dominant si reprezinta 5 10% din adenocarcinoamele mamare
Apare inainte de 45 ani si este bilateral
(simultan sau secvential)

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Sindroame familiale de neoplazii endocrine
multiple (MEN)
Caracteristici:
prezenta de tumori endocrine maligne sau
benigne simultane la acelasi individ
tumorile sunt hipersecretante
prezenta sindromului la mai multi membrii ai
familiei
transmitere autosomal dominanta

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere familiale pediatrice
Principalele cancere ereditare intalnite in
pediatrie sunt:
retinoblastomul ereditar
nefroblastomul ereditar

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere familiale pediatrice
Retinoblastomul ereditar

tumora dezvoltata in copilarie din celulele

retiniene embrionare reziduale
20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si
aproape toate cele bilaterale
transmiterea este autosomal dominanta
gena responsabila, Rb1, este situata pe
cromozomul 13q; in forma familiala una din alele
se transmite tuturor celulelor, fiind necesara o
singura mutatie somatica (la nivelul
retinoblastelor); in forma sporadica sunt necesare
mutatii somatice ale ambelor alele
s-a semnalat incidenta crescuta a cancerului

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere familiale pediatrice
Nefroblastomul ereditar
incidenta egala a formei ereditare si a celei
sporadice
forma ereditara este bilaterala si este asociata cu
un sindrom malformativ particular, sindromul
WAGR: nefroblastom + aniridie + anomalii
genitourinare + retard mental;
sunt implicate mai multe gene situate pe cr. 11p
copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea
cancer, in special leucemii sau limfoame

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Neurofibromatoza
Neurofibromatoza tip I sau boala von
Recklinghausen
este maladie cu transmitere autosomal dominanta ce
asociaza neurofibroame multiple, pete caf au lait
gena responsabila, NF1, este situata pe cromozomul
17q
o mutatie este prezenta la nivelul celulelor derivate din
creasta neurala si o a doua la nivel somatic,
asemanator cu retinoblastomul
10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar
feocromocitom sau cancere cutanate

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Neurofibromatoza
Neurofibromatoza tip II
maladie cu transmitere autosomal dominanta ce
asociaza neurinom de acustic bilateral si
meningioame
gena responsabila NF2 se afla pe cromozomul 22q
exista doua subtipuri, unul sever (Wishart), cu aparitie
inainte de 25 de ani si deces inainte de 50 ani si unul
moderat (Gardner), ce apare mai tarziu si are
supravietuire mai lunga
pacientii prezinta risc de tumori ale SNC

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Sindroame de cancere familiale
Sindromul Li-Fraumeni
transmitere autosomal dominanta
aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata
pe cromozomul 17p
asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale,
leucemii, limfoame, cancer laringian, cancer pulmonar si
cancer suprarenalian; mai rar apar melanoame, cancere
cu celule germinale, cancer pancreatic, prostatic
Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cu
cancer mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumori
tiroidiene
Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian- genele
BRCA 1, 2

CANCERE DE GRUP
FAMILIAL

CANCERE DE GRUP FAMILIAL

Caracteristici
Incidenta mai mare decat in populatia
generala a unui tip de cancer in cadrul unui
grup familial
riscul ar putea fi transmis autosomal dominant
varsta precoce la momentul diagnosticului
nu se poate elimina cu certitudine expunerea
comuna la anumiti carcinogeni exogeni

CANCERE DE GRUP FAMILIAL

Exemple
Cancere colonice
caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia
genetica
poate la fel de bine sa fie determinat de factori
exogeni
riscul relativ fata de normal este 2 - 4

Adenocarcinom mamar
riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz
in familie este de 2 - 4
in aceste familii creste si riscul relativ de cancer

BRCA 1, BRCA 2
BRCA1 si 2 sunt gene supresoare responsabile
de integritatea si corectitudinea ciclului celular
Pe cine testam???
Femei diagnosticate ce neoplasm mamar la varsta
tanara (<45 ani)
Femei diagnosticate cu neoplasm ovarian
Femei diagnosrticate cu neoplasm mamar triplu
negativ- absenta receptorilor estrogenici,
progesteronici si HER2
Barbati cu neoplasm mamar

CANCERE DE GRUP FAMILIAL

Exemple
Alte adenocarcinoame cu agregare
familiala
adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine
adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si
uterine

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
(ANOMALII CONSTITUTIONALE
SI/SAU CITOGENETICE)

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Anumite anomalii constitutionale si/sau
citogenetice si metabolice se asociaza cu risc
crescut de cancer, in special in copilarie dar si
la varsta adulta
Nu se asociaza cu cresterea riscului general
de cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a
anumitor cancere
Cele mai multe presupun un factor genetic
recesiv de predispozitie la cancer

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Aberatii cromozomiale
constitutionale
Trisomia 21
risc crescut de leucemii

Sindromul Klinefelter
risc crescut de cancer mamar si de
disembrioame mediastinale

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Sindroame de instabilitate
cromozomiala
Comporta un risc crescut de cancer
Au transmitere autosomal recesiva
Instabilitatea cromozomiala este detectata la
nivelul limfocitelor sau fibroblastelor
Se caracterizeaza prin cresterea numarului de
anomalii cromozomiale in timp, eventual
favorizata de expunerea la anumiti factori
exogeni

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Sindroame de instabilitate
cromozomiala
Sindromul Bloom
gena la nivelul cromozomului 15q
retard mental, teleangiectazie faciala, imunodeficienta; 20%
risc de leucemie acuta; risc de limfoame, cancere laringiene,
pulmonare, colonice, esofagiene, mamare, cervicale

Anemia Fanconi
asociaza anomalii ale scheletului (radius), pete caf au lait,
aplazie medulara
risc de leucemie acuta mieloida, cancere epidermoide, ale
jonctiunilor cutaneo-mucoase
anomaliile sunt amplificate de expunerea la agenti alkilanti
sau raze X

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Sindroame de instabilitate
cromozomiala

Ataxie - teleangiectazie

asociaza ataxie cerebeloasa progresiva,

teleangiectazii oculare si cutanate, imunodeficienta
risc crescut de hemopatii maligne dar si de cancer
gastric, meduloblastoame, glioame; femeile
heterozigote au risc crescut de cancer mamar
sensibilitate crescuta la radiatii ionizante

Xeroderma pigmentosum
sensibilitate crescuta la ultraviolete
risc crescut de cancere cutanate, deseori

SISTEME GENICE

SISTEME GENICE
Mutatiile genetice pot produce genotipuri
caracteristice dominante (heterozigotii prezinta
fenotip manifest) sau recesive (numai
homozigotii prezinta fenotipul manifest)
Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene;
de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral
este nevoie de interventia mai multor
oncogene, dar uneori o singura oncogena este
suficienta pentru a declansa evenimentele ce
duc la formarea tumorii.

Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice

(o gena normala, protooncogena, se transforma intr-o
oncogena, care poate declansa transformarea maligna
a celulelor suse)

SISTEME GENICE
Oncogene
Antioncogene
Gene care controleaza capacitatea
invaziva si metastatica a tumorii
Alte sisteme genice
sisteme de reparare a leziunilor ADN
gene ale metabolismului carcinogenilor
exogeni

SISTEME GENICE
Oncogene
Oncogenele au in general caracter dominant
favorizand proliferarea celulara. Sunt forme
aberante structural sau functional ale protooncogenelor.
Proto-oncogenele sunt gene normale care
codifica proteine cu rol in cresterea, proliferarea
si diferentierea celulara normala.
Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7
evenimente genice) pentru aparitia fenotipului
canceros
De cele mai multe ori la aparitia unui cancer

SISTEME GENICE
Oncogene
Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:

Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)

Translocatie
Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)
Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne)
(ex cromozomul Philadelphia din leucemia mieloida
cronica fuziunea oncogenei bcr cu oncogena cabl)
Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea
unei proto-oncogene, activand-o)

SISTEME GENICE
Oncogene
Oncogene ce concura la aparitia unor
cancere
c-abl leucemie mieloida cronica
c-erb B1 cancer epidermoid si glioblastoame
c-erb B2 (neu) adenocarcinom mamar, ovar,
stomac
c-gip cancer ovarian si corticosuprarenalian
c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian
c-myc cancer pulmonar, san, col uterin
c-L-myc cancer pulmonar

SISTEME GENICE
Oncogene
Oncogene ce concura la aparitia unor
cancere
c-Ha-ras cancer de vezica urinara, melanom
c-Ki-ras cancer pancreatic, colon, pulmon
c-N-ras leucemie acuta, cancer tiroidian
c-ret - cancer tiroidian
c-ros - glioame
c-K-sam cancer gastric
c-sis - glioame
c-src cancer colonic

SISTEME GENICE
Gene supresoare tumorale
(antioncogene)

SISTEME GENICE
Gene supresoare tumorale
(antioncogene)
Principala lor functie este inhibarea proliferarii
celulare
Au in general caracter recesiv
Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului
atunci cand ambele alele sunt inactivate.

SISTEME GENICE
Antioncogene
Perechile de gene supresoare pot fi inactivate
prin 2 mecanisme:
o alela inactiva poate fi prezenta in linia germinala
si este trecuta descendentilor; risc crescut pentru
cancer mostenit deoarece este suficienta o singura
mutatie pentru a inactiva a doua alela supresoare
inactivarea ambelor alele intr-o celula somatica
(inactivarea prin mutatie a unei alele, pierderea
alelei normale de pe celalalt cromozom omolog si
replicarea cromozomului ce contine alela
modificata).

SISTEME GENICE
Antioncogene

Principalele cancere sau conditii precursoare la

a caror aparitie contribuie genele supresoare:

cancer pulmonar cu celule mici gena p53

polipoza colica familiala gena FAP
neurofibromatoza tip II gena NF2
tumori endocrine multiple tip I gena MEN I
nefroblastomul ereditar gena WT1
cancer colorectal genele MCC (FAP) si OCC
retinoblastom gena RB
sindrom Li-Fraumeni gena p53
cancer mamar gena p53

Implicatii in practica clinica

au fost identificate noi oncogene
s-a realizat o nou clasificare a tumorilor maligne
diagnostic complet
terapie intit molecular
identificarea efectelor CHT asupra genelorrezisten/recidiv la tratament