1

FORMAREA BILIRUBINEI
Sursa de bilirubina:
-

Hemoglobina eliberata din hematiile imbatranite si captate de macrofage- constitue

sursa principala
Alte hemoproteine hepatice (citocromi, oxidaze, catalaze)

Mecanismul biochimic de formare a bilirubinei presupune:

1. Ruperea punti meten din structura hemului acest proces se desfasoara sub actiunea
unui sistem enzimatic denumit hemoxigenaza, rezultand biliverdina.
2. Transformarea biliverdinei in bilirubina sub actiunea biliverdinreductazei.(fig.1 si 2)

Fig.1

Fig.2

TRANSPORTUL, CONJUGAREA SI ELIMINAREA BILIRUBINEI

Bilirubina formata in macrofage si patrunsa in plasma este liposolubila si se leaga
reversibil (necovalent) de albuminele serice., capacitatea maxima de fixare fiind de 2 moli de
bilirubina pentru 1 mol de albumina.O astfel de fixare pe albumina previne difuzarea anarhica
a bilirubinei in diverse tesuturi.Trebuie de precizat ca o serie de substante cum ar fi acizii
grasi liberi, sulfamidele etc.intra in competitie cu bilirubina pentru situsurile de fixare pe
moleculele de albumina.Datorita caracterului discontinuu al membranei bazale de la nivelul
capilarelor sinusoide care marginesc cordoanele de hepatocite, moleculele de albumina
incarcate cu bilirubina din sangele circulant vin in contact direct cu celulele hepatice, iar prin
intermediul unor molecule proteice specializate din membrana acestora bilirubina este captata
si internalizata in citoplasma.Acest proces implica o prealabila desfacere a bilirubinei de pe
albumina si s-a demonstrat ca o serie de compusi anorganici cum sunt bromsulfonftaleina
(BSP) intra in competitie cu bilirubina, fiind captate prin acelasi mecanism.Bilirubina
patrunsa in hepatocite fiind liposolubila s-ar putea reantoarce in plasma, difuzand prin
membrana lipoidica a celulelor. Acest proces este mult limitat prin doua mecanisme:
1. Fixarea bilirubinei pe anumite proteine din citoplasma hepatocitelor numite
ligandine
2. Conjugarea bilirubinei (proces prin care bilirubina devine hidrosolubila)

Conjugarea bilirubinei: Procesul este catalizat de enzima numita bilirubinglucuroniltransferaza si este localizata la nivelul microsomilor celulelor hepatice.Acidul
glucuronic este donat de nucleotidul uridin-difosfat acid acid glucuronic (UDPGA) care la
randul sau este format prin dehidrogenarea uridin-difosfat-glucozei (UDPG).(fig.3)

Reactiile care stau la baza procesului sunt urmatoarele:

UDPG + 2NAD+

UDPGA + 2NADH+H+ (1)

2UDPGA + bilirubina bilirubindiglucuronid + 2UDP (2)

Reactia 1 este catalizata de enzima UDP dehidrogenaza
Reactia 2 este catalizata de enzima glucuroniltransferaza

Fig.3

Aproximativ 85% din bilirubina conjugata si eliminata prin bila se gaseste sub forma
de glucurunoid si numai 15% sub forma de monoglucuronid. Glucuronoconjugarea face sa
creasca numarul gruparilor polare si astfel bilirubina devine mai solubila, fiind facilitata
eliminarea prin bila.Excretia de bilirubina este asigurata de un mecanism canalicular
energodependent si saturabil care poate fi depasit atunci cand aportul de pigment este
excesiv.Indepartarea bilirubinei excretate in canaliculele biliare depinde de un fluxul biliar
apos adecvat. Spre deosebire de procesul de conjugare, cel de excretie al bilirubinei
conjugate este rapid afectat de suferinta hepatocitelor.

Transformarile suferite de bilirubina la nivelul intestinului

Bilirubina conjugata este revarsata cu bila in intestinul subtire, dar nu este absorbita de
mucoasa intestinala, astfel ca ajunge in colon. La nivelul colonului sub actiunea enzimatic a
glicuronidazei bacteriene este eliberata bilirubina. Bilirubina eliberata sub actiunea enzimelor
bacteriene sufera o serie de reactii de reducere, formand un grup de compusi incolori numiti
urobilinogeni.
-

O fractiune din urobilinogeni se reabsoarbe la nivelul colonului ajung in circulatia

portala, apoi la ficat unde sunt rapid captati de hepatocite si excretati in bila printru-un
mecanism energodependent. Mici cantitati din acest urobilinogen pot scapa in vena
suprahepatica, ajung in circulatie si se pot regasi in urina, urobilina.
Cea mai mare parte din urobilinogeni se elimina prin fecale, iar prin oxidare se
transforma in stercobilina care imprima scaunelor culoare bruna.

Creterile valorii bilirubinei serice (hiperbilirubinemia) prezint interes clinic.

Hiperbilirubinemia este consecina unor anomalii n sinteza, transportul, metabolismul i
excreia bilirubinei.
Mecanismele care ar putea duce la apariia unei hiperbilirubinemii pot fi astfel
sintetizate:
1. producerea excesiv de bilirubin cauzat de hemoliz
2. defect de captare i fixare a bilirubinei neconjugate de ctre hepatocite
3. deficit de glucuronoconjugare
4. perturbarea procesului de excreie activ a bilirubinei n canaliculele biliare
5. reducerea fluxului biliar apos n cile biliare intrahepatice
6. obstrucia coledocului
Rezultatul acumulrii bilirubinei n esuturile organismului (evideniat printr-o coloraie
anormal glbuie a scleroticelor i a pielii ) poart numele de icter. Icterul apare evident
clinic la valori ale bilirubinei ce depesc 2,5 mg/dl. Coloraia ntre bilirubinemie i
intensitatea icterului nu este strict.

Clasificarea icterelor se bazeaz pe cele ase mecanisme descrise mai sus coroborate cu
observaiile clinice.

Se disting:

- ictere cu bilirubina neconjugata crescuta,

- ictere cu bilirubina conjugate cresuta
- ictere cu ambele tipuri de bilirubina crescuta

La acestea se mai adaug hiperbilirubinemiile cauzate prin defecte cu caracter genetic ale
metabolismului bilirubinei.
Tip de hiperbilirubinemie
Hiperbilirubinemie
neconjugat (predomin
bilirubina indirect)

Hiperbilirubinemie
conjugat (predomin
bilirubina direct)

Icter neonatal BI crescuta

Localizare i cauze
Creterea produciei de bilirubin (anemii hemolitice, reacii
hemolitice, hematoame, infarct)
Deficit de conjugare (deficit enzimatic)
Preluarea i depozitarea deficitar a bilirubinei
(hiperbilirubinemia poshepatic, sindrom Gilbert, sindrom
Criegler-Najjar, reacii medicamentoase)
Sindrom colestatic ereditar
Defect de excreie a compuilor conjugai (sindrom DubinJohnson, sindrom Rotor)
Disfuncie hepatocelular
Leziuni epiteliale biliare (hepatit, ciroz hepatic)
Colestaz intrahepatic (determinat de anumite medicamente,
ciroz biliar, proces infecios, icter postoperator)
Leziuni hepatocelulare sau colestaz intrahepatic de diverse
cauze (infecii cu spirochete, mononucleoz, colangit,
sarcoidoz, toxice industriale, limfoame)
Obstrucie biliar
Litiaz coledocian, atrezie biliar, carcinom de duct biliar,
colangit sclerozant, compresiune pe calea biliar principal,
pancreatit, neoplasme pancreatice)