Farmacotoxicologie

CURSANT

PROFESOR

Farmacotoxicologie

Reactii adverse ale medicamentelor produse prin mecanisme toxice si

ideosincrazice
Farmacotoxicologia este ramura fundamentala a farmacologiei, care se ocupa cu efectele
(reactiile) adverse produse de medicamente si cu studiul patologiei medicamentoase (patologia
iatrogena).
Reactiile adverse (conform OMS) sint reactiile nedorite, daunatoare care apar la dozele eficace
terapeutic.
In cazul reactiilor adverse la medicamente sint incluse toate consecintele netarapeutice ale
medicamentelor cu exceptia:
greselilor terapeutice,
otravirii ocazionale sau voluntare,
abuzului de medicamente.
Clasificarea reactiilor adverse in functie de mecanismele de producere
Tipul de reactie adversa
Efect secundar
Efect toxic
Efect cancerigen
Efect mutagen
Intoleranta:
- congenitala (idiosincrazie)
- dobindita (alergie)
Efect imunosupresiv

Toleranta
Dependenta:
- psihica
- fizica
Toxicomanie
(toleranta + dependenta)
Reactii adverse la intreruperea
administrarii:
- efect rebound
- sindrom de abstinenta
- insuficienta functionala
glandulara

Mecanismele de producere
Farmacodinamic
Toxic organic
Toxic genetic
Toxic genetic
Idiosincrazic
Imuno-alergic
Farmacodinamic
Toxic
Imuno-alergic
Adaptare fiziologica - down reglare
Dependenta de euforie
Adaptare fiziologica compensatorie
down reglare + dependenta de euforie
+ adaptare fiziologica compensatorie

up autoreglare
up heteroreglare
Feed-back negativ

Efecte asupra reproducerii si

asupra fatului/ nou-nascutului

Toxic si farmacodinamic secundar

Studiul substantelor potentiale medicamentoase include doua etape:

Evaluarea preclinica (studii efectuate la animale) - urmareste decelarea actiunilor farmacologice
de interes (prin teste calitative) si determinarea potententei si toxicitatii (prin teste cantitative)
1

toxicitatea acuta care se exprima in mod obnisnuit prin valoarea DL50; determinarea toxicitatii se
cere la doua, trei specii de animale si pe mai multe cai de administrare. Exista studii care arata ca
valoarea DL50 variaza in functie de momentul zilei in care se administreaza substanta. Din acest
motiv toxicitatea acuta se exprima in prezent prin paliere de toxicitate: lipsit de toxicitate, toxicitate
foarte mica, toxicitate mica, toxicitate moderata, toxicitate mare, toxicitate foarte mare.
determinarea toxicitatii cronice

furnizeaza informatii asupra toxicitatii potentiale a unei substante atunci cind se administreaza mai
mult timp in doza presupusa terapeutica la specii studiate,
evidentiaza aparitia de leziuni reversibile si /sau ireversibile asupra unor aparate si siteme
durata administrarii trebuie sa fie in raport cu durata de administrare prevazuta la om; in acest sens
OMS recomanda urmatoarele indicatii generale asupra duratei de administrare in cursul studiilor
toxicologice (tabel 2)

Durata de administrare a substantelor in studiile toxicologice

Durata de administrare la om
Doza unica sau citeva doze
Pina la patru saptamini
Peste patru saptamini

Durata de administrare preconizata

la mai multe specii de animale de experienta
Cel putin doua saptamini
13 pina la 26 de saptamini
Cel putin 26 de saptamini (nu se includ si
testele de carcinogeneza)

Evaluarea clinica (studii efectuate la om)

faza intii - pentru a se reduce la maximum orice pericol primele doze se administreaza la o singura
persoana si daca nu apar semne evidente de toxicitate, se includ in experiment si celelalte persoane
selectate pentru studiu; ofera informatii privind: tolerabilitatea, actiunile farmacologice la om,
domeniul dozelor avantajoase, uneori profilul farmacologic;
faza a doua - cuprinde testari clinice din care sa rezulte efectele terapeutice si efectele adverse ; nu
se evidentiaza efectele adverse care sint mai rare si care apar numai dupa utilizarea prelungita;
faza a treia - se urmareste pe un numar mare de pacienti atit eficacitatea cit si efectele adverse, in
vederea stabilirii securitatii, eficacitatii si schemelor optime de dozare;
faza a patra - prin metode de farmacovigilenta se supravegheaza posibilitatea aparitiei de reactii
toxice care au o mica incidenta sau care mimeaza unele simptome si boli din patologia curenta.

3
4

Pentru ca studiul unui medicament nou sa fie complet si pentru a se permite utilizarea pe scara
larga cu risc minim a produsului este necesar sa se execute cercetari suplimentare care sa cuprinda si
influenta asupra eficacitatii si toxicitatii a unor factori nutritionali, genetici si de mediu.
Intoleranta este raspunsul anormal cantitativ si / sau calitativ la un medicament, deviat de la
efectele farmacodinamice ale medicamentului, care apare numai la o parte din populatie.
Aceasta poate fi :congenitala sau dobandita;
Intoleranta congenitala (idiosincrazia)
Idiosincrazia se manifesta ca o deviatie de la raspunsul farmacodinamic normal al populatiei, la
un medicament; deviatia poate fi:
1
2

cantitativa - efecte de supradozare sau ineficienta;

calitativa - reactie anormala diferita de actiunea farmacodinamica
Apare la scurt timp dupa inceperea tratamentului sau chiar la prima doza.

Cauza - particularitatile genetice innascute; o gena poate fi absenta sau cu anomalii, ceea ce face
ca enzima corespunzatoare sa fie absenta sau anormala.
Aceste anomalii enzimatice determinate genetic se numesc enzimopatii si pot fi manifeste sau
latente. O enzimopatie latenta poate deveni manifesta, atunci cind se administreaza un medicament
metabolizat de enzima respectiva, situatie in care se declanseaza efectele anormale, de idiosincrazie.
Clasificarea manifestarilor idiosincrazice
1

manifestari farmacodinamice cu urmatoarele consecinte farmacotoxicologice:

a anormale calitativ ( diferite de reactiile adverse specific medicamentului respectiv);
b anormale cantitativ (frecventa si intensitatea exacerbata a reactiilor adverse specifice ale
medicamentului respectiv, la doze terapeutice mici)

manifestari farmacocinetice - sint responsabile de distributia multimodala a vitezei de biotransformare

a unor medicaamente intr-o populatie si, in functie de tipul de metabolizare rapid sau lent, pot avea
urmatoarele consecinte:
a farmacoterapeutice (ineficienta terapeutica la indivizii metabolizatori rapizi);
b farmacotoxicologice (efecte de supradozare, cu incidenta si intensitate crescute ale reactiilor
adverse specifice medicamentului, la indivizii metabolizatori lenti).
Tipuri de idiosincrazie cu manifestari farmacodinamice

Enzimopatia
Caracteristici
Deficienta de glucoza-6-fosfat- 3% din populatia globului are minim una dintre cele peste 80 de variatii ale
dehidrogenaza
structurii enzimei;
Enzimopatia afecteaza rasa neagra, populatia mediteraneana si din Asia de
sud-est.
Mecanism - enzima mentine concentratia normala de glutation redus (GSH)
in eritrocite; in deficit de enzima nivelul glutationului redus in eritrocite este
scazut si este diminuata rezitenta eritrocitelor fata de substantele oxidante,
care vor determina hemoliza.
poate fi redusa, fara manifestari clinice sau poate fi
semnificativa clinic (anemie severa si chiar moarte).
Manifestarile clinice sint anemie acuta hemolitica
anemie cronica
icter grav la nou-nascut
Medicamente care produc hemoliza in deficit de G-6PD:
antimalarice (chinina, clorochina, mepacrina, primachina);
sulfamide antibacteriene (sulfametoxazol, sulfacetamida, sulfizoxazol);
sulfamide hipoglicemiante (tolbutamida);
sulfone (dapsona);
nitroderivati (nitrofurantoina)
Hemoglobinopatii

Deficienta de

Hemoglobina A, normal, are patru lanturi polipeptidice: doua alfa si doua

beta.
Hemoglobine anormale:
Hb Zurich are in lanturile beta o molecula de histidina inlocuita cu una de
arginina
Hb H are patru lanturi beta
Unele medicamente, administrate la persoanele cu Hb Zurich (sulfamide)
sau Hb H (medicamente oxidante), pot produce accidente hemolitice cu
anemie, hiperbilirubinemie si icter.
UDP-glucuroniltransferaza este implicata in glucuronoconjugarea hepatica

uridin-difosfat-glucuronatglucuroniltransferaza

Acatalazia

Deficienta de
NADH-methemoglobinreducataza

Inductia de -ALA-sintetaza
(-aminolevulinic-acidsintetaza)

a substantelor fiziologice (bilirubina) si medicamentelor (sulfamide,

barbiturice, morfinomimetice, analgezice-antipiretice, steroizi).
Administrarea acestor medicamente, la indivizii cu deficit de enzima,
diminueaza metabolizarea bilirubinei cu hiperbilirubinemie si aparitia
icterului, iar la copii, prin concentrarea bilirubinei in SNC, apare tabloul
clinic al icterului nuclear.
Hematiile contin catalaza, enzima care descompune peroxidul de hidrogen.
Exista indivizi normali
hipocatalazici
acatalazici
la acestia, apa oxigenata in contact cu
singele nu produce efervescenta (nu are efect).
Enzimopatia este rara; se intilneste la populatia din Elvetia si Japonia.
Deficienta afecteaza reducerea methemoglobinemiei la hemoglobina,
determinind cresterea nivelelor de methemoglobina de 20-50 ori peste
normal.
Medicamentele puternic oxidante au ca efect advers toxic producerea
methemoglobinemiei (dispnee, cianoza). La indivizii cu deficienta de
NADH-methemoglobin-reductaza eritrocitara, aceste medicamente
methemoglobinizante produc methemoglobinemie severa, la doze
terapeutice uzuale.
Medicamente methemoglobinizante: paracetamol, nitriti si nitrati
antianginosi, cloramfenicol, sulfamide, chinina, clorochina.
Excesul de ALA-sintetaza hepatica poate fi determinat de o deficienta a
genei responsabile de sinteza hemului, care are functie represoare in sinteza
de ALA- sintetaza. Aceasta tulburare genetica este responsabila de porfiriile
hepatice.
Porfiria hepatica acuta - cresterea concentratiei porfirinelor in ficat,
manifestata clinic prin atacuri recurente de disfunctii gastrointestinal
dureroase si tulburari neurologice.
Medicamentele inductoare enzimatice ale oxidazelor citocromului P450 pot
precipita la doze terapeutice uzuale crize de porfirie, la pacientii in remisie
sau cu enzimopatie latent.
Exemple de medicamente inductoare de criza de porfirie: alcool etilic,
barbiturice hipnotice, clorpropamid, tolbutamida, clordiazepoxid, fenitoina,
carbamazepina, estrogeni, contraceptive orale.
Manifestarile clinice ale porfiriei indusa de medicamente: tulburari digestive
nevrite periferice, tulburari psihice severe, fotodermatoze cutanate.

Tipuri de idiosincrazie cu manifestari farmacocinetice

Enzimopatia

Caracteristici

Deficienta de
pseudocolinesteraza

Tulburari de acetilare

Tulburari de oxidare

Enzima se gaseste in plasma si este responsabila de metabolizarea

suxametoniului (medicament curarizant); la indivizii cu aceasta enzimopatie
dozele terapeutice de suxametoniu devin toxice si apare apnea prelungita,
pina la 2-3 ore.
Indivizii se diferentiaza in acetilatori rapizi si lenti. Dozele eficace medii
terapeutic
sint ineficace la acetilatorii rapizi
produc mai frecvent reactiile adverse ale medicamentelor
respective, la acetilatorii lenti (izoniazida - sindrom de lupus sistemic,
neuropatii periferice, hepatite).
Studiile asupra vitezei de oxidare a medicamentelor au evidentiat o
distributie bimodala, la nivel de populatie, pentru unele dintre medicamente.
Aceasta distributie bimodala indica prezenta polimorfismului, pentru unele
dintre sistemele oxidazice microzomale dependente de citocromul P450.