Sunteți pe pagina 1din 17

CAPITOLUL 1.

NOIUNI FUNDAMENTALE
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
1.5.
1.6.

Definiia fiziopatologiei
Boala, complexul etiologic, reactivitate
Fiziopatologia principalelor mecanisme patogenetice
Fiziopatologia senescenei
Fiziopatologia oncogenezei
Fiziopatologia sanogenezei

1.1. DEFINIIA FIZIOPATOLOGIEI


Fiziopatologia este studiul funciei n condiii de boal. Ea explic mecanismele
modificrilor funcionale i ale consecinelor clinice din boal.
Fiziopatologia se deosebete de anatomia patologic, care studiaz modificrile
morfologice n condiii de boal. Cele dou domenii se intersecteaz, pentru c nu se poate
descrie o funcie alterat fr s se fac trimitere la consecinele structurale i nu pot fi
descrise alterrile structurale fr a se face referire la mecanismul care le-a determinat
(fig.1.1).

FIZIOPATOLOGIE

MODIFICRI
FUNCIONALE

ANATOMIE
PATOLOGIC

MODIFICRI
STRUCTURALE

Figura 1.1: Specificul i suprapunerea domeniilor desemnate de fiziopatologie i


anatomia patologic.
Fiziopatologia bolii trebuie deosebit i de patogeneza bolii, noiune ce descrie etapele
progresiei i evoluiei bolii.
1.2. BOALA, COMPLEXUL ETIOLOGIC, REACTIVITATE
Starea de sntate necesit o stare de echilibru al mediului intern. Procesul de meninere
a strii de sntate se numete homeostazie. Cnd apare o tulburare sever a homeostaziei
organismului, se instaleaz starea de boal (fig 1.2). Din acest motiv, boala este definit ca o
tulburare a homeostaziei organismului ce duce la modificri funcionale sau/i structurale.

SNTATE

ECHILIBRU
HOMEOSTATIC

BOAL

DEZECHILIBRU
HOMEOSTATIC

Figura 1.2: Homeostazia n starea de sntate i boal


Orice boal este determinat de o cauz, numit agent etiologic sau etiologie. Iniial
agenii etiologici determin modificri localizate la nivelul unui esut sau organ. Acestea
declaneaz reacii de adaptare-aprare. Dac ele pot compensa tulburarea determinat de
agenii etiologici, se menine starea de sntate. n cazul n care nu se poate compensa
tulburarea indus de agenii etiologici i mecanismele de adaptare-aprare sunt depite, se
instaleaz diferite tulburri funcionale i/sau morfologice specifice bolii respective,
exprimate clinic prin semne i simptome. Alterrile apar iniial la nivel celular, iar apoi se
exprim la nivel de esut, organ sau sistemic i pot fi recunoscute ca boal. Dac procesul
patologic este de amploare, se asociaz i modificri la nivelul ntregului organism, respectiv
manifestri sistemice (fig,1.3).
AGENT
ETI OLOGI C

CELUL
ESUT
ORGAN

REACI I DE
ADAPTARE
APRARE

MODI FI CRI
FUNCI ONALE
STRUCTURALE

EFECTE

SI STEMI CE
SEMNE-SIMPTOME
DE BOAL
Figura 1.3: Patogenia general

Nu ntotdeauna exist o corelaie direct ntre modificrile funcionale i cele


structurale. Pot exista modificri funcionale severe fr asocierea unor alterri morfologice.
De exemplu, n infecia cu Vibrio cholerae toxina specific se comport ca i un mediator
normal pe celulele epiteliale din intestinul subire i stimuleaz adenilciclaza. Efectul este o
hipersecreie i diaree apoas profuz, cu tulburri funcionale determinate de deshidratare i
dezechilibru electrolitic, fr modificri structurale. Doar n faze avansate, complicaiile pot
induce i modificri morfologice ale mucoasei intestinale.
De asemenea i modificrile structurale pot caracteriza boala fr a fi asociate cu
modificri funcionale. Astfel se ntmpl n cazul unor tumori benigne care prin localizare
sau dimensiune nu tulbur funcia local.
Ansamblul semnelor i simptomelor specifice unui grup de boli formeaz un sindrom.
De exemplu, semnele i simptomele comune tuturor anemiilor formeaz sindromul anemic.
2

Dac etiologia unei boli nu poate fi identificat, boala se numete idiopatic.


Factorii etiologici pot fi clasificai n funcie de mai multe criterii:
1. momentul n care intervine raportat la ontogenez:
a. genetici, respectiv informaia genetic alterat (ex. fibroza chistic)
b. congenitali, acioneaz asupra embrionului n viaa intrauterin (ex.
consumul de alcool de ctre mam determin modificri congenitale la ft)
c. dobndii, respectiv factori ce acioneaz dup momentul naterii
(ex.infecii, traumatisme)
2. natura agentului etiologic
a. chimici (ex. acizi, baze, sruri, droguri)
b. fizici (ex. termici, electrici, radiaii, mecanici)
c. biologici (ex. ageni patogeni)
d. sociali (ex. stres, poluare)
3. proveniena agentului etiologic
a. endogeni (ex. factori genetici)
b. exogeni (ex. infecii)
4. momentul n care intervine agentul etiologic raportat la alte etiologii
a. primari (ex. virusul gripal pentru grip)
b. secundari (ex. pneumonie bacterian dup o viroz respiratorie).
Factorii etiologici nu acioneaz izolat, ci n asociere cu factorii predispozani i cei de
risc, formnd impreun complexul etiologic.
Factorii predispozani sunt cei care cresc susceptibilitatea organismului, sistemului,
organului sau esutului fa de un anumit agent etiologic. Cteva grupe de factori
predispozani sunt:
Constituia genetic
Factori de mediu (ex. radiaii, temperaturi extreme, substane toxice)
Nutriia (ex. malnutriia, alimentaie carenial, excese alimentare)
Bioritmurile endogene i exogene
Sexul (ex. guta apare mai frecvent la brbai, osteoporoza apare mai frecvent la
femei)
Vrsta (ex. nou nscuii i vrstnicii sunt mai predispui la infecii)
Stresul
Stilul de via (ex. fumat, consum de alcool, activitate fizic).
Factorii de risc sunt cei care creeaz condiii favorabile pentru aciunea factorilor
etiologici. Ei sunt grupai n dou categorii:
1. factori de risc intrinseci
fenotipici (ex. obezitatea factor de risc pentru diabet zaharat tip 2)
genotipici (ex. tipuri HLA asociate cu diabetul zaharat tip 1)
epigenetici.
!!! Epigenetica este puntea dintre factorii genotipiti i fenotipici, deoarece analizeaz
modificrile cromozomiale i ale locusurilor ce induc modificarea expresiei genelor sau ale
fenotipului celular, nensoite de modificri ADN. Cea mai mare parte a studiilor de
epigenetic vizeaz modificarea legturilor covalente sau noncovalente ale ADN i histonelor.
2. factori de risc extrinseci
profesionali (ex. pulberi cu Si pentru silicoz)
3

geografici (ex. deficitul de iod pentru gu)


iatrogeni (ex. tratamente necorespunztoare).
Ansamblul de rspunsuri ale organismului fa de stimulii interni sau externi reprezint
reactivitatea. O reactivitate normal asigur meninerea homeostazei organismului. Scderea
reactivitii hiporeactivitate (ex. deficite imune), sau creterea reactivitii
hiperreactivitate (ex. alergii), predispune la boal, influeneaz apariia i evoluia acesteia.
n concluzie, boala este rezultatul interaciunii dintre reactivitatea individului i
elementele complexului etiologic. De exemplu, n cazul agentul etiologic bacilul Koch, pe
fondul unei hiporeactiviti determinat de un deficit imun, la o persoan expus la factori de
risc (muncete fizic n min) i predispozani (munca n condiii de umiditate i temperatur
sczut) determin apariia tuberculozei.

Figura 1.4: Complexul etiologic i reactivitatea n determinarea bolii.


Patogeneza bolii stabilete secvenele specifice prin care aceasta evolueaz. Pentru
stabilirea patogenezei se utilizeaz trei categorii de datele:
istoricul bolii
examenul obiectiv
investigaii paraclinice i de laborator.
Cu ajutorul acestor date se stabilesc cele patru stadii ale patogenezei fiecrei boli:
1. Stadiul de incubaie a bolii este perioada dintre momentul n care a nceput s acioneze
factorul etiologic i momentul n care apar manifestri nespecifice
2. Stadiul de debut al bolii este perioada dintre momentul n care apar manifestri
nespecifice de boal (ex. febr, grea, inapeten, astenie) i momentul n care apar
manifestri specifice
3. Stadiul de manifestare a bolii este perioada dintre momentul n care apar manifestri
specifice bolii respective (ex. durere epigastric postprandial n ulcerul peptic)
4. Stadiul de sfrit/prelungire al bolii poate evolua n trei moduri:
4.1.
Vindecare, prin nlturarea agentului etiologic i reluarea funciilor normale
4.2.
Cronicizare, prin progresia n continuare a bolii
4

4.3.
Moarte, cnd funciile vitale nu mai pot fi meninute.
1.3. FIZIOPATOLOGIA PRINCIPALELOR MECANISME PATOGENETICE
n condiii normale celula tinde s menin homeostazia printr-o serie de mecanisme,
cum sunt:
Meninerea unei structuri i funcii normale a ADN asigur sinteza normal de
acizi nucleici, proteine, lipide i hidrai de carbon
Coninutul normal de enzime - cantitativ i calitativ, este necesar asigurrii unei
funcii normale
Integritatea membranelor celulare i a proteinelor transmembranare este necesar
unui transport transmembranar normal
Aportul adecvat de substrat i oxigen la fiecare celul.
Fiecare dintre acestea este necesar i n plus sunt strns corelate, ceea ce face ca
tulburarea celular iniial s fie dificil de identificat. Efectele tulburrilor celulare depind de
tipul de mecanism patogenetic i de locul unde acesta acioneaz.
1.3.1. MECANISME PATOGENETICE CELULARE
Principalele tipuri de mecanisme patogenetice celulare sunt:
deficite
toxicitate
traumatisme
tulburri de reglare neuroendocrin.
DEFICITE CELULARE
Pentru o via celular normal este necesar un aport corespunztor de substane i
energie. Deficitul total sau parial al unei substane influeneaz funcia celulei i poate chiar
altera structura acesteia.
Cele mai importante cauze de deficite celulare sunt:
1. Deficitele nutriionale acestea pot fi deficite primare, dac sunt determinate
de lipsa/scderea unui principiu alimentar n dieta alimentar, sau secundare, dac
sunt caracterizate de existena principiului alimentar n diet i imposibilitatea
utilizrii sale corespunztoare.

De exemplu deficitul de tiamin n alimentaie este un deficit nutriional primar, ce determin


tulburri la nivelul celulei nervoase, deoarece tiamina este absolut necesar desfurrii normale a
metabolismului hidrailor de carbon, sursa energetic a acestor celule. n sindroamele de
malabsorbie apar deficite nutriionale secundare, deoarece alimentele consumate nu pot fi
absorbite corespunztor.

2. Defectele genetice - pot interesa reglarea sau sinteza unor metabolii.

De exemplu, n anemia pernicioas datorit unui defect genetic nu se sintetizeaz n mucoasa gastric
factorul intrinsec i fr el nu se poate absorbi corespunztor vitamina B12. Deficitul de vitamin
B12 determin o dezvoltare anormal a hematiilor, reduce capacitatea de transport a oxigenului i
induce hipoxie tisular.

3. Infeciile - pot determina deficite pentru c agenii patogeni utilizeaz


substanele organismului pentru dezvoltarea i proliferarea lor.
5

4. Hipoxia reprezint deficitul de oxigen. n condiii de oxigenare normal, majoritatea


oxigenului este utilizat de mitocondrii pentru generarea ATP prin fosforilare oxidativ. Restul
oxigenului este utilizat de dioxigenazele nonmitocondriale.

Figura 1.5: Consecinele hipoxiei celulare


Stresul hipoxic poate debuta acut sau cronic i poate fi determinat de:

aport exogen sczut de oxigen = hipoxie hipoxic (ex. hipobarism, boli


respiratorii)
tulburri de perfuzie = hipoxie circulatorie (ex. ischemie, ateroscleroz)
tulburri de transport al oxigenului = hipoxie de transport (ex. intoxicaie cu
monooxid de carbon, anemie)
tulburri de utilizare a oxigenului la nivel celular = hipoxie histotoxic (ex.
Intoxicaia cu cianuri).

Hipoxia determin un deficit energetic celular. Iniial are loc activarea mecanismelor
compensatorii (ex. creterea vasodilataiei, glicolizei, eritropoezei, fosforilrii oxidative,
utilizrii AMP). Pe msur ce presiunea O2 din celule scade, metabolismul celular vireaz
spre metabolism anaerob i pH-ul celular scade prin acumularea de acid lactic. Deficitul de
ATP determin i reducerea activitii pompei de Na+/K+ dependent de ATPaza din
membran, ceea ce duce la reducerea K+ i acumularea de Na+ i ap intracelular. Pn n
acest moment modificrile celulare cauzate de hipoxie sunt reversibile dac oxigenarea este
restabilit. n cazul n care aportul de oxigen nu este restabilit, crete permeabilitatea
membranei celulare i apare o pierdere continu de enzime eseniale, proteine
i ARN. Leziunile membranelor lizozomale determinieirea enzimelor lizozomale distructive
in citoplasma si digestia enzimatica a componentelor celulare.
!!! Dozarea enzimelor migrate extracelular este utilizat pentru aprecierea severitii
leziunilor celulare: ex. ASAT i ALAT n leziuni hepatocitare, creatin kinaza n
leziuni miocardice.
n hipoxia ischemic se pot asocia i alte mecanisme patologice:
Leziunile de reperfuzie determinate de:
Leucocitele activate de hipoxie - induc un raspuns inflamator i amplific
leziunile tisulare
Plcuele activate de hipoxie - obstueaz vasele i agraveaz ischemia
Sistemul complementului activat de hipoxie - determin eliberarea unor
mediatori secundari cu proprieti lezionale.
Hiperperfuzia postischemic poate determina edem sau hemoragii tisulare pe fondul
leziunilor vasculare hipoxice
Hipoperfuzia secundar ca urmare a etapei de hiperperfuzie
Creterea calciului citosolic prin mrirea influxului prin membrana celular i ieirea
din depozitele celulare, activeaz o serie de enzime cu potenial lezional asupra
membranei celulare, proteinelor i ADN.
TOXICITATEA CELULAR
Efectul toxic al unor compui este un important mecanism de inducere a tulburrilor
celulare. n funcie de proveniena lor , toxicele pot fi exogene sau endogene.
Toxicele exogene sunt:
1. nonbiologice
substane chimice exogene care nu pot fi tolerate la nici o concentraie
(ex. CCl4)
substane chimice care devin toxice cnd depesc doza maxim
admis (ex. Intoxicatiile cu medicamente)
7

2. biologice = toxine produse de organisme vii (ex. bacterii, fungi).


De exemplu, toxine bacteriene:
1. Exotoxinele determin:
Ribozilarea proteinelor intracelulare (ex. toxinele din holer,
difterie)
Lezarea membranelor celulare prin efect enzimatic (ex.
Clostridium perfiringens)
Interferena cu anumii neurotransmitori (ex. C. Botulinum, C.
Tetani).
2. Endotoxinele (lipopolizaharide) determin:
Generarea unor mediatori (ex. citokine, NO, derivaii acidului arahidonic)
Acioneaz direct asupra celulei.

Figura 1.6: Efectul toxic al endotoxinelor


Toxicele endogene pot apare n diferite situaii:
Defecte genetice ce determin producerea unor compui toxici ce acioneaz

o Direct (ex. n boala Hartnup exist un defect genetic de transport


membranar al triptofanului la nivel intestinal i renal; deoarece acest
aminoacid intr n compoziia acidului nicotinic, n lipsa sa rezult compui
toxici ce determin clinic pelagra)
o Indirect, cnd defectul genetic duce la formarea unor compui ce nu
sunt toxici direct, dar activeaz alte ci metabolice ce duc la formarea de
compui toxici (ex. fenilcetonuria).
Tulburri circulatorii, ce determin hipoxie i acumularea de catabolii pn
la nivele toxice
Radiaiile ionizante, la doze mici pot interaciona cu diveri compui celulari
i s determine formarea de radicali liberi
Radicalii liberi
Radicalii liberi sunt atomi sau molecule care au un electron impar pe orbita exterioar.
Aceast proprietate le confer o mare reactivitate. Prin interaciunea cu molecule
intra/extracelulare determin formarea unor noi radicali liberi i astfel se realizeaz un sistem
de amplificare a procesului de generare de radicali liberi. Prezena natural a unor mecanisme
de neutralizare a radicalilor liberi (mecanisme de neutralizare enzimatice ex. superoxiddismutaza, catalaze, peroxidaze, sau nonenzimatice ex. vitamina E, acidul ascorbic, cisteina)
n mediul celular i extracelular, sugereaz faptul c generarea radicalilor liberi nu este un
fenomen ocazional, asociat unor circumstane anormale. Exist n mod normal o sintez de
radicali liberi. Cel mai bun exemplu este generarea de radicali liberi n macrofage n scopul
distrugerii unor bacterii (efect bactericid). n acelai timp ns, s-a demonstrat c producerea
de radicali liberi n exces (ex. Specii reactive ale oxigenului-SRO), depind posibilitile
sistemelor de neutralizare, este calea efectoare comun multor tipuri de tulburri celulare
asociate proceselor patologice (ex. inflamaii, iradiere, toxicitatea ozonului i a oxigenului,
ateroscleroz, mbtrnire, efectul toxic al unor substane chimice (ex. CCl 4), leziunile induse
de ischemie i reperfuzie din infarctul miocardic, fumat, carcerogenez)
Principalele mecanisme toxice ale SRO sunt:
Peroxidarea lipidelor nesaturate din membranele celulare i alterarea transportului de
calciu, cu acumulare intramitocondrial a calciului
Alterarea structurii ADN i a proteinelor
Reacia cu diverse molecule din compartimentele hidrice/ionice, intra/extracelulare i
alterarea reaciilor n care acestea erau implicate.
Hyperoxia apare cnd se administreaz oxigen exogen n exces. n astfel de situaii
excesul de oxigen este utilizat mitocondrial i se formeaz n exces SRO. n condiii
fiziologice celula se adapteaz la stresul oxidativ prin exprimarea genelor responsabile pentru
mecanismele antioxidante endogene. Dac capacitatea acestora este depit, SRO pot leza
direct celulele sau pot iniia activarea unui proces inflamator la nivelul epiteliului pulmonar.
Reoxigenarea apare cnd dup un episod de hipoxie (ex. Ischemie) se reface rapid
aportul de oxigen (ex. Reperfuzie). Leziunile de reoxigenare (ex. Leziunile de reperfuzie)
seaman ca mecanism cu cele din hiperoxie, deoarece se datoreaz formrii n timp scurt a
unor cantiti prea mari de SRO, ce nu pot fi neutralizate de mecanismele antioxidante
naturale. Un nivel sczut al stresului de reoxigenare/reperfuzie poate fi ns protector,
deoarece crete rezistena fa de eventuale episoade ischemice ulterioare, fenomen denumit
precondiionare ischemic.
Episoadele repetitive de hipoxie-reoxigenare (ex sindromul de apnee n somn)
determin eliberare repetitiv de SRO, ceea ce induce o activare a rspunsului inflamator.

Datorit rspunsului sistemic asociat inflamaiei, ele reprezint un factor de risc


cardiovascular semnificativ.
Prionii
Prionii sunt particule subvirale ce nu posed acizi nucleici. Ei provin din proteina
normal PrPc, care modificat formeaz proteina prionic PrPsc-27-30. Gena uman pentru
PrPc este pe braul scurt al cromozomului 20. PrPc este o glicoprotein ancorat pe membrana
majoritii celulelor, a crei funcie nu se cunoate. Prionii nu activeaz un rspuns inflamator
sau imun i nu sunt inactivai de mecanismele normale ce inactiveaz agenii patogeni
(rezisteni la enzime lizozomale). De aceea se acumuleaz n celule. n plus, determin
modificarea precursorilor proteinelor gazdei n amiloid.
Bolile prionice afecteaz sistemul nervos (unele encefalopatii spongiforme transmisibile,
ex. boala Creuzfeldt-Jakpbs, boala vacii nebune), au incubaie ndelungat (37-40 ani) i au
evoluie lent i fatal. Prionii ptrund n sistemul nervos central prin flux retrograd al
veziculelor cu prioni de-a lungul axonilor. O alt cale de ptrundere este cea sanguin, n
celulele imune. Astrocitele i celulele gliale pot produce i ele prioni.
TULBURRI DE REGLARE NEUROENDOCRIN
Activitatea sistemului imun i rspunsul inflamator sunt reglate neuro-endocrin. n
acelai timp, citokinele implicate n rspunsul imun sau inflamator pot influena reglarea
neuro-endocrin. Din acest motiv acest mecanism bidirecional poate fi tuburat de orice
factor care intervine excesiv/deficitar n verigile neuro-endocrino-imune.
De exemplu, n inflamaii pot apare secundar fenomene depresive sau medicamentele
antiinflamatoare pot avea asociat efecte antidepresive.

Figura 1.7: Corelaiile bidirecionale neuroendocrinoimune


TRAUMATISME CELULARE
Agenii fizici pot determina traumatisme celulare, ce pot afecta integritatea
structural a celulei.
Exemple de ageni fizici:
10

Agenii termici
Temperaturile sczute pot determina hipotermie (anomaliile celulare sunt
determinate de hipoxia tisular) sau degerturi (anomalii celulare induse de
scderea perfuziei locale i formarea de cristale de ap n citoplasm)
Temperaturile crescute pot determina modificarea structurii proteinelor sau
hipertermie cu depleie hidroelectrolitic.
Presiunea mecanic, peste un anumit nivel determin alterri structurale celulare
Infeciile cu microorganisme pot determina leziuni celulare prin diverse
mecanisme:
o Eliberarea de enzime ce au efect distructiv asupra esutului conjunctiv
o Virusuri care prin multiplicare intracelular determin lezarea membranelor
celulare
o Microorganisme de talie mare care atac celule individuale (ex. n malarie
parazitul ptrunde i rupe hematiile)
Reaciile imune
o Reaciile antigen-anticorp de pe suprafaa celulelor pot determina
moartea celulei (ex. cnd viruii nou formai sunt eliberai din celula
infectat proteinele virale sunt ncorporate n membrana celular i
recunoscute ca antigene de ctre anticorpii specifici) sau altereaz
integritatea morfo-funcional a membranei (ex. virusul hepatitic B
formeaz pori n membranele hepatocitelor)
o Reaciile imune n care particip sistemul complementului, prin
activarea complexului litic determin liza local a membranei celulare (ex.
incompatibilitatea de grup sanguin n transfuzii).

1.3.2. CONSECINELE MECANISMELOR PATOGENETICE CELULARE


Consecinele diferitelor mecanisme patogenetice celulare depind de raportul dintre
reactivitate i agentul etiologic. Iniial, sunt activate diferite modificri adaptative.
Acestea sunt eficiente ns doar fa de ageni etiologici slabi sau moderai. Cei severi nu
pot fi contrabalansai de rspunsurile adaptative i genereaz modificri funcionale
i/sau structurale sau chiar moartea celular .

Figura 1.8: Consecinele mecanismelor patogenetice celulare

11

Uneori este dificil de identificat modificarea iniial, pentru c manifestarea iniial


poate s nu coincid cu nceputul procesului sau modificrile consecutive s anuleze pe
cea iniial.
MODIFICRI FUNCIONALE
Modificrile funcionale sunt determinate de alterri la nivelul receptorilor sau a
transmiterii semnalelor intracelulare:
Numr anormal de receptori (ex. scderea numrului de receptori cnd exist o
cretere persistent a concentraiei de hormoni = reglare reductiv)
Alterarea afinitii receptorilor (ex. afinitate sczut pentru LDL n
hipercolesterolemia familial tip II)
Tulburarea transmiterii intracelulare a semnalelor dup ocuparea receptorilor
Anomalii ale mesagerilor intercelulari (ex. toxina holeric determin creterea
cAMP i drept consecin crete secreia de NaCl n lumenul intestinal i apare
diareea masiv).
Iniial modificrile funcionale sunt adaptative, dar apoi pot determina acumularea
intracelular a unor substane.
1. Modificrile funcionale adaptative ajut la meninerea homeostaziei celulare. Ele
sunt reversibile, deoarece pot fi activate la nevoie i dezactivate cnd solicitarea se ntrerupe.
Principalele tipuri de modificri funcionale adaptative celulare sunt:
Activarea unor ci metabolice alternative
n condiii nefavorabile celula are posibilitatea de a activa ci metabolice alternative
(ex. n hipoxie se activeaz glicoliza anaerob, n deficitul de glucoz unele celule
utilizeaz ca surs de energie lipidele)
Modificarea numrului de celule poate apare ca o modificare adaptativ la
sub/suprasolicitare sau poate fi indus de hormoni, factori de cretere i diverse
citokine
o
Hiperplazia se realizeaz prin activarea mitozei i formarea de
celule noi (ex. hiperplazia focal epidermal n zone cutanate de frecare
sau presiune crescut)
o
Aplazia reprezint reducerea numrului celulelor
Obs. !!! Aplazia trebuie deosebit de metaplazie, care reprezint
transformarea reversibil a unei celule n alt tip de celul, fr o reducere real
a numrului total de celule; dac stimulul care a determinat metaplazia
persist, poate duce la dezvoltarea unei tumori
Modificarea
dimensiunilor celulare poate fi determinat de
supra/subsolicitare sau de diveri hormoni
o
Hipertrofia este procesul de cretere a dimensiunilor celulelor
(ex. celulele miocardice cnd trebuie s pompeze sngele prin orificii
valvulare stenozate, hipertofia rinichiului restant dup nefrectomie
unilateral)
Obs. !!! Doar hipertrofia fibrelor musculare striate sau miocardice crete
fora de contracie
o
Atrofia este o reducere a dimensiunilor celulare atunci cnd
stimulii normali necesari scad:

Subutilizare (ex. pacienii care stau n pat timp


ndelungat, prezint atrofie muscular scheletic)

12


Stimulare neuroendocrin necorespunztoare (ex. n
deficitul de TSH )

Hipoperfuzie (ex. presiune crescut local)


Modificri la nivelul organitelor celulare (ex creterea numrului de
mitocondrii cnd exist o cerere susinut crescut de energie)
Sinteza de proteine de stres
Proteinele de stres sau heat shock proteins sau chaperone, sunt produse de celule ca
rspuns la factorii de stres, prin stimularea expresiei unor gene inductibile (ex. ischemia
miocardic scurt stimuleaz sinteza proteinelor de stres). Ele sunt fie secretate activ de
celulele supuse stresului, fie sunt eliberate n cursul necrozei celulare. Proteinele de stres
interacioneaz cu diferite tipuri celulare prin receptori specifici sau intr n circulaie.
Principalele proprieti ale proteinelor de stres sunt utile:
Leag proteinele alterate i le fac mai accesibile pentru enzime.
Stabilizeaz proteinele denaturate.
Au proprieti imunomodulatoare.
Au proprieti pro/antiinflamatoare.
Sunt imunogene.
Exist ns i chaperonopatii dobndite/genetice prin excess, deficit sau anomalii ale
proteinelor de stres:
n anumite boli inflamatorii exist reacii imune fa de proteine de stress
(ex. Poliartrit reumatoid, diabet tip 1, ateroscleroz)
au fost identificate mutaii ale proteinelor de stress (chaperonopatii
genetice) asociate cu sindroame neurologice (ex. Bardet-Biedl, Williams),
cardiomiopatia dilatativ i altele.
n unele tumori favorizeaz creterea i proliferarea celular.
2. Acumulrile intracelulare a unor substane sunt determinate de deficite energetice
sau tulburri ale metabolismului proteic celular.
De exemplu:
Acumularea de ap n celulele lezate - datorit scderii produciei de energie, pompa de
sodiu nu mai poate scoate sodiul i acesta are efect osmotic atrgnd apa intracelular; apa este
acumulat n vacuole, determin balonizarea celulei i cnd este n exces poate determina
ruperea celulei.
Acumularea de lipide poate fi determinat de anoxie sau intoxicaii, n celulele care
utilizeaz ca surs de energie lipidele sau sunt implicate n metabolismul lipidic (ficat,
miocard, rinichi); determin tumefierea celulelor, iar cnd este sever exercit presiune asupra
structurilor vecine i chiar poate duce la ruperea membranelor celulare cu acumularea
lipidelor n spaiile extracelulare
MOARTEA CELULAR
n condiii normale coninutul crescut de proteine, aminoacizi i alte substane organice
din celule este contrabalansat de concentraia sczut de ioni, datorit pompei Na +/K+, care
scoate sodiul din celule la schimb cu potasiul. Dac acest echilibru este tulburat apar
modificri structurale.
De exemplu, deficitul de ATP secundar hipoglicemiei sau hipoxiei, determin scderea
activitii pompei Na+/K+ i creterea oxidanilor, ceea ce duce la apariia leziunilor
membranei celulare, permite ieirea extracelular a macromoleculelor cu activarea unui
rspuns inflamator i n final moartea celular prin necroz.
Moartea celular genetic programat, apoptoza, este opus necrozei. Ea este determinat
de activarea unor gene specifice, care determin fragmentarea ADN, distrugerea proteinelor,
13

pierderi de electrolii i ali osmoli, dar fr eliberarea extracelular a macromoleculelor i


fr rspuns inflamator. Unii mediatori (TNF-) i hormoni (glucocorticoizi) pot activa
apoptoza.
n condiii patologice poate apare:
exagerarea apoptozei, datorit eliberrii locale de mediatori, expresia unor
receptori pentru mediatorii apoptozei sau alte cauze de stimulare a apoptozei (ex. n
infecii, boli autoimune, iradiere, ischemie, defecte genetice)
reducerea apoptozei datorit unor tulburri de reglare endocrin i paracrin,
defecte genetice, infecii virale; scderea apoptozei predispune la infecii persistente,
boli autoimune, formarea unor tumori, hiperfuncie.
Un alt mecanism de moarte celular ce poate funciona n paralele cu apoptoza sau ca
mecanism alternativ cnd apoptoza este deficitar, a fost identificat la celule tumorale umane
i se numete entoz. Acesta este un mechanism nonapoptotic, n care o celul vie desprins
de pe matricea intercelular este internalizat de alt celul vecin (canibalism celular) i apoi
degradat de enzimele lizozomale. Nu se cunosc nc efectele acestui proces asupra creterii
tumorale, dar se pare c stimularea entozei ar putea fi benefic, iar inhibarea ei nociv.

Figura 1.9: Entoza celulelor detaate de pe matricea intercelular


1.4. FIZIOPATOLOGIA SENESCENEI
Procesul de mbtrnire limiteaz durata de via a omului. Principalele teorii
patogenetice ale mbtrnirii explic procesul fiziologic de mbtrnire, care este involuntar
i duce la un proces cumulativ de modificri celulare, tisulare i sistemice.
Teoria legturilor incruciate legturi puternice ntre moleculele organice
determin instabilitate chimic, insolubilitatea esutului conjunctiv i a ADN
Teoria radicalilor liberi creterea producerii de radicali liberi
Teoria imunologic mbtrnirea sistemului imun (celulel T i B) face ca
recunoterea celulelor proprii s scad i s creasc distrugerea acestora
Teoria suprasolicitrii prin acumularea leziunilor determinate de episoade
stresante se reduce rezistena.
1.5. FIZIOPATOLOGIA ONCOGENEZEI

14

Oncogeneza este rezultatul unei tulburri funcionale celulare. Modificrile fenotipice


rezultate, confer potenial proliferativ, invaziv i metastatic. Dei cauzele celor mai multe
cancere sunt necunoscute, studiile din domeniu au evideniat:
o mutaii ADN ce duc la anomalii
o stimularea genelor care promoveaz creterea celular (oncogene)
o deleia unor genele care controleaz supresia tumorilor (anti-oncogene).
Mutaiile pot fi favorizate de susceptibilitate genetic, ageni infecioi, factori de
mediu i alii. Nu este suficient o singur mutaie pentru dezvoltarea unei tumori, ci sunt
necesare mai multe mutaii nainte ca celula s sufere o transformare tumoral. Pe lnga
factorii care induc mutaii, mai exist grupul promotorilor tumorali, factori ce stimuleaz
proliferarea celulelor mutante, fr a induce mutaii.
Oncogenele codific oncoproteinele. Acestea sunt factori de cretere, receptori
pentru factori de cretere sau ali factori implicai n proliferarea celular.
Fenotipul malign este influenat i de factori epigenetici. Acetia determin
modificri celulare i biochimice, ce influeneaz expresia oncogenelor i care se transmit la
celulele fiic fr a provoca mutaii.
Teorii etiopatogenetice:
Teoria predispoziiei genetice postuleaz existena unei predispoziii genetice pentru apariia
tumorilor sistemului nervos
Teoria transmiterii ereditare susine transmiterea ereditar a anumitor tipuri de tumori
Teoria viral anumite virusuri transformate pot fi purttoare de ,,oncogene, care pot duce la
iniierea de semnale mitogene la nivelul celulelor gazd; n mod normal, virusurile netransformate
nu au potenial oncogen; n urma unor transformrii funcionale a virusurilor, poate apare
capacitatea de a iniia semnale celulare importante pentru oncogenez; conform teoriei virale,
apariia esuturilor tumorale este dependent de acumularea de multiple evenimente de cooperare
ntre virus i organismul gazd, cooperare n urma creia are loc transformarea virusului i apariia
potenialului su oncogen; oncoproteinele virale coopereaz cu proteinele celulei gazd iniiind
semnale pro-oncogene ; exist mai multe tipuri de virusuri implicate n oncogenez: retrovirusurile,
virusul hepatitei B, virusul hepatitei C, virusul herpes simplex tip 2, virusul Epstein-Barr,
papillomavirusuri, etc ; aproximativ 15 % din totalul tumorilor se presupune a avea etiologie
viral; n fapt, sunt destul de dificil de stabilit relaiile etiopatogenetice dintre aciunea virusurilor i
oncogenez, din acest motiv, teoria este nc n studiu
Teoria efectului toxicelor chimice postuleaz ideea, conform creia, apariia tumorilor ar putea fi
influenat de expunerea organismului la variate substane chimice; acestea pot aciona direct (n
forma lor nativ) asupra celulelor organismului, pentru inducerea de semnale pro-oncogene, altele
trebuie s treac prin diverse transformri metabolice, efectul pro-oncogen aprnd sub influena
diferiilor produi metabolici; substanele chimice pro-oncogene sunt n general substane nalt
reactive, reacionnd cu atomii din structura ADN-ului, ARN-ului sau ai proteinelor celulare, n
acest mod, aprnd semnale moleculare pro-oncogene; aceste semnale sunt induse prin mutaiile
care pot apare (sub influena substanelor chimice) att la nivelul genelor pro-oncogene, ct i la
nivelul genelor anti-oncogene; la nivelul sistemului nervos, teoria oncogenetic, care are la baz
aciunea substanelor chimice, a fost testat experimental prin inducerea de tumori intracraniene
derivate din celulele Schwann (sub influena unor toxice chimice)
Teoria efectului radiaiilor exist o relaie bine stabilit ntre efectul radiaiilor ultraviolete, a
razelor X sau a radionuclizilor i oncogenez; efectul oncogenic al acestora s-ar datora activrii
genelor pro-oncogene i supresiei genelor anti-oncogene; chiar i dozele terapeutice ale acestor
tipuri de radiaii se consider a avea un potenial oncogen; n acest sens, la nivelul sistemului nervos
central, sunt descrise legturi etiopatogenetice dintre iradierile terapeutice i apariia de glioame,
meningioame sau sarcoame; fenomenul apare mai ales la copii, sistemul nervos central al acestora
fiind mult mai susceptibil la aciunea radiaiilor.

15

Din punct de vedere fiziopatologic principalele caracteristici ale celulelor maligne


sunt:
1. Instabilitatea genetic
2. Proliferare crescut
3. Evitarea sistemului imun (modularea sau mascarea antigenelor, sinteza unor
molecule ce blocheaz rspunsul imun)
4. Invazia tisular (ataarea sau desprinderea de matricea extracelular, secreia
unor enzime proteolitice, pierderea inhibiiei de contact)
5. Abilitatea de a migra limfatic i vascular
6. Abilitatea de a metastaza
7. Abilitatea de a stimula angiogeneza (neovascularizaia tumoral), de a recruta
vase tisulare locale sau de ,,mimetism vascular (proces n care, intratumoral,
sunt create canale non-endoteliale, care ns, funcional pot avea acelai rol ca
i neovasele) pentru a susine creterea tumoral
8. Rezistena la substane terapeutice.
Apariia esuturilor neoplazice poate avea consecine locale i sistemice:
alterarea structurii histologice a esuturilor n care se dezvolt tumora, cu consecine
funcionale variabile (de la consecine minime la consecine severe);
efect de mas asupra esuturilor nconjurtoare (extrem de important pentru tumorile
sistemului nervos central); este postulat ideea teoretic, conform creia, esuturile
tumorale cresc iniial n sensul stresului mecanic minim, astfel nct, efectul de mas
asupra esuturilor nconjurtoare, poate apare cnd volumul formaiunii neoplazice este
deja semnificativ crescut; acest aspect explic diagnosticul tardiv al patologiei tumorale a
sistemului nervos.
Rspuns imun alterat cu sinteza de autoanticorpi i manifestri autoimune (ex. Miastenia
gravis)
efect competiional cu celulele normale, n ceea ce privete necesitile metabolice ale
celor dou tipuri de celule (celulele neoplazice avnd necesiti metabolice crescute,
sustrag substanele nutritive celulelor normale, n detrimentul celor din urm); n timp,
rezultatul consumului excesiv energetic este acidoza i caexia neoplazicilor, iar
consumul de fier duce la anemie secundar.
pentru cretere, unele esuturi tumorale au nevoie de aport hormonal (aspect exploatat n
terapiile antineoplazice); anomaliile hormonale determin tulburri funcionale (ex.
Hipertensiune, acromegalie, hipoglicemie, galactoree, virilizare, ulcer peptic) i pot fi
criterii de diagnostic.
distrugerea crescut a celulelor tumorale se asociaz cu eliberare sporit de potasiu
(hiperpotasemie) i catabolizarea acizilor nucleici cu hiperuricemie.
sindroamele paraneoplazice au un mecanism incomplet elucidat, dar se caracterizeaz
prin disfuncii de organ determinate de tulburrile imune sau secretorii ale anumitor
neoplasme (ex. Cancerul pulmonar); ele pot preceda, acompania sau urma cancerul
diagnosticat.
!!! Sindroamele paraneoplazice trebuie deosebite de sindromul carcinoid, care se
caracterizeaz prin tulburri paroxistice vasomotorii, diaree i bronhospasm i este
indus de amine i peptide (serotonin, bradikinin, histamin) produse de tumori din
celule neuroendocrine.

1.6. FIZIOPATOLOGIA SANOGENEZEI


16

Sanogeneza (vindecarea) este procesul prin care organismul realizeaz restaurarea


funciilor normale. Acest proces const din mecanisme locale i prin mecanisme generale.
Mecanismele locale de vindecare implic nlocuirea esuturilor distruse sau pierdute
cu restabilirea complet sau incoplet a funciei anterioare. n plus, la nivel local mai apare
fenomenul de plasticitate tisular. Acesta contribuie iniial la modificrile funcionale
asociate bolii, iar tardiv la vindecare.
Ex. Neuroplasticitatea este un fenomen de vindecare caracteristic sistemului nervos
central i periferic. Ea este definit ca i abilitate a sistemului nervos de a-i recupera funciile ca
rspuns de adapare la stimului interni sau externi (AVC, traumatisme cerebrale, tumori cerebrale,
poliradiculonevrite, etc). Prin neuroplasticitate, neuronii adiaceni sufer modificri structurale i
funcionale, devenind capabili s preia funcia neuronilor lezai. Neuroplasticitatea se poate realiza
pe mai multe ci:
- abandonarea sinapselor cu neuronii lezai, atunci cnd sinapsele sunt nefuncionale sau
prea puin utilizate;
- ntrirea sinapselor funcionale prin intensificarea funcionalitii lor (ca i frecven i
durat de utilizare);
- formarea de sinapse noi, cu neuronii care preiau funcia celor lezai.
!!! Poate apare ns i neuroplasticitate cu repercursiuni negative, ca de exemplu atunci
cnd se instaleaz durerea cronic n urma persitenei stimului nociceptiv.
Vindecarea local se realizeaz prin:
regenerare nlocuirea cu acelai tip esuturi cu restituirea integral a structurii i
funciei (esuturi cu capaciti regenerative epitelial, sanguin)
- reparaie nlocuirea cu esut conjunctiv cu proprieti structurale i funcionale
diferite de a esuturilo distruse
In anumite condiii pot apare esuturi suplimentare la locul injuriei (ex ;
neovascularizaia consecutiv ischemiei ; neovasele avnd arhitectur diferit de vasele
normale pot predispune la complicaii severe cum sunt anevrismele sau hemoragiile).
-

Mecanismele generale de vindecare (n anumite afeciuni sistemice severe) implic


urmtoarele procese:
faza precoce (faza ebb) este dominat de instabilitate cardiovascular cu alterarea
volumului sangiun circulant efectiv, alterarea transportului de oxigen, creterea tonusului
simpatic; dac mecanismele patogenetice depesc mecanismele de compensare-adaptare
poate apare starea de oc.
faza secundar (faza de cretere hemodinamic) este caraterizat de creterea debitului
cardiac, cu circulaie hiperdinamic, scderea toleranei la glucoz, febr, fatigabilitate;
faza teriar (faza anabolic) poate persista luni de zile i este dominat de restaurarea
total sau parial a funciilor pierdute.

Se presupune c celule stem ar putea schimba radical terapia bolilor umane determinnd
vindecarea pentru boli socotite incurabile. Prin abilitatea lor de a se transforma n celule
specifice diferitelor tipuri de esuturi, acestea pot duce la nlocuirea unei disfuncii sau a unei
funcii pierdute.

17