1

FARMACOLOGIE
CURS12

Influenarea SNC asupra sensibilitii dureroase

Influenarea SNC asupra sensibilitii dureroase se face cu analgezice. Cel mai puternic analgezic folosit este morfina. Morfina este o substan ce se gsete n opiu. Opiul este extras din macul alb. Durerea este de 2 tipuri: - durerea fazic - cnd se produc anumite leziuni datorit unor stimuli ce au atins o anumit intensitate. Aceast durere dureaz atta timp ct persist stimulul, iar dup dispariia stimulului, nceteaz. - durerea tonic - este de lung durat i persist dup ce dispare stimulul dureros. Efectele morfinei au unele particulariti: 1. Morfina acioneaz n special asupra durerii tonice, cea fazic fiind influenat doar la doze mari. 2. Dispare componenta psiho-afectiv a durerii: bolnavii simt durerea, dar nu-i mai deranjeaz. Deci, morfina scade intensitatea afectiv a durerii; de asemenea, diminueaz orice stimul negativ din punct de vedere afectiv. 3. Crete intensitatea stimulilor pozitivi. Diminuarea stimulilor negativi i intensificarea stimulilor pozitivi explic dependena. 4. Morfina, datorit efectelor de mai sus, este cel mai puternic anxiolitic, dar nu se folosete datorit riscului de dependen. 5. Este sedativ: scade activitatea motorie i intelectual, iar la doze mai mari produce somnul hipnotic. Pe acest fond de sedare se produce o exagerare a imaginaiei i o diminuare a discernmntului (fenomenele absurde, nu mai sunt absurde, se poate accepta orice). Aceast stare este nsoit de o stare de bine (euforie) ce nu apare de obicei la prima administrare. La prima administrare apare o stare de discomfort (disforie); dac se continu administrarea, apare euforia. 6. Are efecte somatice: este un bun deprimant al centrului tusei (dar nu se utilizeaz terapeutic); se folosete ns, ntr-o fractur costal, n care tusea poate agrava leziunea. La bolnavii cu bronit cronic deprimarea centrului tusei nu este benefic pentru c mpiedic eliminarea secreiilor. 7. Diminueaz tranzitul intestinal foarte mult. Se pot da oral doze mici pentru diaree, dar poate apare ca reacie advers constipaia. 8. Este un deprimant puternic al centului respirator; deprimarea apare la doze apropiate de cele analgetice, putnd merge pn la oprirea respiraiei. Deprimarea respiraiei este astfel, cea mai importatnt reacie adevrs n administrarea acut. }n administrarea cronic, cea mai important reacie advers este dependena. 9. Este eliberatoare de histamin, ceea ce are drept consecine: vasodilataie, scderea tensiunii arteriale, bronhoconstricie (asocierea cu deprimarea respiraiei fiind foarte grav), erupii urticariene. 10. Stimuleaz centrul vomei; de aceea determin uneori greuri i vrsturi. 11. Contract sfincterele, n mod special sfincterul Oddi. Acest fapt este important n tratamentul colicii biliare, deoarece morfina diminueaz durerea, dar prin contracia sfincterului Oddi crete spasmul cii biliare. De aceea, se ncearc scderea durerii colice prin alte medicamente. Dac durerea nu se calmeaz, se d morfin asociat cu un antispastic (atropin). 12. Produce mioz. 13. Administrat mai mult de o sptmn, morfina dezvolt toleran i dependen. Aceste manifestri sunt complete: dependen fizic, psihic, toleran i psihotoxicitate. Dependena psihic este corelat cu efectele resimite de bolnav ca favorabile: o stare de bine, efecte anxiolitice, etc. Dependena fizic este corelat cu oprirea brusc a administrrii de morfin, ceea ce duce la apariia sindromului de abstinen, ce are urmtoarele semne i simptome:

- bolnavul este agitat, anxios, cu midriaz. - prezint piloerecie. - este tahipneic, i crete tensiunea arterial. - are diaree i crampe abdominale. Crampele abdominale apar pe un fond general de dureri difuze. Tolerana este de tip farmacodinamic: toxicomanul i crete doza de drog pentru a obine starea pe care o vrea. Astfel, ajunge s-i administreze doze care depesc doza letal cu mult. Tolerana se dezvolt i n funcie de efectul analgetic. De obicei se dezvolt o toleran intens fa de durerea fazic, i o toleran sczut fa de durerea tonic; deci, se poate utiliza morfina pentru calmarea durerii tonice pe termen lung. Se dezvolt toleran fa de reaciile adverse: fa de efectul vomitiv i de deprimarea respiratorie. Aceast toleran se poate diminua foarte repede (n 2-3 zile), acest fapt fiind periculos: dac 3 zile morfinomanul nu-i administreaz morfin, iar dup 3 zile i administreaz doza obinuit, poate avea efect letal prin deprimarea respiraiei. Mecanism de aciune Morfina acioneaz pe receptori specifici numii receptori opioidergici. Apoi s-au descoperit substane endogene pentru aceti receptori. Prima dat au fost descoperii 3 tipuri de receptori: , k, . Apoi receptorii s-a descoperit c sunt receptori pentru feniciclidina. Ulterior s-au descris i receptorii , n prezent receptorii , k, fiind bine definii. Pentru receptorii , k, exits mai multe subtipuri: 1, 2, k1, k2, k3, 1, 2. Acetia au fost definii din punct de vedere chimic (prin substanele care se leag la receptori) i prin clonare. Cnd au fost definii prin clonare, pe lng aceti receptori, s-au mai descoperit nite receptori speciali pe care se fixeaz nici morfina nici substanele endogene. Acetia se numesc receptori opioid like (ORL). De aceti receptori, pe lng morfin, se mai leag agonitii fiziologici. Iniial au fost descoperii 2 agoniti fiziologici: 2 pentapeptide care determin aceleai efecte cu morfina; acestea au fost numite enkefaline. Din punct de vedere chimic, sunt formate din: Tyr - Gly - Gly - Phe - Leu = Leuenkefalina Tyr - Gly - Gly - Phe - Met = Metenkefalina Pentapeptidele se gsesc n structura unor molecule mai mari (precursori) numite proenkefaline. Enkefalinele acioneaz asupra receptorilor i . S-a constat c exist peptide mari ce nglobeaz secvena de aminoacizi Tyr - Gly - Gly - Phe, ce acioneaz ca atare asupra receptorilor i fr a fi lizate la enkefaline. Acestea se numesc endorfine. i acestea se gsesc sub forma unor precursori mai mari: POMC (proopiomelanocortina) sintetizat la nivelul hipofizei i care este scindat n 3 substane: endorfin, ACTH, MSH. Eliberarea celor 3 substane se face echimolecular (1:1:1). ACTH, MSH se secret n condiii de stress cronic, i pentru c reacia de eliberare este echimolecular, nseamn c n stress se elibereaz i endorfine. i pe receptorii k acioneaz nite peptide mari care conin tot cei 4 aminoacizi, peptide ce numesc dinorfine. Acestea se gsesc n organism ca prodinorfine. Pe receptorii ORL acioneaz o substan endogen: Nociceptina, care are efect analgezic. Stimularea receptorilor , k, produce: - : analgezie supraspinal, deprimare respiratorie marcat, stare de euforie i dependen fizic. - k: analgezie spinal, deprimare respiratorie slab, disforie i mioz. - : poteneaz efectele analgezice ale activrii receptorilor i k cooperare - i -k. Analgezia supraspinal i spinal

O leziune produs la nivelul organismului stimuleaz secreia unor substane algogene: K+, prostaglandine, histamin, seroronin. Acestea stimuleaz terminaiile nervoase libere i genereaz un influx nervos. Apoi factorii care au produs leziunile dispar i odat cu ei, i substanele algogene. Stimulul dureros ajunge la nivelul cordoanelor posterioare ale mduvei unde ia calea a 2 sinapse: - la nivelul cornului anterior face sinaps cu neuronii motori pentru iniierea reflexului de aprare. - o sinaps prin care informaia dureroas este dus spre SNC. La nivelul acestor sinapse exist un sistem de control al intensitii stimulului nervos realizat prin fibre nervoase care vin din neuronii din SNC (cei mai numeroi neuroni care trimit fibre se gsesc n jurul apeductului Sylvius). Acest control se realizeaz prin peptidele endogene opioide. La nivelul mduvei, opioidele acioneaz pe receptorii k analgezie spinal; n SNC, acestea acioneaz pe receptorii . Se crede c i creterea secreiei de serotonin duce la diminuarea durerii. Receptorii opioidergici sunt cuplai cu proteinele G: cel mai adesea cu Gi i uneori cu Go. Deci, stimularea receptorilor duce la scderea concentraiei de AMPc. Unele proteine G determin, de asemenea, modific activitatea canalelor de Ca2+ i K+. Mecanismul de aciune molecular pare s fie implicat n sindromul de abstinen la morfin: administrarea cronic de doze mari de morfin duce la creterea sintezei de AMPc. Medicamente sintetice Acestea sunt: agoniti, antagoniti, agoniti pariali i agoniti - antagoniti (sunt agoniti pe unii receptori - k i antagoniti pe alii - ). Agoniti Morfina are efect slab n afeciuni reumatice (acestea fiind afeciuni inflamatorii). Morfina se administreaz dac durerea are 2 caracteristici: - este foarte intens - nu poate fi calmamt cu alte medicamente Se adminstreaz n: - neoplasme - durerea din IMA - colic care nu a rspuns la tratamentul cu antispastice Bolnavii cu afeciuni neoplazice rspund cel mai bine la morfin, i pentru c dau o toleran sczut. Se administreaz subcutanat cte 10 mg / o dat. Se poate administra i oral n tratamentele cronice. Biodisponibilitatea n acest caz este mic, dar administrarea cronic duce la creterea biodisponibilitii. Doza pentru administrarea oral acut este de 6 ori mai mare dect doza injectabil, iar pentru administrarea cronic este de 3 ori mai mare, din cauza biodisponibilitii sczute. Heroina - are poten mai mare ca morfina (10 mg de morfin sunt echivalente cu 4-5 mg de heroin). Heroina are o particularitate: strbate uor bariera hematoencefalic dezvolt mai repede dependen i toleran. Hidromorfona - are aceleai proprieti cu morfina, dar are o poten mai mare (10 mg morfin sunt echivalente cu 1,5 mg hidromorfon). Traverseaz bariera hematoencefalic la fel ca morfina. Metadona - acioneaz pe toi receptorii, avnd toate prorpietile morfinei. Are o particularitate: se absoarbe foarte bine n tubul digestiv (aproximativ 95% din cantitate administrat) fiind deci mai avantajoas dect morfina. Are o durat de aciune mai mare ca morfina, administrrile fiind mai rare (efectul morfinei dureaz 4-6 ore, iar metadona 8 ore). La oprirea brusc a tratamentului sindromul de abstinen este mult mai slab se utilizeaz n tratamentul toxicomaniei i dependenei.

Petidina - (Mialgina) - acioneaz pe toi receptorii. Potena ei este mai mic: 10 mg morfin sunt echivalente cu 50 mg petidina). Pe lng aciunea pe receptorii opioidergici are i efect parasimpatolitic petidina nu produce mioz i poate fi administrat n colice fr asociere cu atropin. Codeina - (Metilmorfina) - acioneaz pe toi receptorii.Efectul analgezic este mult mai slab (este comparabil cu efectul Paracetamolului). Alte efecte: - efect antitusiv - se manifest la doze foarte mici n comparaie cu dozele la care se manifest efectul morfinei este foarte utilizat ca antitusiv. - scade tranzitul intestinal - deprimarea respiratorie este nesemnificativ. - nu are efecte psihice, iar riscul de apariie a toxicomaniei i dependenei este neglijabil. Antagoniti pariali Pentazocina (Fortral) - acioneaz agonist asupra receptorilor k i agonist parial pe receptorii este un puternic analgezic. Spre deosebire de morfin produce deprimare respiratorie slab i produce disforie (uneori cu halucinaii). D dependen mai mai slab ca morfina. Cnd se asociaz cu Morfin, Heroin, Hidromorfon, Metadon, Petidin, fiind agonist parial pe , la un morfinoman poate declana sindromul de abstinen. Agonist-antagoniti Nalorfina - este o substan agonist pe k i antagonist pe . Are efecte analgezice, ns sunt de scurt durat dect cele produse de morfin; de aceea nu se folosete ca analgezic. Administrarea de Nalorfin n intoxicaiile acute cu morfin combate efectele produse de aceasta, inclusiv deprimarea respiratorie. Se folosete ca antidot n intoxicaia acut cu morfin; administrat la morfinomani determin sindrom de abstinen. Antagoniti Naloxona - este un antagonist pur. Combate toate simptomele caracteristice efectelor morfinei. Este contrindicat la toxicomanii dependeni de morfin sau heroin. Se utilizeaz n intoxicaia acut cu morfin sau morfinomimetice. Spre deosebire de Nalorfin, Naloxona se poate utiliza n intoxicaia acut cu Pentazocin. Se folosete cu grij n combaterea efectelor morfinei utilizat ca analgezic n timpul operaiilor. Dac se suplimenteaz anestezia cu opioide, postoperator se poate folosi Naloxona pentru trezire, dar aceasta exacerbeaz durerea. Naloxona se mai folosete pentru a preveni recderile toxicomanilor dup cura de dezintoxicare.