Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.

1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori

(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 1 / 19

Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu

FACULTATEA FARMACIE

CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

Substanele medicamentoase, derivai ai piridinei i piperazinei

Indicaii metodice pentru studenii anului IV

CHIINU 2011

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 2 / 19

INTRODUCERE
Derivaii piridinei att cei de origine natural ct i de sintez snt ntrebuinte n medicin ca remedii cu aciune antituberculoas, vasodilatatoare i ca vitamine. Scopul: A determina calitatea preparatelor medicamentoase derivai ai piridinei i piperazinei n corespundere cu structura lor chimic, care le determin metodele de obinere, prevederile de calitate i condiiile de conservare. Scopuri determinate 1. Pe baza consultrii literaturii i documentaiei analitice de normare (DAN) de a nsui analiza substanelor medicamentoase din acest grup prin aprecierea compartiv a proprietilor fizice, fizico-chimice i chimice. 2. De a deprinde aprecierea calitii substanelor mrdicamentoase din aceast grup n corespundere cu prevederile DAN. Planul studierii temei Pentru studierea temei se acord 2 lucrri de laborator. Coninutul lucrrii Pregtirea teoretic pentru ndeplinirea scopurilor determinare. Lucrul practic al studenilor. Totalizare recapitulativ. MATERIAL INFORMATIV Piridina se refer la heterociclurile hexagonale cu un heteroatom de azot: piridina
N

Piridina posed proprieti bazice, deoarece este baz azotoas. Nucleul de piridin este la fel de stabil la oxidare ca i nucleul de benzen. La oxidare omologilor metilpiridinei se obin acizii piridincarboxilici corespunztori:
CH3 CH3 N CH3 N N

-picolin
[O]

-picolin
[O]

-picolin
[O] C O OH

O OH N

O OH N

cidul piridin- carboxilic (acidul picolinic)

cidul piridin- carboxilic (acidul nicotinic)

cidul piridin- carboxilic (acidul izonicotinic)

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 3 / 19

La reducerea catalitic are loc hidrogenizarea i n rezultat se obine piperidina, o baz azotoas mai puternic dect piridina: piperidina
N H

Piridina este o substan destul de toxic, deaceea nu se utilizeaz n practica medical. Toxicitatea piridinei scade la introducerea n molecula sa grupei carboxilice. Derivaii de piridin se utilizeaz n medicin ca remedii antituberculoase i ca vitamine. Substanele medicamentoase, derivai ai piridinei pot fi clasificate n urmtoarele grupe: - derivai ai acidului piridin-3-carboxilic (Tabela 1) - derivai ai acidului piridin-4- carboxilic (Tabela 2) - derivai ai piridinmetanolului (Tabela 3) - derivai ai 1,4-dihidropiridinei (Tabela 4) - derivai ai piperidinei (Tabela 5) - derivai ai piperazinei (Tabela 6) Tabela 1 Substanele medicamentoase derivai ai acidului piridn-3-carboxilic Denumirea latin, romn i chimic. Formula de structur Acidum nicotinicum O Acid nicotinic
C OH N

Descriere i solubilitate Pulbere cristalin alb, fr miros cu gust slab. r = 123,11

acidul piridin-3-carboxilic Nictinamidum Nictinamida

N O C NH2

Pulbere microcristalin alb cu miros slab, gust amar. Uor solubil n ap. r = 122,13

amida acidului nicotinic Nicethamidum (Diaethylamidum acidi nicotinici) Nicetamida (Dietilamidaacidului nicotinic)
O C N N C2H5 C2H5

Lichid uleios incolor sau glbui cu miros slab specific. r = 178,24

Dietilamida acidului nicotinic

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 4 / 19

Tabela 2 Substanele medicamentoase derivai ai acidului piridin-4- carboxilic Denumirea latin, romn i chimic. Formula de structur Isoniazidum O Izoniazid C NH NH2 hidrazida acidului izonicotinic Phthivazidum Ftivazid
O C NH N = CH
N

Descriere i solubilitate Pulbere alb cristalin. Uor solubil n ap, insolubil n eter. r = 137,14

.HO
N OH OCH3
2

Pulbere microcristalin galben-pal sau galben cu miros slab de vanilin. Foarte puin solubil n ap, uor solubil n soluii de acizi i baze cu intensificarea coloraiei r = 289,29 r = 271,28 (anhidru)

monohidratul 3-metoxi-4-hidroxi benzilidenhidrazida acidului izonicotinic Tabela 3 Substanele medicamentoase derivai ai oximetilpiridinei Denumirea latin, romn i chimic. Formula de structur Pyridoxini hydrochloridum Clorhidrat de piridoxin
CH2OH HO H3C N CH2OH

Descriere i solubilitate Pulbere microcristalin fr miros, cu gust amar-acru. Uor solubil n ap, greu n solveni organici. r = 205,64

. HCl

clorhidrat de 2-metil -3-hidroxi-4,5-di-(hidroximetil)piridin Pyridoxalphosphatum Piridoxalfosfat

HO H3C

O C H

O CH2 - O - P - OH

OH

. H2O

Pulbere cristalin galben-pal instabil la lumin. Puin solubil n ap, practic insolubil n alcool. r =

5-(2-metil-3-hidroxi-4-formil-)piridinmetilfosfat, monohidrat

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 5 / 19

Pyritinoli dihydrochloridum Diclorhidrat de piritinol (Pyriditolum)

CH2OH HO H3C N CH2 - S - S - CH2 CH2OH OH N CH3

. 2 HCl

Pulbere cristalin alb sau cu nuan galben, fr miros, cu gust acru-amar Uor solubil n ap, puin solubil n alcool. r =

diclorhidrat de bis-(2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetil5-metilpiridil)-disulfur Tabe la 4 Substanele medicamentoase derivai de piridin-1,4-dihidropiridin Denumirea latin, romn i chimic. Formula de structur Nifedipinum Nifedipin
NO2 O H3C - O C H3C N H C CH3 O O - CH3

Descriere i solubilitate Pulbere galben, fr miros. Foarte fotosensibil, mai ales soluiile. Solubil n aceton i cloroform, uor solubil n etanol i metanol, practic insolubil n ap.

diesterul metilic al acidului 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4(2-nitrofenil)-3,5-piridindincarboxilic Amlodipinum Amlodipin

Cl O H3C - O C H3C N H C SO3H

.
O O - C2H5

Pulbere cristalin alb puin solubil n ap, treptat solubil n etanol. r =

CH2 - O - CH2 - CH2 - NH2

benzensulfonatul diesterului 3-etilic,5-metilic al acidului ()-2-[(aminoetoxi)-metil]-4-(orto-clorfenil)1,4-dihidro-6-metil-3,5- piridindincarboxilic

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 6 / 19

Tabela 5 Substanele medicamentoase derivai ai piperidinei Denumirea latin, romn i chimic. Formula de structur Trihexyphenidilum Trihexifenidil (Ciclodol)
OH C - CH2 - CH2 N

Descriere i solubilitate Pulbere microcristalin, alb, fr miros. T.p. t 249,50C. Clorhidrat de trihexifenidil e puin solubil n ap, solubil n metanol, cloroform i practic insolubil n eter.

. HCl

clorhidrat de 3-piperidin-1-fenil-1-ciclohexilpropanol Ketotifenum Ketotifen

O S COOH COOH N CH3

Fumaratul de ketotifen este o pulbere cristalin alb ori alb cu o nuan glbuie. Fr miros, foarte higroscopic, insolubil n ap, solubil n etanol i metanol, foarte puin solubil n cloroform. T.p.t 184-2000C.

Fumarat de 4,9-dehidro-4-(1-metil-4-piperidiniliden)10H-benzo[4,5]ciclopenta[1,2b]tiofen-10-on Tabela 6 Substanele medicamentoase derivai ai piperazinei Denumirea latin, romn i chimic. Formula de structur Cinnarizinum Cinarizin (Stugeron)
CH = CH - CH2
N N

Descriere i solubilitate Pulbere microcristalin, alb, fr miros. T.p.t 249,90C. Clorhidratul de trihexifenidil e puin solubil n ap, greu n etanol, solubil n cloroform i insolubil n eter.

CH

trans-1-cinamil-4-difenil-metil-piperazin benzhidril-N-trans-cinamil-piperazin

ori

N-

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 7 / 19

Proprietile fizice Dup aspectul exterior preparatele medicamentoase, derivai ai piridinei sunt pulberi cristaline albe uneori cu nuan glbuie, fr miros. Nifedipina i ftivazida sunt de culoare galben pronunat, iar dietilamida acidului nicotinic este lichid, care se amestec n orice raport cu apa, etanolul, eterul, cloroformul. Majoritatea preparatelor sunt solubile n ap i n solveni organici speciali. Toate preparatele acestei grupe posed interval de absorbie n spectrele UV i IR, ceea ce se aplic n analiza chimico-farmaceutic. n acest scop pot fi aplicate i alte metode fizico-chimice: CSS, CGL, HPLC etc. Identitatea soluiei apoase a clorhidratului de piridoxin se stabilete dup fluoriscena albastr n lumina ultraviolet. Tabela 7 Condiiile determinrii spectrofotometrice pentru unii derivai ai piridinei Preparatul Nicotinamida Solventul Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l Ap Acid nicotinic Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l Sol. tampon fosfat Piridoxal fosfat pH 7,0 Clorhidrat de piridoxin Ap Izoniazida Sol. acid clorhidric 0,01 mol/l Ftivazid Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l Nifedipina Benzensulfonat amlodipin Clorhidrat trihexifenidil Ketotifen de Etanol Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l n metanol de Etanol Sol. acid clorhidric 0,01 mol/l Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l Sol. cinarizin 0,001 % n etanol Sol. cinarizin 0,001 % n etanol Cloroform Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l nm 261 262 260 388 330 292 266 267 237 340 360 257 251 300 229 253 283 293 254 206 226 254
1% A1 cm

438 309,7 246,9 201 312,93 -

Cinarizin

Proprietile chimice Proprietile chimice ale preparatelor medicamentoase derivai ai piridinei se datoreaz ciclului piridinic n baza cruia se efectueaz reaciile de grup i corespunztor gruprilor funcionale n baz crora se efectueaz reaciile specifice. Reacia de descompunere. La nclzirea preparatului cu carbonat de sodiu se formeaz piridin, care se determin dup miros specific:
C N O OH t N + CO2

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 8 / 19

acid nicotinic
C N O NH2 t

piridina
+

CO2

+ NH3

nicotinamida Reacia de formare a aldehidei glutaconice (reacia inc). Derivaii piridinei cu poziiile libere i formeaz compui colorai n mediul bazic cu soluie alcoolic de 2,4dinitroclorbenzen. n mediul bazic are loc formarea srii nestabile de piridiniu, care dup deschiderea ciclului se transform n aldehid glutaconic (compui polimetinici) - colorai n culoare cafenie i roie (cu diferite nuane). Aldehida glutaconic exist n dou forme tautomere. Sarea de sodiu aldehidei glutaconice (forma enol) are culoare galben:
Cl + N NO2 NO2 t
0

N NO2 NO2 Cl

KOH C2H5OH

N NO2 NO2 OH

NaOH C2H5OH

clorur de 2,4-dinitrofenil piridiniu

O
N

hidroxid de 2,4-dinitrofenilpiridiniu
HO

H HO

H NO2

H NO2

N NO2

NO2

NO2

NO2

forma carbinol
NH2 H O
2

derivai de aldehid glutaconic de culoare galben, roieportocalie ori cafenie

HO H

NO2

C O

C H

C O H

C H

NO2

2,4-dinitroanilin

forma tautomer a aldehidei glutaconice (culoare galben)

Aldehida glutaconic cu aminele aromatice (anilina, procaina, sulfacetamida de sodiu) formeaz colorant polimetilic bazele iff, colorate n galben, portocaliu ori rou:
NH2 H C OH C H O
+

2 R

HN CH

CH

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 9 / 19

bazele iff Substituenii n ciclul piridinic accelereaz viteza reaciei i intensific culoarea produsului reaciei. Reaciile selective Reacii cu caracter acido-bazic. Preparatele medicamentoase, derivai ai piridinei de obicei posed caracter amfoter (acidul nicotinic, ftivazida, clorhidratul de piridoxin etc.), determinate de gruprile funcionale din molecul. Proprietile bazice sunt determinate de azotul teriar al piridinei, iar proprietile acide de hidrogenul labil din grupa carboxilic i hidroxilul fenolic. La preparatele, derivai de acid nicotinic i izonicotinic predomin proprieti bazice, deoarece hidrogenul din grupa carboxil este substituit de radicali ce conin azot. Proprietile acido-bazice stau la baza identificrii preparatelor din aceast grup. De exemplu: acidul nicotinic datorit proprietilor acide formeaz sruri colorate insolubile cu ionii de metale grele. Aa, cu ionii de cupru (II) precipitat de culoare albastr (nicotinat de cupru):
2
N C O OH + CuSO 4 N O C O Cu
2 +

+ H2SO4

Not: Aceast reacie poate fi efectuat n cteva variante: - Se poate de interacionat direct cu acid nicotinic, deoarece el este dizolvat n ap fierbinte; - Acidul nicotinic preventiv se poate de transformat n form ionic prin dizolvare n soluie de alcali. E necesar de stabilit reacia mediului dup adugarea soluiei de alcali. Ea trebuie s fie neutr pentru a evita formarea hidroxidului de cupru. - Aceast reacie este mai convenabil de ndeplinit interacionnd soluia de acid nicotinic cu acetat de cupru. Prin nlocuirea acetatului de cupru cu sulfat de cupru, reacia devine mai puin sensibil n vederea dizolvrii pariale a precipitatului n acidul sulfuric format. Dac reacia cu sulfatul de cupru (II) se efectueaz n prezena tiocianurii de amoniu, se obine un compus complex colorat n verde:
4 N C O OH + CuSO4 N O C O
4

Cu SO4

+ 2 NH4NCS

C N

O O Cu (NCS)2
4

+ (NH4)2SO4

Ftivazida, posednd proprieti amfotere, se dizolv att n soluiile hidroxizilor (datorit prezenei n molecul a hidroxilului fenolic), ct i n acizi (datorit atomului de azot teriar). n acest caz se formeaz fenoxizi i sruri, care au coloraie diferit, datorit prezenei legturilor duble conjugate i strii de ionizare a srurilor.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 10 / 19

Soluia alcoolic de ftivazid la adugarea soluiei bazice capt culoare jalbenportocalie. Apoi la adugarea treptat a soluiei de acid clorhidric mai nti se observ dispariia iar apoi intensificarea culorii pn la galben- portocaliu (formarea srii quaternare cu atomul de azot din ciclul piridinic): O
O C NH - N CH NaOH OCH3 OH N ONa C NH - N CH HCl OCH3

O C NH - N CH HCl OCH 3 OH

C
+

O NH - N

CH

N. H

OCH3 Cl OH

Hidroxilul fenolic al clorhidratului de piridoxin determin reacia de formare a complexului cu FeCl3 (III) de culoare roie, care dispare la adugarea acidului clorhidric diluat. Reaciile cu caracter oxido-reductor sunt caracteristice pentru izoniazid i ftivazid, care fiind derivai de hidrazin posed proprieti reductoare. La interaciunea izoniazidei cu soluie amoniacal de nitrat de argint apare precipitat galben, iar nclzire pe pereii se precipit argintul sub form de oglind de argint.
C O NH - NH2 + 4 [Ag(NH3)2]NO3 + H 2 O N N O C OH

+ 4 Ag + 4 NH3 + 4 NH4NO3 + N2

Not: n mediul acid izoniazida nu reacioneaz cu nitratul de argint, dar n mediul neutru reacia decurge foarte lent. Identitatea izoniazidei poate fi determinat prin reacia caracteristic cu sol. sulfat de cupru (II). Mai nti se formeaz sarea de cupru a izoniazidei (culoare albastr) ulterior prin nclzire are loc hidroliza i oxidarea hidrazidei pn la azot (eliminarea bulelor de gaz-azot) i reducerea ionului de Cu2+ pn la Cu (I) - oxid de culoare galben:
O NH - NH2 OH C N - NH2 CuSO4 N N H2 O N O C N - NH2 Cu
2 2+

O OH + N2

+ Cu2O

La nclzirea soluiei de ftivazid cu soluie de acid clorhidric diluat are loc hidroliza n rezultatul creia se formeaz hidrazina, ce caracterizeaz proprietile reductoare (chimismul reaciei cu iod - vezi metoda de dozare). Reaciile descompunerii hidrolitice a preparatelor sunt caracteristice pentru derivaii acidului nicotinic, ce conin gruparea amid, la nclzirea n soluiile hidroxizilor alcalini. De

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 11 / 19

exemplu, nicotinamida se descompune prin formarea amoniacului, care poate fi determinat dup miros ori dup nlbstrirea hrtiei roii umede de turnesol:
C N O NH2 O NaOH N C OH + NH3

Dietilamida acidului nicotinic n aceste condiii se descompune prin formarea dietilaminei, care are miros specific:
C N O N C2H5 C2H5 NaOH N C O ONa + HN C2H5 C2H5

Reaciile de hidroliz au loc nu numai n mediul bazic, dar i n mediul acid. De exemplu: la nclzirea ftivazidei cu soluie acid clorhidric diluat are loc hidroliza lui prin formarea hidrazinei, acidului izonicotinic i vanilinei:
O C NH - N CH HCl OCH3 OH 2 H2 O N OH C O OH + C O H + OCH3 H2N - NH2

Reaciile de substituie electrofil sunt caracteristice pentru clorhidratul de piridoxin, piritinol i ftivazid, ca compui ce au OH-fenolic i fiind libere poziiile para- i orto-. La aceste reacii se refer formarea azocolorantului i colorantului indofenolic:
CH2OH HO H3C N CH2OH + Cl - N Cl Cl O HO HCl H C 3 N CH2OH CH2OH N Cl Cl O

Reacia cu 2,6-diclorchinonclorimid este specific pentru piridoxin i derivaii si care au poziia para- liber fa de hidroxil fenolic. Dup adugarea amoniacului coloraia galben-cafenie a produsului de condensare a piridoxinei cu 2,6-diclorchinonclorimid vireaz n culoare albastr, datorit formrii fenolatului de amoniu instabil. n prezena acidului boric nu are loc formarea colorantului indofenolic deoarece piridoxina formeaz complexul borat:
CH2O HO - H2C N O CH3 B O H3C N OH2C CH2 - OH

Caracterul negativ al reaciei argumenteaz identitatea clorhidratului de piridoxin. Spre deosebire de piridoxin, n reacia cu piridoxalfosfat, stratul alcoolului butilic se coloreaz n verde, care repede trece n cafeniu. Metodele de dozare

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 12 / 19

Dozarea preparatelor medicamentoase derivai ai piridinei se efectueaz att prin metode fizico-chimice ct i chimice. Cele mai des aplicate sunt metodele fotometrice: spectrofotometria n UV bazat pe absorbia n solveni corespunztori (tabela 7); metodele fotocolorimetrice bazate pe formarea produselor colorate cu reactivi corespunztori; metodele cromatografice i alte metode. Din metodele chimice de dozare sunt utilizate: metoda de neutralizare (alcalimetria, acidimetria, titrarea n mediul anhidru), iodometria, argentometria etc. De exemplu dozarea ftivazidei se efectueaz iodometric dup hidroliza preventiv n acid clorhidric. Hidrazina elimenat n urma hidrolizei se oxideaz cu iodat de potasiu n prezena cloroformului. Prin titrarea ulterioar iodul se transform n clorur de iod incolor (stratul cloroformic se decoloreaz):
O C NH - N CH HCl OCH3 OH 5 N2H - NH2 + 4 KIO3 + 4 HCl 2 H2 O N OH 5 N2 + 2 I2 + 4 KCl + 12 H 2 O C O OH + C O H + OCH3 H2N - NH2

KIO3 + 2 I2 + 6 HCl

5 ICl + KCl + 3 H 2 O

Subiectele pentru pregtirea de sine stttoare: 1. Caracteristica general a derivailor piridinei. Proprietile fizico-chimice. 2. Clasificarea substanelor medicamentoase, derivai ai piridinei. Metodele comune de analiz. 3. Corelaia dintre structur i aciunea farmacologic a substanelor medicamentoase, derivai ai piridinei. 4. Substanele medicamentoase, derivai ai piridinmetanolului: clorhidrat de piridoxin, piridoxalfosfat, piritinol. Metodele de obinere i analiz. 5. Substanele medicamentoase, derivai ai acidului piridin-3-carboxilic: acidul nicotinic, nicotinamida, nicetamida (cordiamin). Metode de obinere i analiz. 6. Substane medicamentoase, derivai ai acidului piridin-4- carboxilic: izoniazida, ftivazid. Metode de obinere i analiz. Condiii de conservare. 7. Substane medicamentoase, derivai ai 1,4-dihidropiridinei: nifedipina, amlodipina. Metode de analiz. 8. Substanele medicamentoase derivai ai piperidinei: trihexifenidil (ciclodol). Ketotifen. 9. Substanele medicamentoase, derivai ai piperazinei: cinarizina.

Lucrul practic
Problema 1. De apreciat calitatea substanelor medicamentoase dup indicii Descriere i Solubilitate.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 13 / 19

Datele de oformat n form de tabel i de fcut concluzia despre calitate dup indici indicai mai sus. Adnotare: Solvenii se ntrebuineaz conform prevederilor DAN. Sarcina 2. De efectuat identificarea substanelor medicamentoase. Sarcina 3. De efectuat determinarea cantitativ a preparatelor. 1. Clorhidrat de piridoxin 1.1. Identificare: 1.1.. 0,01 g preparat se dizolv n 10 ml ap. La 0,1 ml soluie obinut se adaug 1 ml ap, 2 ml soluie tampon amoniacal, 1 ml soluie 2,6-diclorchinonclorimid, 2 ml alcool butilic i se agit timp de 1 minut; stratul de alcool butilic se coloreaz n albastru. 1.1.. La 1 ml de aceeai soluie se adaug 2 picturi clorur de fer (III); apare coloraie roie, care dispare la adugarea acidului sulfuric diluat. 1.2. Dozare: 1.2.. Titrarea n mediu anhidru. Circa 0,15 g preparat (mas exact) se dizolv n 20 ml acid acetic anhidru la o nclzire uoar. Soluia se rcete, se adaug 5 ml soluie acetat de mercur i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l acid percloric pn la apariia coloraiei verde de smarald (indicator cristal violet). Paralel se efectueaz proba de control. 1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric corespunde la 0,02056 g C8H11NO3HCl, care la recalculare n substana uscat trebuie s fie cel puin 99,0%. 1.2.. Alcalimetria. Circa 0,1 g preparat (mas exact) se dizolv n ap n balonul cotat cu capacitatea 50 ml se aduce volumul soluiei cu ap pn la cot. La 20 ml soluie obinut se adaug 2-3 picturi soluie albastru de bromtimol i se titreaz cu microbiureta cu soluie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu pn la apariia coloraiei albastre. 1 ml soluie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu corespunde la 0,003545 g Cl, care la recalculare n substana uscat trebuie s fie cel puin 17,1% i cel mult 17,35%. 2. Diclorhidratul de piritinol 2.1. Identificare: 2.1.. Spectrul IR a preparatului trebuie s corespund spectrului de piritinol (substan de referin) prin dispersie n bromur de potasiu. 2.1.. Spectrul UV al soluiei de 0,001% n soluie l 0,02 mol/l are maximul de absorbie la lunjimea de und 297 nm. 2.1.. 0,25 g preparat se dizolv n 10 ml ap. La 1 ml soluie obinut se adaug 1 ml soluie hidroxid de sodiu, 1 ml ap i se nclzete pn la fierbere timp de 1 minut. Dup rcire se adaug, prin ajitare 2 ml acid sulfuric i 1 ml soluie 0,005 mol/l iod; soluia se decoloreaz. 2.1.D. 0,1 g preparat se dizolv n 2 ml ap, se aciduleaz cu acid azotic diluat i se adaug 0,15 ml nitrat de argint; se formeaz un precipitat alb cazeos. 2.2. Dozare: 2.2.. Iodometria. 0,2 g preparat se dizolv n 50 ml ap i se adaug 2 ml soluie 17% acid sulfuric. Soluia se trece n coloana de sticl cu lungimea 10 cm i diametrul 1-1,5 cm, care se umple cu cadmiu activat redus (activarea se face prin trecerea prin coloana de sticl, mplut cu granule, 25 ml soluie 17% acid sulfuric, apoi coloana se spal cu ap pn la reacie neutr). Viteza de trecere soluiei de diclorhidrat de piritinol trebuie s fie 1,5 ml/min; apoi coloana de sticl se spal cu amestec, care const din 75 ml ap i 2 ml soluie 17% acid sulfuric. Eluatul se

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 14 / 19

titreaz cu soluie iod 0,05 mol/l; la sfritul titrrii se adaug 5 ml soluie de amidon i se continu titrarea pn la apariia coloraiei albastre. 1 ml soluie 0,05 mol/l iod corespunde la 0,02207 g C1620N2O4S2 2HCl. Clor. 0,5 g preparat se dizolv, la nclzire circa pn la 40 0, n 30 ml metanol, se adaug 5 ml acid acetic, 0,25 ml eozin i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l nitrat de argint pn la coloraie violet. 3. Acid nicotinic 3.1. Identificare: 3.1.. 0,1 g preparat se nclzete cu 0,1 g carbonat de sodiu anhidru. Apare miros de piridin. 3.1.. La 3 ml soluie cald de preparat (1:100) se toarn 1ml soluie sulfat de cupru. Se formeaz un precipitat albastru. 3.1.. La 10 ml de aceeai soluie se adaug 0,5 ml soluie sulfat de cupru i 2 ml soluie rodanur de amoniu. Apare coloraie verde. 3.2. Dozare: 3.2.. Alcalimetria. Circa 0,3 g preparat (mas exact) se ia n balonul conic cu capacitatea 100 ml, se dizolv n 25 ml ap fierbinte, proaspt fiart i se titreaz la rcire cu soluie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu, pn la coloraie roz care nu dispare timp de 1-2 min. (indicator fenolftaleina). 1 ml soluie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu corespunde la 0,01231 g C6H5NO2, care la recalculare n substana uscat trebuie s fie cel puin 99,5%. 4. Nicotinamida 4.1. Identificare: 4.1.. 0,1 g preparat se nclzete cu 0,1 g carbonat de sodiu; apare miros de piridin. 4.1.. 0,1 g preparat se nclzete cu 2 ml soluie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu; apare miros de amoniac. 4.2. Dozare: 4.2.. Titrare n mediu anhidru. Circa 0,15 g preparat, prealabil uscat (mas exact) se dizolv n 20 ml acid acetic anhidru i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l acid percloric pn la apariia coloraiei verde de smarald (indicator cristal violet). Paralel se efectueaz proba de control. 1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric corespunde la 0,01221 g C6H6N2O, care n preparatul uscat trebuie s fie cel puin 99,0%. 5. Izoniazida 5.1. Identificare: 5.1.. 0,1 g preparat se dizolv n 5 ml ap i se adaug 4-5 picturi soluie sulfat de cupru; se formeaz precipitat albastru; la agitare soluia de asemenea se coloreaz n albastru. La nclzire soluia i precipitatul devine verde-pal, iar apoi galben-verde i se degaj bule de gaz. 5.1.. La cteva cristale de preparat se adaug 0,005 g 2,4-dinitroclorbenzen, 3 ml alcool 95% i se fierbe 1-1,5 minute. Dup rcire se adaug 2 picturi soluie hidroxid de sodiu; apare coloraie rou-brun, care trece repede n cafeniu-roietic. 5.1.. 0,01 g preparat se dizolv n 2 ml ap, se adaug 1ml soluie amoniacal de nitrat de argint; apare precipitat glbui, care la nclzire pe baia de ap se ntunec i pe pereii eprubetei apare o oglind de argint.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 15 / 19

5.1.D. La 1ml soluie preparat (1:200) se adaug o pictur soluie rodanur de amoniu 5%, 8 picturi soluie 5% cloramin B, 5 picturi soluie hidroxid de sodiu 0,1 mol/l i se fierbe 2-3 minute. Apare coloraie portocalie. 5.2. Dozare: 5.2.. Iodometria. Circa 0,1 g preparat (mas exact) se iau n balonul conic cu capacitatea 500 ml cu dop rodat, se dizolv n 100 ml ap, se adaug 2 g hidrogencarbonat de sodiu, 50 ml soluie 0,1 mol/l iod i se las pentru 30 minute la temperatura de 38-40 0 la loc ntunecat. Dup aceasta se ntroduce pentru 10 minute n baia cu ghea, i apoi se adaug n cantiti mici 20 ml amestec: 1 volum acid clorhidric concentrat cu 2 volume ap (la rcirea soluiei). Excesul de iod se titreaz cu soluie 0,1 mol/l tiosulfat de sodiu (indicator-amidon). Paralel se efectueaz proba de control. 1 ml soluie 0,1 mol/l iod corespunde la 0,003428 g C6H7N3O, care n preparatul uscat trebuie s fie cel puin 98,0%. 6. Ftivazida 6.1. Identificare: 6.1.. La 0,05 g preparat se adaug 0,05 g 2,4-dinitroclorbenzen, 3 ml alcool etilic 95% i se fierbe 2-3 minute. Dup rcire se adaug dou picturi soluie hidroxid de sodiu; apare coloraie brun-glbuie, care se intensific n timp. 6.1.. 0,05 g preparat se dizolv la o nclzire uoar cu 10 ml alcool etilic 95% i se rcete. La adugarea unei picturi de soluie hidroxid de sodiu coloraia galben-pal a soluiei vireaz n galben-portocalie. La urmtoarea adugare picturii de acid clorhidric diluat soluia devine galben, iar apoi la acidularea soluia se coloreaz n galben- portocaliu. 6.1.. 0,05 g preparat se nclzete cu 10 ml acid clorhidric diluat; apare miros puternic de vanilin. 6.2. Dozare: 6.2.. Titrare n mediu anhidru. Circa 0,15 g preparat (mas exact) se ia n balonul conic cu capacitatea 100 ml, se dizolv n 5 ml acid acetic glacial, se adaug 40 ml cloroform anhidru, 8 picturi cristal violet i se titreaz cu soluie 0,1 mol/l acid percloric pn la trecerea coloraiei de la rou-crmiziu n verde-cenuiu. Paralel se efectueaz proba de control (trecerea culorii din violet n albastru). 1 ml soluie 0,1 mol/l acid percloric corespunde la 0,02713 g C14H13N3O3, care n preparat la recalculare n substana uscat trebuie s fie cel puin 98,0%. 7. Dietilamida acidului nicotinic (Nicetamida) 7.1. Identificare: 7.1.. La fierberea 2-3 picturi preparat cu 3 ml soluie hidroxid de sodiu se degaj dietilamida, care se determin dup mirosul caracteristic. 7.1.. La 5 ml soluie 10% preparat se adaug 5 ml soluie sulfat de cupru: apare coloraie albastr; dup adugarea 3 ml soluie rodanur de amoniu se formeaz un precipitat verde aprins. 7.1.. 2-3 picturi preparat i 0,05 g 2,4-dinitroclorbenzen se dizolv n 3 ml alcool 95% i se fierbe timp de 1 minut; soluia se coloreaz n galben. Dup rcire i adugarea unei picturi de soluie hidroxid de sodiu apare coloraie violet, care la adugarea de mai departe a ctorva picturi soluie hidroxid de sodiu trece treptat n rou-brun. 7.2. Dozare: 7.2.. Determinarea azotului n compui organici . Circa 0,3 g preparat (mas exact) se ia n balonul cu gt lung din sticl termostabil, se adaug 10 ml amestec de volume egale de acid sulfuric concentrat i ap i se fierbe cu refregerent reflux timp de 2 ore. Apoi coninutul

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 16 / 19

balonului se rcete, se dilueaz cu apa i balonul se unete la aparatul de separare a amoniacului. Se adaug 50 ml soluie 20% hidroxid de sodiu i apoi se efectueaz cum este indicat n monografia Determinarea azotului din combinaiile organice, se colecteaz 200 ml distilat. 1 ml soluie 0,1 mol/l acid clorhidric corespunde la 0,01782 g C10H14N2O, care n preparat trebuie s fie cel puin 98,0%. 8. Nifedipin 8.1. Identificare: 8.1.. Spectrul UV a soluiei 0,0025% preparat n metanol are maximum la lungimea de und de 235 nm i platou la 350 i 355 nm. 8.1.. 50 mg preparat se dilueaz n 10 ml amestec, care const din 5 ml metanol i 5 ml acid clorhidric, se adaug 0,5 g zinc granulat, se las pentru 5 minute i apoi se filtreaz. La filtrat se adaug 5 ml soluie nitrit de sodiu i peste 2 minute, 2 ml sulfamat de amoniu i se agit intens. Se adaug 2 ml diclorhidrat N-(1-naftil)-etilendiamin, apare coloraie rou-intens. 8.2. Dozare: 8.2.. Spectrofotometria. 0,125 g preparat se dizolv n 50 ml metanol i se aduce cu acelai solvent pn la 100 ml n balonul cotat. 1 ml soluie se dizolv cu metanol pn la 50 ml n balonul cotat i se determin densitatea optica la 350 nm. 1%1 la 350 nm = 140. 9. Piridoxalfosfat 9.1. Identificare: 9.1.. 0,01 g preparat se dizolv n 10 ml ap. La 1 ml soluie obinut se adaug 1 ml ap, 2 ml soluie tampon amoniacal, 1ml soluie 2,6-diclorchinonclorimid, 2 ml alcool butilic i se agit timp de un minut. Stratul de alcool butilic se coloreaz n verde, care vireaz repede n cafeniu (deosebire de clorhidrat de piridoxin). Not. Rezultatele obinute la efectuarea sarcinilor 1-3 de prezentat n tabel: Denumirea substanelor medicamentoase n limba latin,romn; denumirea raional; formula de structur; descriere (pentru substane analizate) Identificarea substanelor medicamentoase- tehnica de lucru (condiii, efectul analitic); chimismul reaciilor (pentru substane analizate) Determinarea cantitativ: medoda de lucru, chimismul reaciilor pentru metode chimice de analiz sau postulate pentru metode fizico-chimice; formula de calcul pentru determinarea coninutului substanei active; concluzia despre calitatea substanei analizate n baza rezultatelor obinute.

Controlul de recapitulare 1. Controlul cunotinelor teoretice dup ntrebrile pentru pregtirea de sine stttoare.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 17 / 19

2. Controlul drilor de seam despre efectuarea lucrrii practice. Probleme de evaluare 1. Scriei formule de structur, denumirea latin, romn i chimic a preparatelor medicamentoase, derivai ai piridinei. 2. Argumentai corelaia dintre structura chimic i solubilitatea n ap a acidului nicotinic. 3. Scriei chimismul reaciilor de descompunere a acidului nicotinic i nicotinamidei. Artai condiiile de efectuare a reaciilor i determinarea produselor de descompunere. 4. Descriei schema de transformare a piridoxinei i derivailor si. 5. Descriei schema de obinere a preparatelor medicamentoase, derivai ai piridinei. 6. Scriei reaciile de identificare a preparatelor medicamentoase, derivai ai piridinei. Scriei chimismul reaciilor. 7. Se poate oare de deosebit acidul nicotinic i ftivazida dup reacia cu 2.4-dinitroclorbenzen. 8. Scriei chimismul reaciilor de identificare a clorhidratului de piridoxin. 9. Scriei chimismul reaciilor de identificare a piridoxalfosfatului dup grupa aldehid. 10. Determinai impuritile esterului metilic a piridoxinei n clorhidratul de piridoxin. 11. Care este esena metodelor de dozare a preparatelor medicamentoase, derivai ai piridinei. Scriei formulele de calcul posibile pentru coninutul cantitativ. 12. Scriei chimismul reaciilor de dozare a nicotinamidei (Mr=122,1) prin metoda titrrii acidobazice n mediul anhidru. 13. Vor fi egale volumele soluiilor standarde n cazul dozrii clorhidratului de piridoxina prin metoda argentometric i neutralizrii, dac pentru analiz se vor lua volume egale de soluie de analizat? 14. Calculai coninutul nifedipinei n preparat dac pentru analiz s-a luat masa 0,1288 g, absorbana soluiei metanolice este de 0,418 (la lungimea de und 350 nm, iar absorbana specific este de 140,0; diluia 5000). Facei concluzie despre calitatea preparatului, dac coninutul nifedipinei n preparat trebuie s nu fie mai puin de 99,5 %. 15. Scriei chimismul reaciilor metodei de dozare a acidului nicotinic (M r=123,11) prin metoda de neutralizare. Numii indicatorul adecvat pentru punctul de echivalen. Argumentai de ce pentru solubilizarea preparatului se folosete ap fierbinte proaspt fiart. Corespunde oare coninutul acidului nicotinic cerinelor DAN, dac la titrarea probei cu masa de 0,2879 g s-a cheltuit 24,1 ml 0,1 mol/l soluie standard de hidroxid de sodiu (K=1,00). Pierderea n mas la uscare este de 0,24%. Coninutul acidului nicotinic n preparat trebuie s fie nu mai puin de 99,5% n recalcul pentru masa substanelor active. 16. Scriei chimismul reaciilor metodei de dozare a clorhidratului de piritinol (M.m.= 441,70 g/mol) prin metoda iodometric. Calculai masa molar a echivalentului, titrul soluiei standard. Masa probei luat pentru analiz dac volumul cheltuit pentru titrare este de 10 ml (fecv I2=) a soluiei de iod 0,1 mol/l (K=1,00). 17. Scriei chimismul reaciilor metodei de dozare a acidului nicotinic (M r=123,11) prin metoda Determinrii azotului n compuii organici, indicatorul i intervalul de pH corespunztor n punctul de echivalen. Calculai masa molar a echivalentului, titrul, volumul soluiei HCl 0,1 mol/l (K=0,98), care s-a consumat la titrarea probei cu masa de 0,3012 g. 18. Scriei chimismul reaciilor de dozare a izoniazidei (M r=137,11) prin metoda iodometric indirect. Calculai masa molar a echivalentului, titrul soluiei standard, masa probei luat pentru analiz, dac la titrare s-au cheltuit un volum de 30,0 ml soluie iod 0,1 mol/l ((f ecv I2=))

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 18 / 19

(K=1,00). Pierderea n mas la uscare este de 0,3 %. Coninutul de izoniazid n preparat este de 99,5 %.

Bibliografia
1. 2. 3. 4. Conspectul leciei. Babilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.- 675 . Farmacopea Romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315 p. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. Ch.: Vector V-N SRL, 2010 Tipografia central,. 1296 p. 5. .. .- .: -, 2007. 624 . 6. .. . .:, 2004. 844 . 7. . .: . 1986-1079 . 8. .. . 15- ., .: , 2005. 1200 . 9. . . .. .: , 2001. 384 . 10. . . .. .: -, 2006. 640 .

Aparataj i reactivii folosii la tema Substanele medicamentoase, derivai ai piridinei i piperazinei Substanele medicamentoase: 1. Acid nicotinic 2. Nictinamid 3. Nicetamida (Dietilamida acidului nicotinic) 4. Isoniazid 5. Ftivazid 6. Clorhidrat de piridoxin 7. Piridoxalfosfat Reactivii: 1. Soluie tampon amoniacal 2. Soluie 2,6diclorchinonclorimid 3. Soluie de clorur de fer (III) 4. Soluie acid sulfuric 5. Soluie acid sulfuric 17% 6. Acid clorhidric concentrat 7. Soluie de nitrit de sodiu 8. Acid sulfuric concentrat 9. Acid azotic 10. Soluie iod 0,005 mol/l 11. Soluie iod 0,05 mol/l 8. Diclorhidrat de piritinol (Pyriditolum) 9. Nifedipin 10. mlodipin 11. Trihexiphenidil (Cyclodol) 12. Ketotifen 13. inarizin (Stugeron)

12. Soluie azotat de argint 13. Soluie hidroxid de sodiu 14. Soluie azotat de argint 0,1 mol/l 15. Soluie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu 16. Soluie hidroxid de sodiu 20% 17. Soluie acid percloric 0,1 mol/l 18. Soluie cristalin violet 19. Soluie acid clorhidric 0,02 mol/l 20. Soluie fenolftalein 21. Soluie diclorhidratului N-(1naftil)-etilendiaminei

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic 09.3.1-12 Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic - II)

RED.: DATA:

01 06.07.2009

Pag. 19 / 19

22. Soluie cloramin B 23. Soluie culfamat de amoniu 24. 2,4-dinitroclorbenzen crist. 25. Soluie amidon 26. Soluie albastru de bromtimol 27. Soluie amoniacal de azotat de argint 28. Acid acetic glacial 29. Soluie acetat de mercur (II) 30. Alcool butilic Vesel, aparatura: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Spectrofotometru Baie de ap Baie de ghea Creioane pe sticl Eprubete Hrtie de filtru Balan analitic Plnii de filtrare Microbiurete Balon cotat 50 ml

31. Soluie tiocianat de amoniu 32. Soluie sulfat de cupru (II) 33. Hidrogencarbonat de sodiu crist. 34. Carbonat de sodiu crist. 35. Soluie eozionat de sodiu 36. Metanol 37. Alcool 38. Zinc granulat 39. Cloroform

11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

Balon cotat 100 ml Coloan ionitic Balon conic 100 ml. Balon conic 500 ml. Balon Kjeldahl Etuv de uscare Refrigerent cu reflux