TERAPIA SFEREI PSIHICE

Victor Cojocaru

Categorii terapeutice
Antipsihotice Antidepresive Stabilizatoare ale emotiilor Anxiolitice Antidepresive Augumentatoare ale activitatii normale si stimulante Psihotomimetice

Antipsihotice
Neuroleptice majore tipice atipice Patogenia psihozelor: hiperactivitate D hiperactivitate 5HT2

Receptorii dopaminei in creier

x Frontal Caudat/ Putamen Amigdala Accumbens Pallidus Hippocamp Hipotalamus Subst neagra Bulb Punte X x X x x x x x x x D1 x X D5 X x x D2 x D3 D4 x

Unele localizari si actiuni ale receptorilor 5HT

TIP 1A 1B 1E 2A LOCALIZARE, actiuni experimentale Hipocamp, Septum, Smigdala, Limbic Subst neagra, Pallidus, Subiculum, Coliculii superiori hipertermie mamifere Neocortex, hipertermie, anxioliza, insomnie REM LIGAND Buspirona, gepirona, iprapirona Pindolol, Propranol, Yohimbina, Rauwolscina DOI, DOB, Antagonizati de Ritanserin, Ketanserin, Trazodona Mescalina, Psylocibina Ondansetreon, Granisetron, Zacopride

2C 3 4

Plexurile choroide, Hipertermie, Hipertensiune, Halucinatii Area postrema, Frontal, hipotalamus, cortex Entorhinal Coliculi, Hipocampus

ANTIPSIHOTICE
Fenotiazine
Cu lan secundar alifatic [(-) 1 = M =H1 =5HT2 D2 >D1]:Clorpromazina, Levomepromazina Cu lan secundar piperidinic [ (-) 1 = M =H1 =5HT2 D2 >D1]: Tioridazina Cu lan secundar piperazinic [(-) D2>D1 = D4 >1 > 5HT2]: Flufenazina, Trifluoperazina, Perfenazina

Tioxantene: Tiotixen, Clorprotixen Butirofenone [(-)D2>D1=D4>

Haloperidol, Droperidol

>5HT2]:

Difenilbutilpiperidine [ (-)D2]: Pimozide

Neuroleptice atipice
Risperidone [ (-) D2 = 5HT2] Clozapine [ (-) D4 = H1 = 1 > 5HT2 > D2 > D1] Quetiapine [ (-) D2 = 1 = 2 = H1 = 5HT2] Olanzapine [ (-) 5HT2 = H1 > 1 = D2 = D1] Sertindole [ (-) 5HT2 >> D2 = 1] Molindone Sulpiride Loxapine Remoxipride Ziprasidone Aripiprazole

clozapina

 Schizofrenie Manii, perioade maniacale i psihoze bipolare Delir cronic sistematizat Tulburri comportamentale cu agitaie psihomotorie Boala Alzheimer

Neuroleptice

Fenotiazine cu lan secundar alifatic (Clorpromazina, Levomepromazina) i cu lan secundar piperidinic (Tioridazina)
Mecanism de aciune:
blocarea receptorilor 1 = M =H1 =5HT2 D2 >D1 Efecte antipsihotice slabe Efecte sedative puternice Tioridazina prezint i efecte timoleptice importante Clorpromazina prezint efecte antiinflamatoare i imunomodulatoare

Efecte farmacodinamice:

Farmacocinetic: Clorpromazin i Tioridazin

Dup administrare oral, sunt supuse efectului primului pasaj hepatic, prezentnd circuit entero-hepatic Sunt liposolubile Circul legate de proteinele plasmei n proporie de 92-99% Se metabolizeaz la compui activi:
Metaboliii Clorpromazinei se elimin urinar dup cteva sptmni de administrare Metabolitul Tioridazinei (Mesoridazina) este foarte activ i realizeaz concentraii antipsihotice importante

Neuroleptice

Fenotiazine cu lan secundar piperazinic (Flufenazina, Trifluoperazina, Perfenazina) i butirofenone(Haloperidol,

Droperidol Mecanism de aciune:
blocarea receptorilor D2 >D1 = D4 > 1 > 5HT2 Efecte antipsihotice foarte puternice (numite i antipsihotice incisive) Supus efectului primului pasaj

Efecte farmacodinamice:

Farmacocinetic Haloperidol : Indicaii:

Efecte adverse:

Antipsihotic (schizofrenie, perioade maniacale, tulburri comportamentale cu agitaie psihomotorie) Hipotensiune ortostatic Sedare redus Efecte extrapiramidale Efect teratogen (n special derivaii cu lan secundar piperazinic)

Neuroleptice
Difenilbutilpiperidine: Pimozide
Mecanism de aciune: blocheaz exclusiv receptorii D2 Efecte farmacodinamice: antipsihotice puternice Efecte adverse: pseudoparkinsonism, diskinezie tardiv

Neuroleptice
Difenilbutilpiperidine: Pimozide
Mecanism de aciune: blocheaz exclusiv receptorii D2 Efecte farmacodinamice: antipsihotice puternice Efecte adverse: pseudoparkinsonism, diskinezie tardiv Risperidone

Structuri diferite:

Clozapine

Mecanism de aciune: blocheaz D2 = 5HT2 Efecte farmacodinamice: antipsihotic puternic Efecte adverse: efecte extrapiramidale reduse, efecte sedative reduse, hipotensiune arterial de intensitate redus Mecanism de aciune: blocheaz D4 = H1 = 1 > 5HT2 > D2 > D1 Efecte farmacodinamice: antipsihotic de eficacitate medie Efecte adverse: efecte extrapiramidale reduse, efecte sedative reduse Mecanism de aciune: blocheaz D2 = 1 = 2 = H1 = 5HT2 Efecte farmacodinamice: antipsihotic puternic Efecte adverse: pseudoparkinsonism, diskinezie tardiv, efecte sedative de intensitate medie

Quetiapine

Neuroleptice
Structuri diferite:
Olanzapine
Mecanism de aciune: blocheaz 5HT2 = H1 > 1 = D2 = D1 Efecte farmacodinamice: antipsihotic puternic Efecte adverse: aciune sedativ medie, hipotensiune arterial de intensitate redus

Sertindole
Mecanism de aciune: blocheaz 5HT2 >> D2 = 1 Efecte farmacodinamice: antipsihotic puternic Efecte adverse: efecte extrapiramidale reduse, efecte sedative reduse, hipotensiune arterial de intensitate foarte redus

Molindone, Sulpiride, Loxapine, Remoxipride, Ziprasidone

Efecte farmacodinamice: antipsihotice de intensitate medie Efecte adverse: efecte extrapiramidale medii, efecte sedative medii, hipotensiune arterial de intensitate medie

Efecte adverse neuroleptice clasice

DISPLASTICIZAREA MEMBRANEI-discernamantul alegerii neurolepticului Pseudoparkinsonism, diskinezie tardiv, Hiperprolactinemie, Pseudodepresii, stri confuzionale Ataxie nu si la atipice Distonii acute neurovegetative, Hipotensiune arterial ortostatic, Efecte antimuscarinice DEMENTA LA FOLOSIRE INDELUNGATA Reacii imunologice (agranulocitoz, ictere colestatice, erupii cutanate) Efecte teratogene Sindrom neuroleptic malign

Efecte adverse atipice

Sindrom metabolic -dislipidemie -crestere ponderala -diabet (mai putin la aripiprazol si ziprazidona) Extrapiramidale Hiperprolactinemie

2. Terapia cu Litiu i alte medicamente folosite n tratamentul tulburrilor afective bipolare

Clasificare:
Sruri de litiu: Acetat de litiu, Carbonat de litiu Compui triciclici: Carbamazepina Acizi carboxilici: Acid valproic, Divalproex Topiramat, Lamotrigina

Carbamazepina i acizii carboxilici constituie alternativ de tratament (n monoterapie sau asociate cu sruri de litiu)

2. Terapia cu Litiu
Sruri de litiu:
Efecte farmacodinamice:
Crete intervalele dintre strile maniacale i implicit i distanele dintre episoadele depresive, uneori pn la completa dispariie Efectul se instaleaz dup 2-3 sptmni de administrare (pentru aceast perioad se asociaz cu un neuroleptic) Indice terapeutic mic Absorbie bun dup administrare p.o. Nu se leag de proteinel plasmei, nu se metabolizeaz Eliminare: renal (redus de dieta hiposodat, tiazide) Traverseaz bariera feto-placentar, se concentreaz n lapte (determin letargie, cianoz, hepatomegalie, reflex Moro la nou-nascut) de elecie

Farmacocinetic:

Indicaii:

Perioadele maniacale

Terapia cu Litiu
Sruri de litiu:
Efecte adverse:
Hematologice: leucocitoz Neurologice: ameeli, stri confuzionale, crize coreo-atetozice, tremurturi fine ale extremitilor, convulsii Renale: poliurie, polidipsie, scderea capacitii tubului colector de a reine apa, cu creterea clearance-ului apei, deshidratare, diabet insipid nefrogen rezistent la terapia cu vasopresin, nefrite interstiiale cronice, glomerulopatii de severitate minim, sindrom nefrotic, scderea filtrrii glomerulare cu creterea azotemiei pn la insuficien renal, edeme, retenie de sodiu Cardio-vasculare: bradicardie / tahicardie (deprim nodulul sinusal i modificri ale undei T pe ECG), efecte teratogene (dismorfogenez cardiac) Diaree Scderea funciei tiroidei Mai rar erupii acneiforme (la nceputul tratamentului)

Terapia cu Litiu
Sruri de litiu:
Contraindicaii:
Sarcin, alptare Insuficien renal Insuficicien cardiac, coronarian, hipotensiune arterial Afeciuni organice cerebrale Diete hiposodate / desodate n timpul tratamentului cu tiazide

Alte stabilizatoare ale dispozitiei

Alte stabilizatoare ale dispozitiei

Alte stabilizatoare ale dispozitiei

Alte stabilizatoare ale dispozitiei

Alte stabilizatoare ale dispozitiei

3 Antidepresive

Antidepresive
Antidepresivele triciclice (de generaia I) 3 subgrupe cu formule generale asemntoare:
se mpart n Imipramina; Desipramina; Clomipramina; Trimipramin. Amitriptilina; Nortriptilina; Butriptilina. Doxepin; Protriptilin.

Antidepresivele heterociclice (de generaia a II-a sau a III-a):

Cu aciune neselectiv pe neurotransmitorii aminici:
Cu efecte anticolinergice: Maprotilin, Nomifensine, Amoxapine Fr efecte anticolinergice: Venlafaxine, Bupropion

Antagoniti ai receptorilor 5-HT2A/5-HT2C: Trazodone, Nefazodone, Mirtazapine

Antidepresive clasice
Efecte adverse:
Antimuscarinice Sedare / insomnie Inotrop negativ (cu prelungirea pe ECG a intervalului PR i QRS), tulburri de conducere, aritmii, hipotensiune arterial ortostatic Tremor, convulsii Endocrine: cretere ponderal, tulburri sexuale CI, IC Hipertiroidii + cele de la antimuscarinice

Contraindicaii:

Antidepresive
Inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI): Fluoxetine, Sertraline, Paroxetine, Mitalopram Inhibitori selectivi duali ai recaptarii Serotoninei si Noradrenalinei: Inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI): Fluoxetine, Sertraline, Paroxetine: Venlafaxine, Duloxetine, Minlacipran Inhibitori selectivi de recaptare a Noradrenalinei: Reboxetina

Antidepresive
Inhibitori selectivi duali de recaptare a Noradrenalinei si Dopaminei: Bupropiona Inhibitori de recaptare a Serotoninei, blocani de Noradrenalina: Mirtazapina Blocanti Serotonnergici Inhibitori de recaptare a Serotoninei: Nefazodona, Trazodona Activatori de recaptare a Serotoninei Tianeptina! Inhibitori de MonAminoOxidaza PROHIBITI IN ROMANIA!

Anxiolitice
Benzodiazepine Barbiturice Anxiolitice fr efecte sedative

Analeptice (Doxapram)
Indicaii:
afeciuni pulmonare cu insuficien respiratorie, nsoit de hipoxemie i hipercapnie. reanimare dup anestezia general

Efecte adverse:
tuse, greuri, vrsturi, nelinite, HTA, tahicardie, aritmii, cefalee, senzaie de cldur, hipersudoraie, tremor, hipertonie muscular, convulsii clonice

Contraindicaii:
epilepsie, criza de astm bronic accidente vasculare recente

 Farmacologie: Grupuri majore de medicamente Psihoanaleptice: ANTIDEPRESIVE (N06)

PSIHOSTIMULANTE agenti folositi in terapia TAHA si nootrope (N06B)

XANTINE (N06C)

ANTIDEMENTIALE (N06C)

NOOTROPE
N06BX01 MECLOPHENOXATE N06BX02 PIRITINOL N06BX03 PIRACETAM N06BX04 DEANOLl N06BX05 FINEXIDE N06BX06 CITICOLINE N06BX07 OXIRACETAM N06BX08 PIRISUDANOL N06BX09 LINOPRIDINE N06BX10 NIZOFENONE N06BX11 ANIRACETAM N06BX12 ACETYLCARNITINE N06BX13 IDEBENONE N06BX14 PROLINTANE N06BX15 PINRADROL N06BX16 PRAMIRACETAM N06BX17 ADRAFINIL N06BX18 VINPOCETINE

Nootropele Piracetam Emil Giurgea 1972

1. Ar trebui sa faciliteze invatarea si memoria. 2. Ar trebui sa creasca rezistenta la distrugere chimica, electrica a comportamentelor invatate si a memoriilor. 3 Ar trebui sa confere protectie impotriva agresiunilor fizice si chimce (barbiturce, scopolamina). 4. Ar trebui sa creasca eficienta mecanismelor de control tonic subcortico-corticale. 5. ar trebui sa nu urmeze profilul celorlalte psihotrope si sa aiba toxicitate extrem de scazuta si efecte adverse scazute.

Psihotomimetice
Grupul LSD i compui nrudii:
Dimetiltriptamina Dietiltriptamina Dipropiltriptamina Para-clor-fenilalanina

Mescalina i compui nrudii Psilocibina i compui nrudii Halucinogene delirante:

Anticholinergice naturale i de sintez

Phenciclidina (PCP) Alcaloizi din harmala (Harmalin) Marijuana, Haiul, THC (tetrahidrocanabinol)

 LSD (tartratul dietilamidei acidului D-Lisergic) Mecanism de aciune

LSD este agonist pentru receptorii dopaminergici, stimuleaz musculatura neted uterin, este antagonist pe receptorii 5-HT2, agonist al receptorilor 5-HT1A i 5-HT1C. Afecteaz turnover-ul serotoninei, prin cretereaconcentraiei cerebrale a metabolitului activ: acidul 5-hidroxiindolacetic.

Efecte farmacodinamice
Midriaz, creterea frecvenei cardiace, creterea tensiunii arteriale, tremor, stare de alert continu, afectarea memoriei, dificultate n gndire, scderea puterii de judecat, halucinaii delirante.

 Phenciclidine (angel dust)

Mecanism de aciune
Agonist pe receptorii W, antagonist pe receptorii NMDA pentru glutamat, blocheaz captarea Dopaminei.

Efecte farmacodinamice
Detaare de mediul nconjurtor, dezorientare, imagine distorsionat a obiectelor i a propriului corp, scderea sensibilitii proprioceptive, transpiraii, nistagmus, creterea frecvenei cardiace i a tensiunii arteriale, halucinaii

cannabinoizi
SUA: Mary Jane, grass, tea, pot MEXIC: marijuana, marihuana, Donna Juanita, Rosa Maria America de Sud sau Africa de Sud: maconha, djamba Orientul Apropiat: khi Egipt: maslac, malach China: ma India: ganja, bhang, Vijaya (Victorie)

Cannabis: the devil's weed or nectar of the gods?

cannabinoizi
(-)-Delta9-transtetrahidro-canabinol (9THC) Delta8-THC Canabidiol (CBD) Canabinol (CBN) Tetrahidrocanabivarin (THCV) Cannabichromene (CBC) Canabiciclol (CBL) Acidul canabinolic Canabispirona, Dehidrocanabispirona A Anandamida Arahidonil glicerol (2-AG

cannabinoizi
Aciune pe receptori specifici, cuplai cu adenilat-ciclaza. Creterea permeabilitii membranei celulare. Inhibarea recaptrii calciului la nivelul sinaptozomilor. Alterarea funciei prostaglandinelor. Modularea activitii neurotransmitorilor: dopamin, GABA, acetilcolin, etc.

Receptorii canabinoizi (III)

sistemul nervos central:  substana neagr-pars reticulata;  nucleul peduncular;  globus pallidus;  cerebel;  hipocamp;  ganglioni bazali;  putamen;  cortexul cerebral;  mduv;

Localizarea receptorilor canabinoizi:

periferic:  glande suprarenale, inim, splin, ficat (Benson i colab., 1999);  plmn, rinichi;  prostat, uter, ovare, testicule;  timus, amigdale palatine.

1. Receptorii CB1 sunt localizai la urmtoarele niveluri:

2. Receptorii CB2 sunt localizai n special periferic, la nivelul celulelor sistemului imun.

19.03.2007

56

Agoniti i antagoniti ai receptorilor canabinoizi

Agoniti neselectivi
Canabinoizi naturali
9-THC 8-THC 11-OH-9-THC


Agoniti selectivi
CB1
Metanandamida ACPA (arahidonilciclopropilamida) ACEA (arahidonil2-cloretilamida)


Antagoniti
SR 141716A (CB1) SR 144528 (CB2)

Canabinoizi endogeni
Anandamida Arahidonil-glicerol

Analogi ai THC

CB2
JWH015 L759633 L759656 HU308

19.03.2007 Structuri

Dronabinol (Marinol) - THC sintetic Nabilona (Cesamet) - analog al THC CP 55,940 - analog al THC Levonantradol - analog al THC HU-210 - analog al THC; de 100-800 ori mai puternic dect THC WIN-55,212

diferite de THC

57

Particularitti farmacocinetice ale canabinoizilor

Delta-9-tetrahidrocanabinolul este metabolizat la nivelul sistemului citocromului P450 i eliminat n special prin fecale. Canabidiolul este inhibitor enzimatic al metabolizrii hepatice a medicamentelor. 11-OH-THC este principalul metabolit activ al THC, ce determin efecte psihostimulatoare. Canabinoizii pot fi detectai n urin dup 19.03.2007 58 sptmni sau chiar luni de la ultima

 efecte neuropsihice: efecte psihoactive (dezinhibiie afectiv i ideativ, stri de euforie, de tip hipomaniacal sau maniacal, perturbarea aprecierii psihologice a timpului - toxicomanul are impresia c timpul curge cu o ncetineal extrem, starea crescut de sugestibilitate, alterarea memoriei de scurt durat); sedare, anxioliz; efect neuroprotector (datorit aciunii antioxidante); efect anticonvulsivant; reduce tremorul i amelioreaz diskineziile induse de tratamentul cu L-Dopa n boala Parkinson; pot declana episoade psihotice de tip schizofrenie; reduc simptomatologia sindromului de abstinen la opioide. efecte analgezice (superioare Codeinei) i de modulare a durerii prin aciune direct sau interaciune cu sistemul opioidelor; efect antimigrenos.

 efecte cardiovasculare (TA crete n clinostatism i scade n

ortostatism);

efecte la nivelul tractului digestiv: stimularea apetitului alimentar (n neoplazii, Parkinson, SIDA); efect antiemetic; reducerea motilitii intestinale (pot constitui alternativ terapeutic n diaree); efecte antiinflamatoare i antipiretice; efecte imunosupresoare; efecte antitumorale; alte efecte: hiperemie conjunctival i scderea presiunii intraoculare; relaxare muscular; bronhodilataie cu scderea funciei vitale; antihelmintic; efect asemntor cu cel al oxitocinei.

ANTIEMETIC (POSTCHIMIOTERAPIE) ANALGEZIE STIMULAREA APETITULUI ALIMENTAR (CANCER, SIDA) ANTISPASTIC SCLEROZA MULTIPL - REDUCEREA TREMORULUI ANTICONVULSIVANT ANTIGLAUCOMATOS IMUNOMODULATOR