Terapia Medicamentoasa Kaplan Buzunar

25 Psihofarm acologie i alte terapii biologice
I. Introducere M edicam entele psihoterapeutice constituie principala com ponent a tratam entului unei largi gam e de tulburri m intale, cum ar fi, printre altele, tulburrile psihotice, tulburrile dispoziiei, anxietatea i tulburrile prin deficit atenional/hiperactivitate. A rsenalul terapeutic psihofarm acologic actual a fost fost com pletat printr-o adevrat explozie recent a cercetrilor i dezvoltrii de num eroase m edicam ente noi, sigure i bine tolerate. n practica obinuit, u n anum it agent poate s fie folosit n tratam entul unei gam e largi de tulburri. M ai m ult, diversitatea opiunilor terapeutice a fost nc i m ai m ult lrgit de profilurile favorabile din punctul de vedere al efectelor adverse pe care le au m edicam entele noi, care perm it m ulte noi tratam ente n asociere. n prezent, de exem plu, polipragm azia159 consti tuie un fapt frecvent n tratam entul tulburrilor psihotice i al celor bipolare. A cest capitol trece n rev ist principiile curente ale psihofarm acologiei i d isc u t m e d ic a iile p sih o tro p e care su n t d isp o n ib ile n p re z e n t. M edicam entele sunt grupate n funcie de indicaiile lor terapeutice prim are: anxiolitice i h ip n o tice160, antipsihotice, antidepresive, antim aniacale i sta b iliz a to a re ale d isp o z iie i, stim u la n te , in h ib ito ri de c o lin e ste ra z (in te n sific a to ri ai c o g n iie i) i alte m edicam ente. S unt discu tate, de asem enea, terapia electroconvulsivant (ECT) i alte m odaliti terapeutice biologice folosite n practica psihiatric. II. P rincipiile de baz ale psihofarm acologiei. A ciunile farm acologice se m part n dou categorii: farm acocinetice i farm acodinam ice. n term eni obinuii, fa rm a co cin etica descrie soarta m edicam entului n organism , ceea ce co rp u lfa c e m edicam entului, n tim p ce fa rm a co d in a m ica descrie efectele m edicam entului asupra organism ului, ceea ce m edicam entul fa c e
159 n sens strict, polipragmazia sau polimedicaia (polipharm acy ) nseamn tratamentul unei afeciu ni cu m ai m ult dect un singur m edicam ent. n sens larg (clasic" ), p olip ragm azia se refer la prescrierea inutil a m ed icam en telor (fr justificare fziopatologic; de ex., mecanism de aciune sau efect prea puin relevant ori insuficient demonstrat, ori dou medicam ente cu acelai mccanism de aciune i fr efect aditiv). n lucrrile de referin recente n limba romn (Dicionarul M edical, Bazele farmacologice ale practicii medicale), cuvntul polipragmazie" lipsete. 160 C lasic, se consider c ntre hipnotice i hipnoinductoare exist o diferen: hipnoticele (barbituricele) induc un somn obligat", care se instaleaz indiferent de condiiile externe (lucru care nu este adevrat n condiiile algice, dac produsul administrat nu reduce percepia durerii nu are proprieti anestezice), n timp ce hipnoinductoarele nu fac dect s faciliteze instalarea somnului (prin anxioliz/ataraxie).
25: PSIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO L O G IC E
445
corpului. D atele farm acocinetice descriu absorbia, distribuia, m etabo lism ul i excreia m edicam entului n organism . D atele farm acodinam ice m soar efectele m edicam entului asupra celulelor cerebrale i asupra celulelor din alte esuturi ale organism ului. 1. F a rm a c o c in e tic a a. A b so rb ia . M edicam entele ad m inistrate oral se dizo lv n lichidul din tractul gastro-intestinal i, apoi, ajung la creier prin in term ed iu l c irc u la ie i sanguine. U n ele m ed ic am e n te su n t disponibile ca preparate depozit (depot ), care se adm inistreaz prin injecii intramusculare, la intervale de 1 pn l a 4 sptm ni. A dm inistrarea intravenoas este calea cea m i rapid prin care se pot atinge concentraiile sanguine terapeutice, dar ea deine i cele m ai ridicate riscuri de efecte adverse brute i care pot s p u n viaa n pericol. b. D istribuia i biodisp onib ilitatea. n snge m edicam entele se pot gsi ca fraciune liber , dizolvat liber n plasm , i ca fraciune legat de proteine, care se ataeaz de proteinele din plasm (n special de album ine). N um ai fraciunea liber poate [eventual] s treac bariera hem ato-encefalic i este activ. D istribuia m edicam entelor n creier este m ai ridicat n condi iile unor rate m ai ridicate ale fluxului sanguin cerebral, ale solubilitii lipidice a m edicam entului i ale afinitii m edica m entului fa de receptorii si cerebrali. B iodisponibilitatea se refer la fraciunea m edicam entului adm inistrat care se regsete, n cele din urm , n circulaia san guin. B iodisponibilitatea este o variabil im portant pentru c reg lem en trile F D A precizeaz c b io d isp o n ib ilita te a unui produs generic poate s difere de aceea a produsului original cu nu m ai m ult de 30%. c. M e ta b o lis m i excreie. Cele patru ci m etabolice m ajore ale m edicam enteloroxidarea, reducerea, hidroliza i conjugarea produc de obicei m etabolii care sunt relativ m ai p o lari161 i, n consecin, m ai uor excretabili. C u toate acestea, procesele m etabolice pot, de asem enea, s transform e prodroguri inac tiv e n m e ta b o lii a c tiv i din p u n c t de v e d e re tera p eu tic. Principalul sediu al m etabolism ului este ficatul, iar cile m a jo re de excreie ale m edicam entelor sunt bila, fecalele i urina. M edicam entele psihoactive sunt excretate, de asem enea, prin transpiraie, saliv, lacrim i i lapte; n consecin, excreia prin lapte constituie un fapt im portant, care trebuie avut n vedere n cazul m am elor care doresc s continue s-i alpteze copilul.
161 Cu ct m olecula unei substane este mai polar, cu att substana este mai riidrosolubil i mai puin liiaosolubil.
K A P L A N & SA D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC
Sem iviaa p lasm atic a unui m edicam ent este definit ca tim pul necesar pentru reducerea la jum tate a concentraiei sale plasm atice, prin m etabolism i excreie. P entru m edicam entele cu sem ivia scurt este necesar un num r m ai m are de prize , {adm inistrri) zilnice dect pentru un m edicam ent cu sem ivia m ai lung. Interaciunile m edicam entoase sau strile m orbide care in h ib m e ta b o liz a re a u n o r m e d ic a m e n te p sih o a c tiv e adm inistrate continuu pot s produc toxicitatea produselor respective. [N ivelul plasm atic de steady state sau de echilibru dinam ic stabil al unui m edicam ent este nivelul plasm atic relativ cons tant, realizat dup o perioad m ai m ult sau m ai puin ndelungat de adm inistrare zilnic sistem atic, rezultat p rin egalizarea c a n tit ii m etab o lizate/elim in ate cu can titatea adm inistrat zilnic. Factorii care influeneaz sem iviaa plasm atic a m edica m entului, respectiv m etabolizarea sau elim inarea (cum ar fi insuficienele hepatice sau renale ori m edicam entele asociate) influeneaz i nivelul plasm atic de steady state. D e asem enea, n general, efectele utile i efectele adverse ale unui m edicam ent nu se pot aprecia cu exactitate dect dup o anum it perioad de expunere a organism ului la nivelul plasm atic de steady state, iar n cazul m odificrii dozajului, m surarea nivelului plasm atic nu este relevant dect dup atingerea noului echilibru dinam ic stabil.] 2. F arm acod in am ica. Principalele consideraii farm acodinam ice includ sed iu l m olecular al aciunii, curba [relaiaJ doz rspuns; in d ex u l tera p eu tic; i d e z v o lta re a to lera n ei, d e p e n d en e i i sim ptom elor de sevra j [abstinen]. a. Sediul m olecular al aciunii. Sediul m olecular al aciunii este determ inat p rin studii de laborator i poate sau nu s identifice c o rect in teraciu n ile m e d ic a m e n t-re c e p to r resp o n sab ile de efectele clinice ale m edicam entului, care sunt identificate n m od em piric n trialurile clinice. b. R elaia dozrspuns. Curba doz rspuns stabilete relaia grafic dintre concentraiile plasm atice i efectul unui m edica m ent. P otena unui m edicam ent se refer la raportul dintre dozajul unui m edicam ent i efectul clinic al acestuia. De exem plu, risperidonul (R isperdal) este m ai potent dect olanzapina (Z yprexa) deoarece, pentru a realiza un efect terapeutic com pa rabil, sim t necesare aproape 20 m g de olanzapin i n ju r de 4 m g de risperidon. C u toate acestea, dat fiind c am bele sunt capabile s induc un rspuns la fel de favorabil n dozajele lor optim ale, eficacitatea clinic a risperidonului i olanzapinei este echivalent.
25: P SIH O F A R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E
447
c. Indexul terapeutic este raportul dintre dozajul toxic i dozajul eficient m axim al unui m edicam ent. M edicam entele cum ar fi, de exem plu, litiul, au un index terapeutic m ic, astfel c, pentru evitarea toxicitii, este necesar m onitorizarea strict a concen traiilo r plasm atice. d. Sim p tom e de toleran, d ep enden i sevraj. A tunci cnd o p ersoan devine, pe parcursul tim pului, m ai p uin responsiv la un anum it m edicam ent, aceasta nseam n c a dezvoltat sim p tom e de toleran fa de efectele m edicam entului. D ezvoltarea to leran ei p o a te s se asocieze cu ap a riia fen o m en elo r de dependen fizic, acestea constnd din necesitatea de a lua m edicam entul n continuare, pentru a prentm pina apariia unor sim ptom e de sevra j [abstinen]. 111. O rientri clinice O ptim izarea rezultatelor terapiei m edicam entoase im plic luarea n considerare a celor cinci D -uri [n lb. englez: diagnosis, drug selection, dosage, duration, dialogue): diagnosticul, alegerea m edicam entului, dozajul, durata tratam entului, dialogul cu pacientul. A . C ei 5 D 1. D iagnosticul. Investigarea diagnostic atent trebuie s identifice sim ptom ele int specifice, n funcie de care s poat s fie evaluat obiectiv rspunsul la m edicam ent. 2. A legerea m ed icam en tu lu i. F actorii care determ in alegerea m edicam entului includ diagnosticul, antecedentele personale sau fam iliale de rspuns la agentul m edicam entos respectiv i starea m edical g eneral a bolnavului. U nele m edicam ente vor trebui s fie excluse, pentru c tratam entul m edicam entos asociat al tulb u rrilo r m ed icale i al altor tulburri psih iatrice asociate creaz riscul u nor aciuni m edicam ent m edicam ent. O serie de alte m edicam ente vor fi, de asem enea, excluse, din cauz c au profiluri nefavorabile ale efectelor adverse. A legerea m edicam en tului ideal trebuie s constituie rezultatul unei treceri n revist a ntregii experiene clinice i a tuturor preferinelor clinice ale celui care face prescripia. A dm inistraia p entru R eglem entarea D rogurilor (D ru g Enforcem ent Adm inistration, D EA ) a clasificat m edicam entele n funcie de potenialul lor de abuz (Tabelul 25 1). C linicienii su n t sftu ii s fie p ru d en i atu n ci cnd prescriu substane co n tro late162. 3. D ozajul. C ele m ai frecvente dou cauze ale eecului terapeutic cu m edicam ente psihotrope sunt subdozajul i trialul terapeutic
162 M edicamente a cror prescriere pe reete este controlat n diferite moduri, din icauza potenialului de abuz dependen (de ex., la noi n ar, prin prescrierea pe reete cu timbru sec, autorizaii de comercializare, evidene/pstrare n condiii speciale etc.).
448
K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC
TABELUL 2 5 -1 C A R A C T E R IST IC I A L E D R O G U R IL O R /M E D IC A M E N T E L O R N F U N C IE D E N IV E L U L D E C O N T R O L D E A
N ivelul de control D E A (XstaJSchedule ) C aracteristicile substanei la fiecare s iv e i de control Potenial de abuz ridicat. Fr utilizri acceptate n tratamentul m ed ical n S U A n prezent i, n consecin, fr s se poat prescrie legal. Se pot folosi pentru cercetare. E xem p le de su bstan e de la fiecare nivel de control
II
III
IV
D ietilam ina acidului lisergic (L S D ), h eroin, m arijuana, peyote, PCP, m escalin, 3,4 m etilen d ioxim etam fetam in (M D M A ), metcatinon, gama hidroxibutirat (GHB), fenciclidin (PCP), m escalin, psiloc ib in , n ic o c o d e in , n ic o morfin. A m fetam in, opiu, morfin, Potenial de abuz ridicat. P osib ilitate de dependen fizic codein, hidromorfon, fenmetrazin, cocain, amobarbital sever. P osib ilitate de dependen p sih o [amital], secobarbital, pentobarbital, m etilfen id a t, ketalogic sever. M edicam entul nu se elibereaz din min. nou la prezentarea v ec h ii reete; prescrierea telefonic este interzis. Potenial de abuz mai redus dect la Olutetimid, metiprilon, nalorfin , su lfo n m e ta n , b en zfenivelurile I i II. P o sib ilita te de dependen fizic tamin, fendimetrazin, clorfentermin, com pui ce conin moderat sau joas. Posibilitate ridicat de dependen codein, morfin, opiu, hidrocodon, dihidrocodein, dietilpsihologic. Reeta trebuie rennoit la fiecare 6 propion, dronabinol. luni sau dup 5 repetri. Fenobarbital, benzodiazepine", Potenial de abuz cobort. Posibilitate limitat de dependen cloral hidrat, etclorvinol, etinamat, meprobamat, paraldehid, fizic. Posibilitate limitat de dependen fentermin; psihologic. Reeta trebuie rennoit la fiecare 6 luni sau dup 5 repetri. Cel mai redus poten(ial de abuz dintre Preparatele narcotice ce conin cantiti limitate de ingrediente toate substanele controlate. m edicinale active non-narcotice.
n n statul N ew York benzodiazepinele sunt tratate ca substane din Schedule II, ceea ce impune reet n triplicat i prescrierea cantitii necesare pentru maximum o lun.
25: PSIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E
449
incom plet al m edicam entului. O dat ce s-a luat hotrrea de a trata un bolnav cu m edicaie, eforturile trebuie orientate ctre realizarea dozajului terapeutic pentru o perioad de trial suficient de ndelungat pentru a perm ite evaluarea v alid a eficacitii. 4. D u rata. n cazul m edicam entelor antipsihotice, antidepresive i stabilizatoare ale dispoziiei, trialul terapeutic trebuie s conti nue pentru 4 pn la 6 sptm ni. n tratam entul condiiilor de acest fel, eficacitatea mfedicamentului tinde s se m bunteasc cu tim pul, pe cnd ntreru p erea m edicam entului se asociaz frecvent cu recderea. Spre deosebire de aceste m edicam ente, n c a zu l m a jo rit ii m e d ic a m e n te lo r a n x io litic e i stim u la n te beneficiul terapeutic m axim este evident, de obicei, n decurs de o or de la adm inistrare. 5. , D ialogul. n general, bolnavii vor avea m ai p uine problem e cu efectele secundare dac li s-a spus s se atepte la ele. C linicienii trebuie s fac, ns, distincia ntre efectele adverse probabile sau expectate i efectele adverse rare sau neateptate. A deseori pacienii consider c tratam entul cu un m edicam ent psihoterapeutic nseam n c sunt cu adevrat bolnavi sau c nu (m ai) dein controlul asupra v ieii lor, sau c p o t s devin dependeni de m edicam ent i c vo r fi nevoii s l ia toat viaa. O abordare sim pl a acestor chestiuni este aceea de a explica faptul c tulburarea p sih iatric de care se tra teaz pacientul cauzeaz un dezechilibru chim ic n creier, asem ntor cu deze chilibrele sanguine pe care le cauzeaz diabetul zaharat. Psihiatrii trebuie s explice diferenele dintre m odul n care drogurile de abuz afecteaz creierul norm al i m odul n care m edicam entele psihiatrice aprobate n p ractic ajut la corectarea tulburrilor em oionale. C o n s id e ra ii sp eciale 1. C opii. Cel m ai bine este s se nceap cu o doz m ic i s se creasc p n la apariia efectelor clinice. Totui, clinicianul nu trebuie s ezite s prescrie dozajul adultului la copii, dac dozajul este eficient i nu apar efecte secundare. 2. V rs tn ic i. T ratam entul bolnavilor n v rst trebuie nceput cu 0 doz m ic, de obicei aproxim ativ o ju m tate din dozajul uzual. D ozajul trebuie crescut cu cantiti m ici, fie p n la realizarea unui beneficiu clinic, fie p n la apariia unor efecte adverse inacceptabile. C u toate c m uli bolnavi vrstnici necesit doze m ici de m edicaie, alii necesit dozajul obinuit al adultului. 3. F e m ei g ra v id e i c a re a l p te a z . Se va evita adm inistrarea oricrui m ed icam en t la fem eia grav id (n special n cursul prim ului trim estru al sarcinii) sau la fem eia care alpteaz. Totui, uneori aceast regul trebuie nclcat atunci cnd tulburarea
150
psihiatric a m am ei este sever. R iscul pentru m am i ft al tu lb u r rii p sih ia tric e netratate treb u ie cntrit fa de riscul utilizrii m edicam entului psihotrop n cursul sarcinii. S-a sugerat c ntreruperea adm inistrrii unui m edicam ent n cursul sarcinii po ate s cauzeze un sindrom de discontinuare att la m am ct i la ft. 4. P acien ii cu boli som atice (m edicale). La fel ca la copii i la vrstnici, pacienii cu boli som atice trebuie tratai n conformitate cu practica clinic cea m ai conservatoare, care const din iniierea tratam entului cu un dozaj m ic, creterea lent a acestuia i urmrirea atent att a efectelor clinice utile, ct i a efectelor adverse. L a aceti bolnavi nivelurile plasm atice ale m edicam entelor p o t s constituie, dac sunt aplicabile, o investigaie clinic de utilitate particular.
| j | | |
IV. A n xiolitice i hipnotice | A . R ecom an d ri terapeutice | 1. Tratam entul anxietii acute. A nxietatea acut rspunde cel mai | bin e la adm inistrarea oral sau parenteral a benzodiazepinelor. | A ntagonitii receptorului dopam inic (antipsihoticele tipice) sunt J folosite uneori pentru controlul persoanelor cu anxietate acut | care m anifest com portam ent agitat i violent. | 2. T ratam entul an xietii cronice I a . A ntidepresive. Inhibitorii selectivi ai recaptrii serotoninei | (SSR I/ISR S), venlafaxina (Effexor) i nefazodona (Serzone)i I sunt antidepresive care constituie, n acelai tim p, i ageni de Jj p rim a linie p en tru controlul tu lb u rrilo r anxioase cronice, incluznd tulburarea prin anxietate generalizat, tulburareapriasa panic, tulburarea obsesiv com pulsiv, tulburarea prin anxieS| tate social; fobiile; i agitaia care: se asociaz cu tulburareaia bipolar I. S e p a re c, pentru a fi eficient n tratam entul sim pto-|| m elor obsesiv com pulsive, un m edicam ent antidepresiv trebuite* s posede activitate serotoninergic intrinsec. m b. B en zo d ia zep in ele. B e n zo d iazep in ele, care sunt lipsite d e|l a c tiv ita te se ro to n in e rg ic , se fo lo se sc pe term en lung n j tratam entul sim ptom elor anxietii generalizate i ale tulburrii?! p rin panic, dar nu i n tulburarea obsesiv com pulsiv. | c. B u sp iron a (B u S p ar). B uspirona este aprobat de FD A n,J tratam entul tulburrilor anxioase, n particular al tulburrii prin ! anxietate generalizat. Cu toate acestea, m uli experi o consi-1 der u n agent de a doua linie, din cauza eficacitii ei limitate. I d. B u propion ul (W ellbutrin). B upropionul este un anti depresiv | neserotoninergic care, n general, nu este la fel de eficient ca g agenii serotoninergici n tratam entul sim ptom elor anxioase, I
25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E
451
e. M irtazap in a (R e m e ro n ). M irtazapina este eficient n trata m entul sim ptom elor anxioase, dar utilitatea ei este lim itat de proprietile sedative m arcate. f. T ratam ente de linia a treia. A genii m ai vechi inhibitorii de m onoam inooxidaz (IM A O ) i m edicam entele triciclice i tetraciclice sunt eficieni, dar p o t s cauzeze efecte adverse severe. 3. Tratam entul insom niei a. N o n b e n z o d ia z e p in e . n tra ta m e n tu l in so m n ie i, a g e n ii nebenzodiazepinici zolpidem (A m bien) i zaleplon (Sonata) au anum ite avantaje fa de benzodiazepine. A ceti ageni au debut rapid al aciunii, intesc specific insom nia, nu au pro prieti m iorelaxante i anticonvulsivante, se m etabolizeaz com plet n decurs de 4 sau 5 ore i nu cauzeaz dect rar sim p to m e de sevraj sau in so m n ie de re b o u n d (hipercom pensare). D oza uzual (la culcare) a fiecruia este de 10 mg. Se afirm c zolpidem ul este eficient tim p de 5 ore, iar zaleplonul tim p de 4 ore. E venim entele adverse p o t s includ am eeal, grea i som nolen. b. B enzodiazepin e. B enzodiazepinele care se folosesc n prim ul rnd ca hipnotice [hipnoinductoare] sunt flurazepam ul (Dalm a n e ), te m a z e p a m u l ( R e s to r il) , q u a z e p a m u l ( D o ra l), estazolam ul (P roS om ) i triazolam ul (H alcion). B enzodia zepinele scurteaz latena som nului i cresc continuitatea som nului, astfel c sunt utile n tratam entul insom niei. D e asem enea, benzodiazepinele reduc stadiile III i IV ale som nului (som nul profund sau cu unde lente), astfel c sunt in d ic a te n so n m a m b u lism i n p av o ru l no ctu rn . B e n z o diazepinele suprim tulburrile legate de som nul cu m icri oculare rapide (som nul R E M ), n special com portam entul vio lent din cursul som nului R E M (tulburarea de com portam ent REM ). A gon itii i antagonitii b enzodiazep inici. n Statele U nite sunt disponibile pentru utilizare clinic 15 benzodiazepine (Tabelul 25 2). Ele sunt foarte larg prescrise, cel p uin 10% din populaie folosind unul din aceste m edicam ente n fiecare an. B enzodiazepinele sunt m ed icam en te lip site de risc u ri, efic ie n te i bine tolerate att n tratam entul pe term en scurt ct i n cel pe term en lung. Efectele farm acologice ale benzodiazepinelor sunt listate n Tabelul 25 3. 1. Indicaii. B enzodiazepinele sunt folosite adesea pentru augm en tarea efectelor m edicam entelor antidepresive pe parcursul prim ei luni de tratam ent, nainte ca m edicam entul antidepresiv sa fi n c e p u t s i ex e rc ite efe c te le an x io litice; u lte rio r ele sunt ntrerupte treptat, pe m sur ce antidepresivul devine m ai eficient.
448
K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N a d ----------
T A B C r " -
T m T 7U N A R D E PSIH IA T R IE C L IN IC ^ P U V N * SAD O C K M A N U A L D E B U Z U N A 452 o > 6 <N o oo
es o Sr *3 es
ci
O ca fi (S t/ir 6 s-'So C oQ W>0 o ^ p n Ei- o O O 5P = 3 "o, > ! 0 e bS e V ~ JS fi1 * -^ < = > , S.*1 -- o S e _ , . u 6 S g e "f b ^ S w>-3 jq U T .g - 2 !
o o
Ui
e
e
CD
e p rf
* n
6
O OM
i o
;vr 6 oo oo - SPcN < o fig oi'O-T, . 2 -rr C 2t-~ jy ^ c/> s I* g*

o
u * > ca < L > g S'5b a

o
T3 o u O
j | p s 5^1 l li j <o f _g jtt -s S ol 3l ?3l iq

*t3 a i -o 'H J CxO a S T3 '5 " w TD ja - n I f i 5 s 3 A c t c '1 d> * 3 <L> 3
oa
o ,i <
c
's*? 9 ns * *
-ob-L
6 g
3 B S
.a a o'o " 7 .S m
o &
?! 2}
O a
3 co
\i:g i Vi -C -
e d -C 3^3 s- 3* 2.2
(t> .52
c3 C3 J-!
.2 > B co
2
t
1
W
io NI
! M "3 * 3 g 5"5 g s W w
o"
in n S 8.
P 3
fi g I uo a I u
453
TABELUL 2 5 -3 EFEC T EL E FA R M A C O L O G IC E A L E B E N Z O D IA Z E P IN E L O R
E fectul Efecte terapeutice Sedai v Anxiolitic Anticonvulsivant Miorelaxant Amnestic Antistres Efecte adverse Sedativ Amnestic Psihomotor Comportamental Rspuns sczut la C 0 2 Sindrom de sevraj A plicaii/con secine clinice Insomnie, sedare cu pstrarea contienei, sevraj etilic Atacuri de panic, anxietate generalizat Crize convulsive Tensiune muscular, spasme musculare Adjuvant al chimioterapiei sau anesteziei Hipertensiune uoar, sindromul colonului iritabil, angor Somnolen diurn, dificulti de concentrare Uoar hipomnezie, alterare a memoriei anterograde Accidente, cderi Depresie, agita(ie Agravarea apneei hipnice i a altor tulburri pulmonare obstructive Dependen - anxietate, insom nie, sensibilitate excesiv la lumin, sensibilitate excesiv la sunete, tahicardie, uoar hipertensiune sistolic, tremor, cefalee, transpiraii, tulburri abdom inale, dorina de a lua m ed icam en tul ( cravirig ), convulsii.
B enzodiazepinele cu p oten ridicat se folosesc ca tratam ent de ntreinere pentru persoanele cu sim ptom e de panic. 2. Alegerea m edicam entului. Diferenele cele m ai im portante dintre benzodiazepine se refer la poten i la sem iviafa de elim inare. a. Potena. B enzodiazepinele cu poten ridicat, cum ar fi alprazoiajmui (X anax) i clonazepeanul (K lonopin) su n t eficiente n cadrul suprim rii atacurilor de panic. B enzodiazepinele cu poten jo a s produc sedare. b. D u rata de aciune. D iazepam ul (Valium ) i triazolam ul se absorb cu uurin i au debut rapid al aciunii; clordiazepoxidul (Librium ) i oxazepam ul (Serax) acioneaz m ai lent. C om puii cu sem ivia lu n g tin d s se acum uleze pe parcursul adm inistrrii repetate, crescnd, astfel, riscurile de sedare diurn excesiv, de dificulti de concentrare i m em orie i de cdere. R atele fracturilor de col fem ural p rin cdere sunt m ai m ari la cei tratai cu m edicam ente, cu durat lung de aciune, n com paraie cu cele de la persoanele care iau compui care se elim in m ai rapid. Benzodiazepinele cu sem ivia scuri prezint, de asem enea, avantajul de a produce o afectare mai m ic a funcionrii n cazul utilizrii regulate. Totui, ele produc u n sindrom de sevraj m ai sever. n Tabelul 25 4 sunt listate -----Rare afecteaz rata de elim inare a benzodia-
452

^
E o o.
60 E
o
>D O
eS-
& B
6 C5
ap E
-4 a
gS
(ZJ
5* fN fcJ) :zr *o S' B ! >n >O ?p 8 - E 2 ' ^ S E t> B ^3 w -j - cs E O o 04 < L > < L > s t3 T 3 tn
o
St c o
oT-'Kss- b ? tfB B e j^.

S .^ efili E M > P-$ E '5b<=> S ^ g * 2 o j a g ^ ^
rs.
*
5
^ t/> ' c u o 5Ji! q > a>v q > o S 5 o 3 ob ia 9-*o 1 1 - a l S-zi s s
li
'5b 6
o
,-
a "O 3 C S
rs o < O-O W ) < = >
rcr s <8 o"2 3 b > S
*o cr 'O n 'O \n oo e ^ e <

o
rs'js
W J p
H O Q
* o.2
c o A 53 cT cx 9- s a ss
1 s
2 I
(? ;
W in O*
oW o
un H a a - I 8.
Q , .
ii
h* P Q
II l J l O t~ o
X
^ 2 S! If li, t^ jiS
E a .5 <
453
TABELUL 2 5 -3 E F E C T E L E F A R M A C O L O G IC E A L E B E N Z O D IA Z E P IN E L O R
E fectul Efecte terapeutice Sedai v Anxiolitic Anticonvulsivant Miorelaxant Amnestic Antistres Efecte adverse Sedativ Amnestic Psihomotor Comportamental Rspuns sczut la C 0 2 Sindrom de sevraj A plicaii/con secine clinice Insomnie, sedare cu pstrarea contienei, sevraj.etilic Atacuri de panic, anxietate generalizat Crize convulsive Tensiune muscular, spasme musculare Adjuvani al chimioterapiei sau anesteziei Hipertensiune uoar, sindromul colonului iritabil, angor Somnolen diurn, dificulti de concentrare Uoarft hipomnezie, alterare a memoriei anterograde A ccidente, cderi Depresie, agitaie Agravarea apneei hipnice i a altor tulburri pulmonare obstructive Dependen - anxietate, insom nie, sensibilitate excesiv la lumin, sensibilitate excesiv la sunete, tahicardie, uoar hipertensiune sistolic, tremor, cefalee, transpiraii, tulburri abdom inale, dorina de a lua m ed icam en tul ( cravirig ), convulsii.
B enzodiazepinele cu potent ridicat se folosesc ca tratam ent de ntreinere pentru persoanele cu sim ptom e de panic. 2. A legerea m ed ic am e n tu lu i. Diferenele cele m ai im portante dintre benzodiazepine se refer la poten i la sem iviaa de elim inare, a. P o te n a . B enzodiazepinele cu potent ridicat, cum ar fi alprazolam ul (Xanax) i clonazepm ul (K lonopin) su n t eficiente n cadrul suprim rii atacurilor de panic. B enzodiazepinele cu potena jo as produc sedare. b. D u r a ta de a c iu n e . D iazepam ul (Valium ) i triazolam ul se absorb cu uurin i au debut rapid al aciunii; clordiazepoxidul (Librium ) i oxazepam ul (Serax) acioneaz m ai lent. C om puii cu sem ivia lung tin d s se acum uleze pe p arcursul adm inistrrii repetate, crescnd, astfel, riscurile de sedare diurn excesiv, de dificulti de concentrare i m em orie i de cdere. R atele fracturilor de col fem ural p rin cdere sunt m ai m ari la cei tratai cu m edicam ente, cu durat lung de aciune, n com paraie cu cele de la persoanele care iau compui care se elim in m ai rapid. Benzodiazepinele cu sem ivia scurt prezint, de asem enea, avantajul de a produce o afectare m ai m ic a funcionrii n cazul utilizrii regulate. Totui, ele produc u n sindrom de sevraj m ai sever. n Tabelul 25 4 sunt listate m edicam entele care afecteaz rata de elim inare a berizodiazepinelor.
ELU L 2 5 -4 D IC A M E N T E C E A F E C T E A Z R A TA D E E L IM IN A R E A IZ O D IA Z E PIN E L O R O XIDA TE

te rea sem ivieii de elim inare :tidin ranolol raceptive orale (estrogeni) amfenicol ioxifen iazid lfiram >purinol idepresive triciclice sumul acut de alcool etilic Scderea sem ivieii de elim inare Consumul cronic de alcool etilic Rifampicin/rifampin
c. Sim p tom ele de dependen i sevraj. U na din problemele m ajo re ale u tilizrii n d elu n g ate a b e n z o d ia z ep in e lo r este dezvoltarea dependenei, n special n cazul agenilor cu poten ridicat. N u num ai c discontinuarea benzodiazepinelor poate s duc la recurena i ,rebound-ul sim ptom elor, dar ea poate s precipite i sim ptom e de sevraj [abstinen]. L a dezvoltarea sim ptom elor de sevraj benzodiazepinic contribuie o serie de factori (Tabelul 25 5). Factorii cei m ai sem nificativi sunt tipul m edicam entului i durata utilizrii, dar m ai prezint importan i alte consideraii. P o sib ilita te a a p a riie i d ep en d en ei im pune p ru d en n prescriere, dar nu trebuie s exclud uzul benzodiazepinelor | atunci cnd acestea sunt indicate. La unele persoane care sunt tratate ani n ir cu benzodiazepine nu apar niciodat reacii de TA BELU L 2 5 -5 1 F A C T O R I C H E IE N A P A R I IA S IM P T O M E L O R D E SEVRAJ IIENZO D IAZEPINIC
F a cto ru l E xp licaia
Tipul de medicament Compuii cu poten ridicat, semivia scurt, de ex., alprazolam, | triazolam, lorazepam. I Durata tratamentului Riscul crete cu timpul. Nivelul de dozaj D ozele mai mari cresc riscul. j . Viteza discontinurii ntreraperea brusc n locul descreteriitreptate crete riscul de j apariie ftl simptomelor severe, incluznd crize convulsive. Irnlamentului Di gnosticul Pacienii cu atacuri de panic sunt mai predispui la simptome de j sevraj. Pacienii cu trsturi pasiv dependente, histrionice, somatizante Personalitatea sau astenice au probabilitate de sevraj mai mare.
25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I A LTE TE R A PII BIO LO G IC E
455
sevraj, n tim p ce ali pacieni au dificulti dup num ai cteva sptm ni de adm inistrare. Pe lng suferina subiectiv pe care o induc, uneori sim ptom ele de sevraj pot s fie considerate sim ptom e ale tulburrii subiacente i, astfel, s ncurajeze continuarea nenecesar a adm inistrrii m edicam entului. 3. A ntagonistul benzodiazepinelor. Flum azenilul (Rom azicon) este un antagonist al benzodiazepinelor care se folosete pentru reversiunea efectelor pe care le au supradozele de agoniti ai recepto rilor benzodiazepinici, precum i n situaii clinice cum ar fi sedarea sau anestezia. Flum azenilul a m ai fost utilizat i pentru reversiunea efectelor benzodiazepinelor im ediat naintea adm inistrrii ECT. Efectele adverse includ greurile, vrsturile i agitaia. Flum aze nilul poate s precipite convulsii la persoanele care au tulburricom iiale, la cele care sunt dependente de benzodiazepine sau la cele care au luat supradoze m ari. R egim ul terapeutic obinuit const din adm inistrarea intravenoas a 0,2 m g pe parcursul a 30 de secunde. D ac bolnavul nu i recapt contiena, se pot ad m inistra intravenos nc 0,3 m g de flum azenil, pe parcursul a 30 de secunde. M ajoritatea persoanelor rspund la un total de 1 pn la 3 m g. E ste im probabil ca dozele m ai m ari de 3 m g s adauge vreun beneficiu. V. A ntipsih otice M edicam entele antipsihotice sunt eficiente n m anagem entul pe term en scurt i pe term en lung al schizofreniei, tulburrii schizofreniform e, tulburrii schizoafective, tulburrii delirante, tulburrii psihotice scurte, episoadelor m aniacale i tulburrii depresive m ajore cu elem ente psihotice. A. A ntagonitii serotoninei dopam inei (m edicam entele antipsihotice atip ice163 ). A ntipsihoticele atipice includ risperidonul, olanzapina, quetiapina, (Seroquel), ziprasidonul (G eodon) i clozapina (Clozaril). A ceste m edicam ente am elioreaz trei clase de dizabiliti, tipice pentru^ schizofrenie: sim ptom ele pozitive (halucinaii, deliruri, perturbarea gndirii, agitaia); sim ptom ele negative (retragere, aplatizare afectiv, anhedonie, catatonie); i afectarea cognitiv (distorsiuni perceptuale, deficite de m em orie, inatenie). Cu excepia clozapinei, antipsihoticele atipice sunt ageni de prim linie n tratam entul schizofreniei i al sim ptom elor psihotice de orice etiologie. A ceste m edicam ente au nlocuit n m are m sur antipsihoticele tipice (antagonitii receptorului dopam inic) n cadrul tuturor indicaiilor, cu excepia controlului acut
163 n lucrare se fo lo sesc denum irile de antagoniti ai receptorului dopam inic= neuroiepticele sau antipsihoticele tipice (clasice") i de antagoniti ai serotoninei dopaminei= antipsihoticele atipice sau noi.
456
al com portam entului violent sau ag itat164 . Spre deosebire de antagonitii receptorului dopam inic, antipsihoticele atipice se asociaz cu u n risc de sim ptom e extrapiram idale relativ m ic. n acest fel, antipsi hoticele atipice elim in necesitatea prescrierii de m edicam ente anticolinergice, care tind s afecteze m em oria. A ntipsihotice atipice sunt eficien te, de asem en ea, n tratam en tu l tu lb u r rilo r d ispoziiei cu elem ente psihotice sau m aniacale. O lanzapina a fost aprobat de FD A n tratam entul tulburrii bipolare I, 1. A ciu n i farm acologice a. R isperidon. ntre 70% i 85% din cantitatea de risperidon adm i n istrat se absoarbe din tractul gastro-intestinal, iar sem iviaa com binat a risperidonului i a m etabolitului su activ, 9 hidroxirisperidonul, este, n m edie, de 20 de ore, astfel c m edica m entul este eficient ntr-o singur priz zilnic. b. O la n za p in . A p ro x im a tiv 85% din d o za de o lan z a p in se absoarbe din tractul gastro-intestinal, iar sem iviaa produsului este, n m edie, de 30 de ore. D eci, olanzapina este i ea activ ntr-o singur p riz zilnic. c. Q uetiapin. Q uetiapina se absoarbe rapid din tractul gastro-in testinal. S em iviaa produsului este n ju r de 6 ore, astfel c este necesar adm inistrarea n dou sau trei prize pe zi. d. Z iprasidon. Z iprasidonul este bine absorbit. Sem iviaa produ sului este de 5 p n la 10 ore, astfel c adm inistrarea optim este cea n dou prize pe zi. e. C lozapin. C lozapina se absoarbe variabil din tractul gastro-in testinal. Sem iviaa produsului este de 10 p n la 16 ore, astfel c se adm inistreaz n dou prize p e zi. 2. Indicaii te ra p e u tic e . A ntipsihoticele atipice sunt eficiente n trata m entul iniial i de ntreinere al psihozei din schizofrenie i din tulburrile schizoafective, att la aduli ct i la adolesceni. A ntipsi hoticele atipice sunt eficiente, de asem enea, n depresia psihotic, n psihoza secundar traum atism elor cranio-cerebrale, n psihoza i agresivitatea secundare dem enei i n psihozele induse de droguri (de ex., psihoza care rezult prin tratam entul cu sim patom im etice sau prin tratam entul cu levodopa sau agoniti dopam inici la persoa nele cu b o ala Parkinson). A ntipsihoticele atipice sunt eficiente la bolnavii acui i la persoanele refractare [cazurile de boal rezis tente] la tratam ent i previn recderile, chiar i atunci cnd sunt adm inistrate n doze m ici. Persoanele tratate cu antipsihotice atipice n e c e s it s p ita liz ri m ai p u in frecv en te, m ai p u in e v izite la departam entele de urgen [cam erele de gard], m ai puine con-
164 n prezent au aprut condiionri injectabile ale olanzapinei i risperidonului, car se dovedesc superioare fa de antipsihoticele tipice fi n aceast indicaie.
25: P SIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E
457
tacte telefonice cu profesionitii de sntate m intal i m ai puin tratam ent n cadrul unor program e de zi. Prim ul m edicam ent atipic a fost clozapina, care rm ne unul dintre cele m ai eficiente m edicam ente antipsihotice. C u toate aces tea, dat fiind faptul c clozapina produce efecte adverse care pot s pun viaa n pericol, acum ea este considerat ca potrivit num ai la persoanele cu schizofrenie rezistent la toi ceilali antagoniti ai receptorului dopam inic i la toate celelalte antipsihotice atipice. C lozapina furnizeaz o ni terapeutic [indicaie de elecie] pentru bolnavii cu diskinezii tardive grave, cu sim ptom e extrapiram idale. intratabile i.cu psihoz secundar m edicaiei antiparkinsonierie. 3. O rientri clinice a. R isperidon. R isperidonul este disponibil n tablete de 1, 2, 3 i 4 m g precum i ca soluie buvabil cu concentraia de 1 m g/m L. D ozajul iniial este de 1 pn la 2 m g/zi, adm initrndu-se seara. U lterior se poate crete treptat (cu cte u n m g la fiecare 2 sau 3 zile) la 4 pn la 6 m g, adm inistrate tot seara. D ozajele m ai m ari de 6 m g/zi se asociaz cu efecte adverse crescute. D ozajele sub 6 mg/zi nu s-au asociat, n general, cu sim ptom e extrapiram idale, dar la dozaje de la 4 pn la 16 m g/zi s-au constatat reacii distonice i diskinetice. b. O lanzapinS. O lanzapina este disponibil n tablete de 2,5, 5, 7,5, 10 i 15 m g. De obicei, dozajul iniial este de 5 pn la 10 m g, o dat pe zi. D ozajul iniial de 5 m g/zi este recom andat la v rstn ic i i la p e rs o a n e le cu b o li m e d ic a le , p re c u m i la persoanele cu afectri hepatice sau hipotensiune. D up o spt m n, dozajul se poate crete pn la 10 m g/zi. D ozajele folosite clinic se ntind de la 5 p n la 20 m g/zi, dar la m ajoritatea bolnavilor beneficiile clinice att n schizofrenie ct i n m ania bipolar se consem neaz la dozaje de la 10 p n la 15 m g/zi. D ozajele m ai m ari se asociaz ocazional cu creterea efectelor adverse extrapiram idale i de alte tipuri. n cursul tratam entului cu olanzapin productorul recom and evaluri periodice" ale . transam inazelor. c. Q u e tia p in . Q uetiapina este disponibil n tablete de 25, 100 i 200 m g. D ozajul trebuie s nceap cu cte 25 m g adm inistrate de dou ori pe zi i se crete cu cte 25 pn la 50 m g per doz la fiecare 2 p n la 3 zile, pn la un dozaj int de 300 pn la 400 m g/zi, m prit n dou sau trei prize pe zi. Studiile au dem onstrat eficacitate n dom eniul de la 300 pn la 800 m g/zi, m ajoritatea bolnavilor obinnd beneficiul m axim la 300 pn la 500 m g/zi. d. Z iprasidon. Ziprasidonul este disponibil n capsule de 20, 40, 60 i 80 m g. D ozarea trebuie nceput cu 40 m g/zi, m prite n
dou prize pe zi. Studiile au dem onstrat eficacitate n domeniul de la 40 pn la 200 m g/zi, m prite n dou prize pe zi. e. C lo z a p in . C lozapina este disponibil n tablete de 25 i 100 m g. D ozajul iniial este, de obicei, 25 m g o dat sau de dou ori p e zi, cu toate c un dozaj iniial conservator este cel de cte 12,5 m g de dou ori pe zi. D ozajul poate fi, apoi, crescut treptat (cu cte 25 m g la fiecare 2 sau 3 zile) pn la 300 m g/zi, de obicei m prite n dou sau trei prize pe zi. Se p o t folosi dozaje de pn la 900 m g/zi. (1) E valuarea pretratam ent. n ain tea instituirii tratam entului cu clozapin trebuie docum entat165 o procedur de consim m nt informat. Istoricul pacientului trebuie s includ infor m aii despre tulburri sanguine, epilepsie, boli cardio-vasculare, boli hepatice i renale i abuzul de droguri. Prezena unei boli hepatice sau renale im pune folosirea unor dozaje iniiale m ici. Exam enul som atic trebuie s includ msurri ale tensiunii arteriale n clinostatism i ortostatism , pentru depistarea hipotensiunii ortostatice. Exam enele de laborator trebuie s includ electrocardiogram a; cteva num rtori com plete ale elem entelor figurate ale sngelui, inclusiv for m ula leucocitar com plet, pentru care s se poat calcula ulterior m e d ia 166; i teste ale funciei hepatice i renale. (2) M onitorizarea pe parcursul tratam entului. n cursul trata m entului cu clozapin, n prim ele 6 luni se indic determinri sptm nale ale form ulei leucocitare, pentru m onitorizarea apariiei agranulocitozei; ulterior aceste determ inri trebuie solicitate la fiecare 2 sptm ni, Cu toate c m onitorizarea este costisitoare, depistarea, precoce a agranulocitozei poate s p ren tm p in e u n d eznodm nt letal. P robabil c mai im portant dect screening-ul este instruirea bolnavului n sensul ca acesta s solicite im ediat evaluarea m edical dac face febr sau dac apar orice fel de semne de infecie. Dac num rul leucocitelor este m ai m ic de 2.000/m m 3 sau numrul granulocitelor este m ai m ic de 1.000/m m 3, clozapina trebuie ntrerupt, trebuie obinut un consult hem atologic i trebuie luat n considerare biopsia m duvei osoase. Persoanele cu agranulocitoz nu trebuie reexpuse la m edicam ent. Clinicienii p o t s m onitorizeze form ula leucocitar cu ajutorul oricrui laborator. Pentru a obine medicaia, este necesar ca farmacis tului s i se prezinte dovada m onitorizrii sanguine.
Consemnat n foaia de observaie clinic a bolnavului respectiv. In f> Se folosete un acelai laborator.
/ 25: PSIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E 459
f. T re c e re a d e Ia u n m e d ic a m e n t a n tip s ih o tic la a ltu l. A tt clozapina ct i olanzapina au efecte anticolinergice, astfel c trecerea de la una la cealalt se poate realiza cu riscuri m ici de rebound colinergic. T recerea de la risperidon la olanzapin se realizeaz cel m ai bine prin descreterea treptat a risperidonului tim p de 3 sptm ni, cu instituirea sim ultan a olanzapinei, di rect n dozajul de 10 m g/zi. R isperidonul, quetiapina i ziprasidonul nu au efecte antico linergice, astfel c trecerea intem pestiv de la u n antagonist al receptorului dopam inic, de la olanzapin sau de la clozapina la unul dintre aceti ageni poate s cauzeze rebound colinergic, care const din salivaie excesiv, grea, vrsturi i diareee. R iscul de rebound colinergic poate fi atenuat p rin augm entarea risperidonului, quetiapinei sau ziprasidonului cu un m edicam ent anticolinergic, care este ntrerupt lent ulterior. n cazul condiionrilor depozit ale unor antagoniti ai recep torului dopam inic, prim a doz de antipsihotic atipic se adm inis treaz n ziua n care ar trebui s se fac urm toarea injecie. n prezent, an tip sihoticele atipice n u su n t disp o n ib ile d ect n condiionri orale. D ac v a fi aprobat de ctre FD A , probabil c va deveni disponibil o form ulare depozit a ziprasidonului167 . 4. E fecte adverse a. Toate antip sihoticele atip ice (antagonitii serotoninei dopam inei) (1) Sindrom ul neuroleptic m align. A pariia sindrom ului neuroleptic m align este considerabil m ai rar n cazul antipsihoticelor atipice dect n acela al antagonitilor receptorului dopam inic. Sindrom ul const din rigiditate m uscular, febr, d isto n ie, ak in ezie, m u tism , o sc ila ii n tre o b n u b ilare i agitaie, diaforez, disfagie, trem or, incontinen, labilitate a tensiunii arteriale, leucocitoz i creterea creatin fosfokinazei. Sindrom ul neuroleptic m align s-a asociat cu cloza pina, n special dac a fost asociat cu litiul, i cu risperi donul. (2) D iskineziile tardive. A ntipsihoticele atipice au o probabi litate sem nificativ m ai m ic dect antagonitii receptorului dopam inic de a se asocia cu diskinezii tardive em ergente terapeutic. M ai m ult, antipsihoticele atipice am elioreaz sim ptom ele d isk in eziilo r tardive i sunt indicate n m od special la persoanele psihotice cu diskinezii tardive preexis tente. D in aceste m otive, tratam entul de ntreinere pe term en
167 S-ar prea c sunt n lucru i condiionri depozit ale risperidonului i olanzapinei, poate c i ale altor antipsihotice atipice.
460
lung cu antagoniti ai receptorului dopam inic a devenit o practic chestionabil. b. R isperidon. R isperidonul cauzeaz puine efecte adverse n dozajele terapeutice obinuite, de 6 m g/zi sau m ai puin. Efectele adverse cele m ai frecvente includ anxietatea, insom nia, som no lena, am eeala, constipaia, greurile, dispepsia, rinita, raurile i tahicardia. n dozajele m ai m ari, care sunt rar utilizate, risperi donul cauzeaz, depinznd de dozaj, efecte extrapiram idale, hiperprolactinem ie, sedare, hipotensiune ortostatic, palpitaii, cretere n greutate, libido descrescut i d isfu n cie erectil. Efectele adverse rare asociate cu utilizarea pe term en lung includ sindrom neuroleptic m align, priapism , purpur trom bocitopenic i convulsii la persoanele cu hiponatrem ie. c. O lanzapin. O lanzapina este n general bine tolerat, cu excepia unei som nolene m odeste i a creterii n greutate cu 10 pn la 25 de liv re 168 la pn la 50% din persoanele aflate n terapie pe term en lung. Efectele adverse infrecvente includ efecte anticolinergice, hip erg licem ie? h ipotensiune ortostatic. creteri ale transam inazelor si. rar, sim ptom e extrapiram idale. L a pacienii care u tiliz e a z o lan zap in s-au rap o rtat diabetes m elitus i 'betoacidoz diabetic cu debut brusc. d. Q uetiapin. E fectele adverse cele m ai frecvente ale quetiapinei simt som nolena, hipotensiunea postural i am eeala, care sunt, de regul, tranzitorii, i se trateaz/previn cel m ai bine prin creterea iniial treptat a dozei. P robabilitatea de a induce efecte extrapiram idale a quetiapinei este egal cu aceea a placebo. Q uetiapina se asociaz cu cretere m odest i tranzitorie n greutate, creteri tranzitorii ale transam inazelor hepatice, creteri m ici ale frecvenei cardiace i constipaie. e. Ziprasidon. Efectele adverse sunt neobinuite n cazul ziprasidonului. n particular, acesta este singurul antipsihotic atipic care nu se asociaz cu cretere n greutate. E fectele adverse cele mai frecvente sunt som nolena, am eeala, greaa i senzaia de cap uor . n afara sistem ului nervos central, ziprasidonul produce efecte aproape nesem nificative. f. C lozapin. Potenialul sem nificativ de apariie a u nor efecte adverse grave constituie m otivul pentru care clozapina este rezervat utilizrii num ai n cazurile cele m ai rezistente la trata m ent. E fectele adverse cele m ai frecvente sunt sedarea^convulsiile, am eeala, sincopa, tahicardia, hipotensiunea, m odificrile Te EG ,' greaa, vrsturile, leucopenia, agranulocitoza i febra. C reterea n greutate poate s fie m arcat. Independent de crete
168 4,65 pn la 11,6 kg.
15 : PSIH O FA R M A C O L O G IE T ALTE TE R A PII BIO LO G IC E
461
rea n greutate, clozapina a fost pus n legtur cu diabetul zaharat. A lte efecte adverse frecvente includ astenia, sialoreea, diferite sim ptom e gastro-intestinale (cel m ai frecvent constipaie), efecte anticolinergice i slbiciunea m uscular subiectiv. C lozapina se utilizeaz cel m ai bine ntr-un cadru structurat169 . D in cauz c riscurile de agranulocitoz sunt de tip aditiv, clozapina nu trebuie s fie asociat cu carbam azepina (Tegretol) sau cu alte m edicam ente cunoscute pentru faptul c deprim m duva osoas. 5. Interaciun i m ed icam entoase a. Toate an tip sih oticele atipice. [A ntagonitii serotoninei dopam in ei]. D e p rim a n te le sistem u lu i n erv o s c e n tral, a lco o lu l sau m edicam entele triciclice adm inistrate m preun cu antipsihotice atipice p ot s creasc riscul de convulsii, sedare i efecte cardiace. M edicaiile antihipertensive pot s exacerbeze hipotensiunea ortostatic indus de antipsihoticele atipice. C oadm inistrarea benzo diazepinelor i a antipsihoticelor atipice poate s se asocieze cu incidena crescut a hipotensiunii ortostatice, sincopei i deprim rii respiratorii. R isperidonul, olanzapina, quetiapina i zprasidonul pot s antagonizeze efectele levodopei i ale agonitilor dopam inei. U tilizarea pe term en lung a antipsihoticelor atipice m preun cu m edicam ente care induc enzim ele m etabolice ale citocrom ului hepatic P450 (CY P) (de ex., carbam azepina, barbituricele, omeprazolul Prilosec, rifam pinul Rifadin, Rifam ate, glucocorticoizii) poate s creasc clearance-ul antipsihoticelor atipice cu 50% sau m ai m ult. b. R isperidon. U tilizarea n asociere a risperidonului m preun cu fenitoina sau cu SSR I/ISR S p o ate s pro d u c sim ptom e extra piram idale. U tilizarea risperidonului de ctre pacienii cu depen den de opioide poate s precipite sim ptom ele de sevraj opioid. jf A dugarea risperidonului la tratam entul u n ei p e rso a n e care ia sj clozapin poate s creasc concentraiile plasm atice ale clozapinei a cu 75% . D in alte puncte de vedere, risperidonul are efecte reduse asupra altor m edicam ente. c. O lanzapin. C im etidina (Tagam et) i w arfarina (C oum adin) nu influeneaz m etabolism ul olanzapinei. O lanzapiiia nu afecteaz m etabolism ul im ipram inei (Tofranil), desipram inei (Norpram in), w arfarinei, diazepam ului, litiului sau biperidenului (A kineton). Fluvoxam ina (Luvox) crete concentraiile serice ale olanzapinei. d. Q uetiapin. Fenitoina crete de cinci ori clearance-ul quetiapinei, iar tioridazinul (M ellaril) crete clearance-ul quetiapinei cu 65%. C im etidina reduce clearance-ul quetiapinei cu 20% . Fluoxetina
169 Spital sau instituie de tip intermediar (ntre spital i comunitate).
462
(Prozac), im ipram ina, haloperidolul (H aldol) i risperidonul nu in flu e n e a z m e ta b o lis m u l q u e tia p in e i. Q u e tia p in a red u c e clearance-ul lorazepam ului (A tivan) cu 20% i nu afecteaz clearance-ul litiului. e. Z iprasidon. Z iprasidonul are un potenial redus de cauzare a unor interaciuni m edicam entoase sem nificative clinic. f. C lozapin. C lozapina nu trebuie asociat cu nici un alt m edicam ent care poate s cauzeze supresiunea m duvei osoase. M edicam entele de acest fel includ carbam azepina, fenitoina, propiltiouracilul, sulfonam idele i captoprilul (C apoten). A socierea la tratam ent a_paro-^ xetinei (Paxil) poate s precipite neutropenia asociat cu clozapina. Ltiul asociat cu clozapina poate s creasc riscul de convulsii, confuzie i tulburri de m icare. L itiul nu trebuie folosit n asociere cu clozapina la pacienii care au avut un episod de sindrom neuroleptic m align. R isperidonuU fluoxetina, paroxetina i fluvoxamina cresc concentraiile serice ale clozapinei. A tunci cand este instituit cu atenie, augm entarea cu risperidon poate s creasc eficacitatea antipsihotic a clozapinei. B. A n ta g o n itii recep toru lu i d op am in ic. A n tagonitii receptorului dopam inic [neurolepticele] sunt, n prezent, ageni de linia a doua n tratam entul schizofreniei i al altor tulburri psihotice. Totui, din cauza efectelor lor im ediate de calm are, antagonitii receptorului dopaminic sunt ageni de prim a linie n m anagem entul episoadelor psihotice acute. E fectele terapeutice i efectele adverse neurologice i endocrinologice ale acestor m edicam ente constituie rezultatul blocadei pe care o exercit asupra receptorilor dopam inici. Pe lng aceasta, diferiii a n ta g o n iti ai re c e p to ru lu i d o p a m in ic b lo ch e a z , de asem enea, receptorii noradrenergici, colinergici i histam inergici. Antagonitii receptorului dopam inic se ntind de la m edicam ente cu poten ridicat, care au o probabilitate m ai ridicat de a cauza efecte adverse antiparkinsoniene, pn. la m edicam entele cu poten joas, care au o probabili tate m ai m are de a interaciona cu receptorii nedopam inergici i de a cauza, astfel, efecte adverse cardiotoxice, epileptogene i anticolinergice. A ntagonitii receptorului dopam inic controleaz eficient simptom ele pozitive (halucinaii, deliruri, gndire dezorganizat, agitaie), dar au puine efecte asupra sim ptom elor negative (retragere, aplatizare afectiv, anhedonie, catatonie) i produc efecte adverse care pot, de fapt, s nruteasc sim ptom ele negative. D e asem enea, antagonitii receptorului dopam inic sunt ineficieni n tratam entul afectrii cogni tive din schizofrenie (distorsiuni perceptuale, deficite de memorie, inatenie). A ntagonitii receptorului dopam inic sunt folosii frecvent n trata m entul persoanelor care sunt sever agitate sau violente, cu toate c
463
alte m edicam ente, cum ar fi benzodiazepinele i barbituricele, sunt, de a s e m e n e a , e fic ie n te de o b ic e i p e n tru c o n tro lu l im e d ia t al com portam entului agitat i violent. L a tratam entul pe term en scurt cu antagoniti ai receptorului dopam inic sunt responsive sim ptom ele cum ar fi iritabilitatea extrem , lipsa controlului im pulsurilor, ostilitatea sever, hiperactivitatea m ajor i agitaia. 1. A le g e re a m e d ic a m e n tu lu i. C u toate c p o ten a antagonitilor receptorului dopam inei variaz m ult (Tabelul 25 6), toi antagonitii tipici ai receptorului dopam inei sunt la fel de eficieni n tratam entul schizofreniei. A ntagonitii receptorului dopam inic sunt disponibili ntr-o serie de condiionri i doze (Tabelul 25 7). a. T r a ta m e n tu l p e te rm e n s c u rt. E chivalentul a 5 p n la 10 m g de haloperidol constituie o doz rezonabil p entru o persoan adult n stare acut. L a vrstnici se poate consem na un beneficiu chiar i cu num ai 1 m g de haloperidol. A dm inistrarea a peste 50 m g de clorprom azin ntr-o singur injecie poate s produc hipotensiune sever. A dm inistrarea intram uscular a antagonitilor receptorului dopam inei duce la vrfuri ale concentraiilor plasm atice n decurs de circa 30 de m inute, fa de 90 de m inute n cazul cii orale de adm inistrare. D ozele de antagoniti ai receptorului dopam inic pentru adm inistrarea intram uscular simt n ju r de ju m tate din cele recom andate pentru adm inistrarea pe cale oral. n m ediul terapeutic pe term en sc u rt170, bolnavul trebuie urm rit tim p de o or dup prim a doz de m edicaie TABELUL 2 5 -6 A N T A G O N I T I A I R E C E P T O R U L U I D O P A M IN IC : D O Z E T E R A P E U T IC E T I P I C E
M ed icam en tu l
iClorpromazin (Thorazine) Triflupromazin (Vesprin) Tioridazin (Mellaril) iPerfenazin (Trilafon) Trifluoperazin (Stelazine) ;Flufenazin (Prolixin) iAcetofenazin (Tindal) tClorprotixen (Taractan) jTiotixen (Navane) iLoxapin (Loxitane) iHaloperidol (Haldol) iPimozid (Orap)
E ch ivalen t clorprom azin (m g) 100 30 100 10 3 -5 3 -5 15 75 3 -5 10-15 2 -5 1-2
P otena relativ Joas M edie Joas M edie Ridicat Ridicat M edie Joas Ridicat M edie Ridicat Ridicat
D oza terapeutic (m g p e zi) 1 5 0 -2 0 0 0 2 0 -1 5 0 100 8Op 8 -6 4 5 -6 0 5 -6 0 2 0 -1 0 0 1 0 0 -6 0 0 5 -6 0 3 0 -2 5 0 2 -1 0 0 2 -2 0
8 Extremele domeniului terapeutic. 170 Camera de gard / serviciul de urgen.
64
K A P L A N & SA D O C K M A N U A L DE B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC
oo
i i
i v{
m
oT
RECEPTORULUI DOPAMINIC
* b b
B
O O
6
< 3
s
1
b
" B b
6
a I
bo a
if
ia
^ ^ i l 5 "e5b
(S
V)
ttttf
io W -
i i
'bb B E
cs cs 'O
jjt 4 p e fi < 2 u-i

o 6
"S B -J, -J E B . bb G i 5 !
t f 8 8
I tl IO O C
c n j
c S m O N i R l FARMACEUTICE 1S.U.A.| A LE ANTACON1T1LOR
4 6
c s
~5b bb bb
i/~ > io o C M MN
fi fi B
ibb -i o
fi
-
B i
6 * b b
*bb
co
fcxD
I I I 1
i i
i i B
vo
o &
I i
-o
bD
t x O
I
bO / J
r 1 I _
6 .8 5 M
bQ bfi ^
O IO
8
e s
bb
o
'"V IO ^ e 8 vi o - ' o io *0 " * oi- ~ Ol _r O gf fi io ~ oo OJ O . 2 ^ . O
I?
I O
tS
s o <s o
o f
O
C 3
vi M N
O s 8 8 5 9 -I *a 5 o .a
3 o
_u >o
^ ^
<5
1
. . ><xj
ii
iH S
s e8 < o
o >cd B O o rs2 J .2 s 3 co f- < *5 M Q o d a ,1 r* N < 5 o a o
C < L > C i
>cd
c d t c d>
k j
O u-
&< 1 g ^2 u*
< u .P S S p- ci-. al
fii e o o o
S C O .a C 2 53. a
1 2 1 B
S- i.1 S < S 15
25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I A LTE TE R A P II BIO L O G IC E
465
antagonist a receptorului dopam inic. D up acest interval, pentru re a liz a re a c o n tro lu lu i co m p o rtam e n ta l e fic ie n t m ajo ritate a clinicienilor adm inistreaz o a doua doz de agonist al recepto rului dopam inei sau de agent sedativ (de ex., o benzodiazepin). S e d a tiv e le care p o t fi u tiliz a te in clu d 2 m g de lo razep am intram uscular sau 50 pn la 250 m g de am obarbital (A m ytal) intram uscular. b. M edicaiile depozit, cu aciune ndelungat. D at fiind c unele persoane cu schizofrenie nu sunt com pliante fa de regim urile terapeutice cu agoniti ai receptorului dopam inic, pot s fie necesare preparate depozit, cu aciune prelungit. D e regul, aceste preparate intram usculare se adm inistreaz o. dat la fiecare 1 pn la 4 sptm ni. M edicul tie, astfel, im ediat dac pacientul a om is o doz. A ntagonitii depozit ai receptorului dopam inic se pot asocia cu o cretere a efectelor adverse, incluznd diskinezia tardiv. 2. P recau iuni i reacii adverse. A ntagonitii cu poten jo a s ai receptorului dopam inic produc cel m ai frecvent efecte adverse de n atur non-neurologic, n tim p ce antagonitii cu poten ridicat produc efecte adverse neurologice (extrapiramidale) (Tabelul 25 8). 3. Interaciun i m ed icam en toase. D in cauz c produc num eroase efecte la nivelul receptorilor i din cauz c sunt m etabolizai, n cea m ai m are parte, n ficat, antagonitii receptorului dopam inic se a so ciaz cu num eroase in teraciu n i m ed icam en to ase farm acocinetice i farm acodinam ice (Tabelul 25 9). VI. A ntidepresive A . SSR I/ISR S. E xist patru SSR I care constituie ageni de prim linie n tratam entul depresiei. Fluoxetina a fost introdus n 1988 i a devenit, de atunci, cel m ai prescris antidepresiv din lume. n cursul deceniului urm tor, sertralina (Z oloft) i paroxetina au devenit aproape la fel de prescrii ca i fluoxetina. C italopram ul (C elexa) a fost introdus n Statele U nite n 1998. U n al cincilea SSRI, fluvoxam ina, nu este folosit, n general, ca antidepresiv, ci ca tratam ent al tulburrii obsesiv com pulsive. 1. A ciuni farm acologice a. Farm acocinetic. Toi SSRI se absorb bine dup administrarea oral i ating concentraiile plasm atice de v rf n 4 pn la 8 ore dup adm inistrare. F luoxetina are sem iviaa cea m ai lung, de 2 pn la 3 zile; m etabolitul ei activ, norfluoxetina, are o sem ivia de 7 pn la 9 zile. Sem iviaa sertralinei este de 26 de ore iar m etabolitul su sem nificativ m ai puin activ are o sem ivia de 3 pn la 5 zile. Sem ivieile celorlali trei SSRI, care nu au m etabolii cu activitate farm acologic activ, sunt
466
Tabelul 2 5 -8 P O T E N E L E I P R O F IL U L E F E C T E L O R A D V E R SE A L E ANTAG O N IT IL O R R E C E P T O R U L U I D O PA M IN IC
M edicam en tu l P oten a E fect sedativ E fect h ipoten siv E fect anticolin erg ic E fect extrapiram idal
Fenotiazine Alifatice Clorpromazin (Thorazine) Joas Piperidine Mesoridazin (Serentil) Joas Joas Tioridazin (Mellaril) Piperazine Flufenazin Ridicat (Prolixin, Permitil) Perfenazin (Trilafon) M edie Trifluoperazin Ridicat (Stelazine) Tioxantene Ridicat Tiotixen (Navane) Dibenzodiazepine M edie Loxapin (Loxitane) Butirofenone M edie Droperidol (Inapsine), numai injectabil Ridicat Haloperidol (Haldol) Indolone M edie M olindon (Moban) Ridicat Difenilbutilpiperidine Pimozid (Orap)
Ridicat Mediu Ridicat M edie Redus Medie Redus Medie Redus Redus M edie Redus
Ridicat Mediu Ridicat Redus Redus Redus Redus Mediu Redus Redus Redus Redus
M ediu Mediu Ridicat Redus Redus Redus Redus Mediu Redus Redus Mediu Redus
Redus Mediu Redus Ridicat Ridicat Ridicat Ridicat Ridicat Ridicat Ridicat Ridicat Ridicat
Din Hyman SE, Arana GW, Rosenbaum JF. H andbook o f P sychiatric Drug Therapy, 3"1 ed. Boston: Little, Brown and Company, 1996, cu permisiune.
TABELUL 2 5 -9 IN T E R A C IU N IL E M E D IC A M E N T E L O R A N T IP SIH O T IC E
M edicam en tu l Alimente Antidepresive triciclice Anticolinergice Antiacide Cimetidin Buspiron Barbiturice Fenitoin Guanetidin Clonidin alfa metildopa Levodopa Succinilcolin IMAO Halotan A lcool igri Adrenalin Propranolol Warfarin C onsecine Descreterea absorbiei antipsihoticelor Creterea concentraiilor ambelor Toxicitate anticolinergic, descreterea absorbiei antipsihoticelor Descreterea absorbiei antipsihoticelor Descreterea absorbiei antipsihoticelor Creterea nivelurilor haloperidolului Creterea metabolismului antipsihoticelor, sedare excesiv Descreterea metabolismului fenitoinei Efect hipotensiv redus Efect hipotensiv redus Efect hipotensiv redus Descreterea efectului ambelor Paralizie muscular prelungit Hipotensiune Hipotensiune Potenarea deprimrii SNC Descreterea nivelurilor plasmatice ale antipsihoticelor Hipotensiune Creterea contraijlor plasmatice ale ambelor Descreterea concentraiilor plasmatice ale warfarinei.
25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII B IO L O G IC E
467
de 35 de ore pentru citalopram , 21 de ore pentru paroxetin i 15 ore pentru fluvoxam in. A d m in istra rea SSR I m p reu n cu a lim en tele are efecte reduse asupra absorbiei i poate s descreasc incidena greurilor i diareei. b. F a rm a c o d in a m ic . B eneficiile clinice ale SSR I sunt atribuite inhibiiei relativ selective a recaptrii serotoninei, n condiiile unor efecte reduse asupra recaptrii noradrenalinei i dopa m inei. D e obicei, att prin utilizarea ndelungat a unui dozaj redus ct i prin creterea m ai rap id a dozajului se obine acelai grad de beneficiu clinic. Totui, rspunsul clinic difer considerabil de la o persoan la alta. In d ic a ii te ra p e u tic e a. D epresie. Fluoxetina, sertralina, paroxetina i citalopram ul sunt in d ic a te n tra ta m e n tu l d e p re sie i, p e b a z a c to rv a stu d ii dublu-orb, m ulticentrice, controlate placebo. SSR I sunt ageni de prim a linie n tratam entul depresiei n populaia general, la vrstnici, la pacienii cu boli m edicale i la fem eile gravide. SSR I sunt la fel de activi ca i oricare alt clas de antidepresive n depresia uoar i m oderat. n cazul depresiei severe i al m elancoliei, cteva studii au constatat c eficacitatea m axim a inhibitorilor recaptrii serotoninei noradrenalinei o depete adesea pe cea a SSRI. Cu toate acestea, datele recente sugereaz c sertralina este m ai eficient dect ceilali SSR I n depresia sever cu m elancolie. Iniierea terapiei antidepresive cu SSRI n depresia de toate gradele constituie o decizie adecvat. (1) A le g e re a m e d ic a m e n tu lu i. C om pararea direct a bene ficiilor fiecrui SSR I nu a evideniat ca vreunul dintre aceste m edicam ente s fie n general superior altor SSRI. C u toate acestea, rspunsul la diferii SSR I poate s difere considerabil la u n acelai pacient. O serie de rapoarte arat c peste 50% din persoanele care rspund nesatisfctor la un SSRI vor rspunde favorabil la un altul. n consecin, este ct se poate de ju d icio s ca pacienii care nu rspund la un prim SSRI s ncerce ali ageni din clasa SSRI nainte de a trece la antidepresive non SSRI. (2) C om paraia cu antidepresivele triciclice. C teva studii controlate au artat c eficacitatea SSR I este sim ilar cu eficacitatea antidepresivelor triciclice, dar c profilul efec telor adverse ale SSR I este m ult m ai bun. A ceste studii au evideniat, de asem enea, n m od constant c, la persoanele tratate cu SSR I n com paraie cu cele tratate cu m edica m ente triciclice, sunt m ai frecvente anum ite grade de n e rv o zitate sau agitaie, tulb u rri de som n, sim ptom e gastro-intestinale i, poate, efecte adverse sexuale.
468
b. Sinuciderea. L a m ajoritatea covritoare a celor expui riscului de sinucidere, SSR I reduc acest risc. Spre sfritul anilor 80, un raport cruia i s-a fcut o larg publicitate a sugerat c ar exista o asociere ntre utilizarea fluoxetinei i actele violente, incluznd suicidul, dar m ulte treceri ulterioare n rev ist ale literaturii au respins clar aceast asociere. Totui, civa bolnavi au devenit deosebit de anxioi i agitai atunci cnd au luat fluoxetin. A pariia acestor sim ptom e la o persoan suicidar poate, n principiu, s agraveze severitatea ideaiei suicidare. O atenionare adiional este observaia c persoanele suicidare transpun m ai eficient n act ideaia lor suicidar atunci cnd sim t p e cale de a recupera din depresie. In consecin, persoa nele potenial suicidare trebuie m onitorizate ndeaproape n cursul prim elor cteva sptm ni de tratam ent cu SSRI. c. D e p r e sia d in c u r su l sa r c in ii i d e p r e sia p o st-p a rtu m . U tilizarea fluoxetinei n cursul sarcinii nu se asociaz cu creteri ale com plicaiilor post-natale, cu anom alii fetale congenitale, cu dizabiliti de nvare, cu ntrzieri ale dezvoltrii limbajului sau cu p ro b lem e com portam entale specifice ale copilului. D atele care apar n legtur cu sertralina, paroxetina i fluvoxam ina ara t c i aceti ageni sunt, probabil, la fel de siguri ca fluoxetina atunci cnd sunt prescrii n cursul sarcinii. Studiile prospective au constatat c riscul de recdere al depresiei atunci cnd o fem eie care tocm ai a rm as gravid ntrerupe tratam entul cu SSR I este de cteva ori m ai m are dect riscul pentru ft cauzat de expunerea la SSRI. D at fiind c depresia m atern constituie un factor de risc independent pentru m orbiditatea fetal, datele arat clar c utilizarea SSR I prem er gtoare sarcinii trebuie s fie continuat fr ntrerupere i n cursul sarcinii. SSR I nu produc dect foarte ra r i tranzitoriu excitabilitate neonatal crescut i uoar tahipnee a nou-nscutului. n general, tehnicile de laborator de sensibilitate ridicat nu au depistat dovezi cu privire la prezena SSR I n plasm a sugarilor alptai de m am e care luau SSRI. Totui, s-a raportat c cel p uin un sugar alptat la sn a avut o concentraie plasm atic a sertralinei egal cu jum tate din concentraia la mam. C u toate acestea, copilul nu a m anifestat nici un com portam ent anorm al. n consecin, utilizarea acestor m edicam ente probabil c nu expune m ajoritatea sugarilor alim entai natural vreunui risc suplim entar n com paraie cu expunerea intrauterin. d. D epresia la vrstnic i la pacienii cu boli m edicale. n cadrul acestei populaii, antidepresivti ideal ar trebui s nu cauzeze n ici un efect advers cognitiv, card io to x ic, an ticolinergic,
25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I ALTE TE R A P II BIO L O G IC E
469
a n tih ista m in e rg ic sau a a d re n e rg ic . D in tre S S R I, num ai p arox etina are o anum it activitate anticolinergic, cu toate c aceasta nu este relevant clinic dect la doze m ai m ari. Toi SSR I sunt utili la persoanele vrstnice, fragile din punct de vedere m edical [som atic], F luoxetina a fost aprobat de FD A pentru tratam entul depresiei geriatrice. e. D epresia cronic. Tratam entul cu SSRI asociat cu psihoterapie interpersonal lunar a redus m arcat rata recderilor pacienilor cu depresie, pe parcursul unei perioade de 3 ani. D at fiin d c ntreruperea SSR I cu m ai p u in de 6 luni ri urm a unui episod depresiv se asociaz cu o rat ridicat recderilor, persoanele cu depresie cronic trebuie s rm n tim p de civa ani pe tratam ent cu SSR I. SSR I sunt bine tolerai n utilizarea pe term en lung. g. Tblburarea disforic prem enstrual. SSRI reduc m odificrile dispoziionale i com portam entale d eb ilitan te care apar n cu rsu l sp tm n ii care p rec e d m e n stru a ia la fem eile cu tulburare disforic prem enstrual. n acest scop, adm inistrarea planificat a SSR I, pe parcursul ntregului ciclu sau num ai n cursul fazei luteale (perioada de 2 sptm ni dintre ovulaie i m enstruaie), este la fel de eficient. U tilizarea fluoxetinei s-a asociat att cu creteri ct i cu descreteri m ai m ari dect 4 zile ale duratei ciclului m enstrual. Sem nificaia efectelor SSR I asupra duratei ciclului m enstrual este, n cea m ai m are parte, necunoscut i justific continuarea studierii lor. O rientri clinice a. D ozaj i adm inistrare. (1) F luoxetin. F luoxetina este disponibil n capsule de 10 m g i 20 m g, tablete divizabile de 10 m g i soluie buvabil (20 m g/5 m L). n tratam entul depresiei dozajul ipiial este de obicei cel de 10 sau 20 m g/zi oral. M edicam entul se adm inistreaz, n general, dim ineaa, pentru c insom nia constituie un potenial efect advers. F luoxetina se poate adm inistra m preun cu alim entele, pentru a reduce la m i nim um posibilitatea apariiei greurilor. D in cauza sem ivieii ndelungate a m edicam entului i a m etabolitului su, pentru atingerea fiecrei concentraii de echilibru dinam ic stabil (steady state) este necesar o perioad de 4 spt m ni. C a i n cazul tu tu ro r ce lo rla lto r antidepresive disponibile, efectele antidepresive ale fluoxetinei se pot constata n prim ele una pn la trei sptm ni, dar m edicul trebuie s atepte pn cnd pacientul va fi luat m edica m entul tim p de 4 pn la 6 sptm ni pentru a evalua definitiv eficacitatea antidepresiv a m edicam entului.
470
C teva studii axat c 20 m g de fluoxetin sunt aproxi m ativ la fel de eficiente ca i dozele m ai m ari n tratamentul depresiei. D ozajul zilnic m axim recom andat de ctre pro ductor este de 80 m g/zi; dozajele m ai m ari pot s cauzeze convulsii. O strategie rezonabil este aceea de a menine pacientul pe dozajul de 20 m g/zi tim p de 3 sptm ni. Dac bolnavul nu m anifest sem ne de am eliorare clinic n acest interval, poate fi justificat creterea dozajului la 40 mg/zi. Pentru reducerea la m inim um a efectelor adverse pre coce reprezentate de anxietate i nelinite, unii m edici insti tuie tratam entul cu fluoxetin n dozajul de 5 m g pn la 10 m g/zi, cu ajutorul tabletelor divizabile de 10 m g. Ca o a lte rn a tiv , d a t fiin d se m iv ia a lu n g a fluoxetinei, tratam entul poate fi instituit cu un program de administrare la fiecare 2 zile (o zi de adm inistrare i ziua urmtoare . fr adm inistrare). ntre ntreruperea unui IM A O i instituirea tratamentului cu flu o x etin treb u ie s treac cel p u in 2 sptm ni. F luoxetin trebuie n trerupt cu cel p u in 5 sptmni nainte de instituirea tratam entului cu un IM A O. (2) Sertralin. Sertralina este disponibil ca tablete divizabile de 25 m g, 50 m g i 100 m g. n tratam entul iniial al depre siei, sertralina se instituie n dozajul de 50 m g, administrat o dat pe zi. P entru a lim ita efectele adverse gastro-intestinale, unii m edici ncep tratam entul cu 25 m g/zi i cresc dozajul la 50 m g/zi dup 3 sptm ni. Persoanele care nu rspund la tratam ent dup una pn la trei sptm ni pot s beneficieze de creteri cu cte 50 m g la fiecare spt m n, pn la dozajul m axim de 200 m g/zi, administrat ntr-o singur priz. Sertralina se adm inistreaz n generali seara, pentru c deine o probabilitate ceva m ai m are de & cauza sedare, i nu insom nie. Persoanele care au simptome g astro -in testin a le p o t s b e n e ficie z e de adm inistrarea m edicam entului m preun cu alim entele. O rientrile cu privire la creterile dozajului sertralinei sunt asem ntoare cu cele pentru fluoxetin. C teva studii sugereaz c m eninerea unui dozaj de 50 m g/zi tim p de m ai m ulte sptm ni poate s fie aproape la fel de favora b il ca i creterea rapid a dozajului. C u toate acestea, m uli m edici tind s utilizeze dozaje de m eninere de 100 m g pn la 200 m g/zi. (3) P aroxetin. Paroxetiria este disponibil ca tablete divi zabile de 20 m g, tablete nedivizabile de 10 m g, 30 mg i 4 0 m g, i ca suspensie oral cu arom de portocale, cu
25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I A LTE TE R A PII BIO LO G IC E
471
concentraia de 10 m g/5 m L. D e obicei, n tratam entul depresiei paroxetina se instituie n dozajul de 10 m g pn la 20 m g /z i. C re te re a a c e stu i dozaj tre b u ie lu at n considerare dac nu se constat un rspuns adecvat n decurs de una p n la trei sptm ni. n acel m om ent, m edicul poate s iniieze creterea treptat a dozajului, cu cte 10 m g la interval de cte o sptm n, p n la dozajul m axim de 50 m g/zi. P ot s fie tolerate dozaje de pn la 80 m g/zi. Persoanele care au sim ptom e gastro-intestinale p o t s b e n e fic ie z e de a d m in is tra re a m e d ic am e n tu lu i m preun cu alim entele. Paroxetina trebuie adm inistrat iniial n priz zilnic unic, n cursul serii. D ozajele m ai ridicate pot fi m prite n dou prize pe zi. Persoanele cu elem ente m elancolice p o t s necesite dozaje m ai m ari dect 20 m g/zi. D om eniul terapeutic su g erat p en tru p e rso an ele vrstn ice este de 10 m g pn la 20 m g/zi. P aroxetina este antidepresi'vul SSR I cu cea m ai m are probabilitate de a induce un sindrom de discontinuare, dat fiind descreterea rapid a concentraiilor sale plasm atice n a b s e n a c o n tin u rii a d m in is tr rii. P e n tru a lim ita dezvoltarea sim ptom elor la discontinuarea intem pestiv, dozajul paroxetinei trebuie redus cu cte 10 m g la fiecare sptm n, p n cnd se ajunge la 10 m g/zi. n acest m o m ent, tratam entul poate s fie oprit n ntregim e, fie di rect, fie dup nc o descretere p n la 5 m g/zi. (4) C italopram . C itaiopram ul este disponibil ca tablete divizabile de 20 m g i 40 m g. D ozajul iniial obinuit este de 20 m g/zi n cursul prim ei sptm ni, dup care, n general, se crete pn la 40 m g/zi. U nele persoane p o t s necesite 60 m g/zi, dar nu exist studii controlate care s susin acest dozaj. Pentru persoanele n vrst sau pentru cele cu afectri hepatice se recom and dozajul de 20 m g/zi, cu cretere la 40 m g/zi num ai dac nu se constat nici un rspuns la 20 m g/zi. Tabletele trebuie adm inistrate ntr-o singur priz zilnic, fie dim ineaa, fie seara, cu sau fr alim ente. b. Strategii de lim itare a efectelor adverse. Trei sferturi din bolnavi nu au nici un fel de efecte adverse la dozajele iniiale m ici ale SSRI, iar dozajele respective pot fi crescute relativ rapid (de ordinul unei creteri la fiecare una pn la dou sptm ni) la acest grup. La restul de o ptrim e din bolnavi, m ajoritatea efectelor adverse ale SSRI apar n cursul prim elor una pn la dou sptm ni i, n general, dim inu sau se
472
rezolv spontan dac m edicam entul este continuat n acelai dozaj. Totui, 10 15% din bolnavi nu pot s tolereze dozajul cel m ai m ic al unui anum it SSR I i pot s nceteze s m ai ia m edicam entul dup num ai cteva doze. U n a din abordrile folosite la astfel de pacieni este aceea de a fraciona doza pe parcursul fiecrei sptm ni, bolnavul adm inistrndu-i o doz la fiecare 2, 3 sau 4 zile. U nii bolnavi pot s tolereze un SSRI diferit sau o alt clas de antidepresive, cum ar fi un m edicam ent tricicliC sau unul dintre ceilali ageni noi. C u toate acestea, exist persoane care par incapabile s tolereze chiar i doze m inuscule ale oricrui m edicam ent antidepresiv. D in cauz c efectele adverse ale SSR I apr i dispar, n general, nainte de a se consem na orice fel de efect dorit, m uli experi ncep cu u n dozaj foarte m ic n prim ele 3 pn la 6 sptm ni, apoi cresc treptat dozajul de ndat ce s-a constatat un beneficiu terapeutic. D in cauza sem ivieilor lungi ale SSRI, n special a fluoxetinei, i din cauza tim pului n c i m ai ndelungat care poate s fie necesar pentru aprecierea benefi ciului com plet al unui anum it dozaj, creterile abrupte ale dozajului trebuie s fie evitate. De exem plu, dozajul cel mai redus poate s furnizeze 90% din beneficiul dozajului celui m ai ridicat, dac i se las la dispoziie suficient tim p. Pe de alt parte, efectele adverse depind de doz ntr-un m od m ult m ai predictibil, creterea prea rapid a dozajului putnd s induc un rspuns advers la persoanele sensibile. c. S tra te g ii de a u g m e n ta re . La persoanele depresive cu rspuns parial la SSR I, strategiile de augm entare nu s-au dovedit, n general, superioare creterilor dozajului SSRI. Totui, una din aceste asocieri, cea dintre un SSRI i bupropion, a dem onstrat beneficii suplim entare m arcate. De asem enea, unele persoane au rspuns favorabil la asocierea litiului, a levotiroxinei (Levoxine, Levothroid, Synthroid) sau a am fetam inelor. d. P ie rd e r e a efic ac it ii. M etodele poteniale de m anagem ent al atenurii rspunsului la un SSRI includ creterea sau des creterea dozajului; oprirea treptat a adm inistrrii m edica m en tu lu i, u rm at de rein stitu irea tratam en tu lu i cu acelai m edicam ent; trecerea la un alt antidepresiv SSRI sau non- SSRI; i augm entarea cu bupropion, horm on tiroidian, litiu, sim patom im etice, buspiron, anticonvulsivante, naltrexon (ReVia) sau un alt antidepresiv no n -S S R I. M odificarea rspunsului la un SSR I trebuie explorat n cadrul psihoterapiei, care poate s dezvluie conflictele subiacente care cauzeaz o cretere a sim ptom elor depresive.
25: PSIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TER APII BIO LO G IC E
473
P re c a u iu n i i re a c ii a d v e rse a. D isfu n c ia se x u al . Cel m ai frecvent efect advers al SSRI este inhibiia sexual. Ratele de disfuncie sexual raportate n cursul trialurilor pre-m arketing au fost sub 10%, dar acest fapt a fost consecina unei considerabile sub depistri. Pe m sur ce m edicii au devenit m ai activi n chestionarea pacienilor n legtur cu funcionarea sexual, incidena rea l s-a dovedit a fi m ai apropiat de 80% . M ajoritatea disfunciilor sexuale sunt uoare i toate SSR I par la fel de susceptibile s le cauzeze. A cuzele cele m ai frecvente se refer la inhibarea orgasm ului i la descreterea libidoului, care sunt dependente de dozaj. Spre deosebire de m ajoritatea celorlaltor efecte adverse ale SSRI, inhibiia sexual nil se rezolv pe parcursul prim elor ctorva sptm ni de tratam ent, ci continu, de obicei, atta tim p ct se adm inistreaz m edicam entul. T ratam entul disfunciilor sexuale induse de SSR I include scderea dozajului; trecerea la bupropion sau nefazodon, care cauzeaz m ai puine disfuncii sexuale; asocierea a 150 m g de bupropion n condiionarea cu eliberare susinut, n una sau dou prize zilnice; i asocierea de sildenafil (Viagra), yohim bin (Yocon), ciproheptadin (Periactin) sau de agoniti dopaminici. A socierea unui SSR I cu bupropionul este eficient att din punctul de vedere al obinerii efectului antidepresiv, ct i din cel al reducerii inhibiiei sexuale. b. E fe cte le a d v e rs e g a s tro -in te s tin a le . Sertralina, citalopram ul i fluvoxam ina au ratele cele m ai ridicate de efecte adverse gastro-intestinale, dar acestea sunt cauzate, de asem enea, i de fluoxetin i paroxetin. A cuzele gastro-intestinale cele m ai frecvente sunt greaa, diareea, anorexia, vrsturile i dispepsia. G reaa i scau n ele m oi sunt legate de dozaj i tranzitorii, rezolvndu-se, de obicei, n cteva sptm ni. A norexia apare cel m ai frecvent n cazul fluoxetinei, dar unii bolnavi cresc n creu tate n tim p ce iau fluoxetin. P ie rd e re a .apetitului i scderea n greutate induse de fluoxetin ncep de ndat ce ncepe adm inistrarea m edicam entului i nregistreaz un v rf la 20 de sptm ni, dup care adeseori greutatea revine la valoarea ei iniial. c. C re te re a n g re u ta te . P n la o treim e din persoanele care iau un SSR I cresc n greutate, uneori cu peste 20 de livre [aproape 10 kg; o livr = 0,465 Kg], La cei care au crescut n greutate n cursul trialurilor clinice, creterea m edie n greutate a fost de 21 livre, 15 livre i 16 livre, n cazul fluoxetinei, sertralinei i, respectiv, citalopramului. Paroxetina are activitate anticolinergic i este SSRI cel m ai frecvent asociat cu creterea
n greutate. D e obicei, greutatea revine la valoare iniial la sfritul prim ului an de tratam ent. d. C e fa le e a. Incidena cefaleei n trialurile SSRI a fost de 18 20% , cu num ai un punct procentual m ai m are dect rata n cazul terapiei cu placebo. Pe de alt parte, toate m edicam entele SSR I constituie, la m uli bolnavi, o profilaxie eficient att a m igrenei ct i a cefaleei de tip prin tensiune". e. E fe c te a d v e rs e la n iv elu l S N C . (1) A n x ie ta tea . Fluoxetina este aceea care deine cea m ai mare probabilitate de a cauza anxietate, agitaie i nelinite, n special n prim ele cteva sptm ni de tratam ent. Aceste efecte iniiale las locul, de obicei, unei reduceri globale a anxietii dup prim a lun de tratam ent. O proporie de 5% din bolnavi discontinu adm inistrarea fluoxetinei din cauza nervozitii crescute. Creterea anxietii este cauzat considerabil m ai p uin frecvent de ctre celelalte medica m ente SSRI. (2) In s o m n ia i s e d a re a . E fectul m ajor din acest domeniu care poate fi atribuit SSR I este am eliorarea som nului care rezult din tratarea depresiei i anxietii. Totui, o propor ie de pn la un sfert din persoanele tratate cu SSR I au fie dificulti de som n, fie som nolen excesiv. Fluoxetina are probabilitatea cea m ai m are de a cauza insom nie, motiv p entru care se adm inistreaz adesea dim ineaa. Sertralina are o probabilitate aproxim ativ egal de a cauza insomnie sau som nolen; citalopram ul i, n m od special, paroxetina tind s produc m ai m ult som nolen dect insom nie. n cazul acestora din urm , pacienii relateaz de obicei c adm inistrarea dozei nainte de culcare i ajut s doarm m ai bine i nu le cauzeaz som nolen diurn rezidual. Insom nia indus de SSR I se poate trata cu benzodiazepine, trazo d o n (m edicul trebuie s explice riscul de priapism ) sau cu alte m edicam ente sedative. Prezena unei som nolene sem nificative induse de SSR I necesit adesea trecerea la un alt SSR I sau la bupropion. (3) Visele vii i c o m a ru rile . O proporie m ic a pacienilor care iau SSR I relateaz c i am intesc vise neobinuit de vii [ca i cum s-ar fi ntm plat cu adevrat] sau comaruri. Pacientul care are astfel de vise cu un SSR I poate s derive a c ela i b e n e fic iu tera p eu tic, d a r fr im ag in i onirice tulburtoare, trecnd la un alt SSRI. A cest efect advers se rezo lv frecvent n m od spontan, pe parcursul ctorva sptm ni.
25: PSIH O FA R M A C Q L Q G IE I ALTE TE R A P II BIO L O G IC E
475
f.
g.
h;
i.
(4) C onvulsiile. C onvulsiile au fost raportate la 0 ,1-0,2% din toate persoanele tratate cu SSRI. A ceast inciden este com parabil cu incidena rap o rtat n cazul altor antidepresive i nu este sem nificativ diferit de cea consem nat n cazul tratam entului cu un placebo. C onvulsiile sunt m ai frecvente la dozajele cele m ai m ari ale SSR I (100 m g, sau m ai m ult, de fluoxetin pe zi). (5) S im p to m e le e x tra p ira m id a le . Trem orul se constat la 5 10% din persoanele care iau SSR I, o frecven care este de dou p n la p a tru ori m ai m are dect cea care se constat n cazul tratam entului cu un placebo. Rareori, SSRI pot s cauzeze akatizie, distonie, trem or, rigiditate n roat dinat, torticolis, opistotonus, tulburri ale m er sului i bradikinezie. A tunci cnd iau un SSRI, persoanele cu b o a l P a rk in s o n b in e c o n tro la t p o t s c o n sta te nrutirea acut a sim ptom elor lor m otorii. Efectele ad verse extrapiram idale se asociaz cel m ai ndeaproape cu utilizarea fluoxetinei; ele se consem neaz n m od particular la dozaje m ai m ari de 40 m g/zi, dar pot s survin n orice m om ent pe parcursul terapiei. E fe cte le a n tic o lin e rg ic e . Paroxetina are o uoar activitate anticolinergic, p ro d u cn d u scciu n ea gurii, constipaie i sedare, proporionale cu doza. Totui, activitatea anticolinergic a paroxetinei nu reprezint, poate, dect a cincea parte din activitatea respectiv a nortriptilinei, iar m ajoritatea celor care iau paroxetin nu resim t efecte adverse colinergice. C u toate c nu se consider c ar avea activitate anticolinergic, celelalte m edicam ente SSRJ se asociaz cu uscciunea gurii la 14 20% din bolnavi, proporie care este de 1,5 2 ori m ai m are dect cea constatat cu placebo. E fe c te le a d v e r s e h e m a to lo g ic e . S S R I a fe c te a z fu n cia trom bocitar (plachetar), dar se asociaz rar cu apariia m ai uoar a echim ozelor. P aroxetina i fluoxetin se asociaz rar cu dezvoltarea unei neutropenii reversibile, n special dac sunt adm inistrate n asociere cu clozapina. P e r t u r b r i l e g lu c o z e i i e le c tro liilo r. R a re o ri, SSR I se asociaz cu scderi ale glicem iei; n consecin, bolnavii cu diabet trebuie m onitorizai cu atenie iar dozajul m edicaiei lor hipoglicem ice trebuie redus dup cum este necesar. S-au observat cazuri rare de hiponatrem ie i secreie inadecvat de ho rm o n a n tid iu retic, la p e rso an ele tratate cu diuretice n condiiile unui aport hidric insuficient. R a u rile i re a c iile alerg ice. L a aproxim ativ 4% din bolnavi apar diferite tipuri de rauri; la un m ic subset, generalizarea
476
reaciei alergice i im plicarea sistem ului pulm onar rezult, rar, n leziuni fibrotice i dispnee. L a persoanele cu rauri legate de m edicam ent, poate s fie necesar ntreruperea tratam entului cu SSRI. j. G a la c to re e a . SSR I p o t s cauzeze galacto ree rev ersib il, probabil consecina interferenei cu reglarea dopam inergic a secreiei de prolactin. k. S in d ro m u l se ro to n in ic . A dm inistrarea concom itent a unui SSR I i a unui IM A O poate s creasc concentraia plasm atic a serotoninei la niveluri toxice i s produc o constelaie de sim p to m e d en u m it sindrom serotoninic. A ceasta este un sindrom grav i posibil letal, care include, n ordinea apariiei pe m sur ce condiia se agraveaz, urm toarele: (1) diaree; (2) nelinite; (3) agitaie extrem , hiperreflexie i instabilitate autonom , cu posibile fluctuaii rapide ale sem nelor vitale; (4) m ioclonus, convulsii, hiperterm ie, trem or incontrolabil i rigi d ita te ; i (5 ) d e liriu m , c o m , s ta tu s e p ile p tic u s, c o la p s cardio-vascular i deces. Tratam entul sindrom ului serotoninic const din ntreruperea agenilor cauzatori i instituirea prom pt a asistenei suportive com prehensive, cu nitroglicerin, ciproheptadin, m etisergid (Sansert), m pachetri reci, clorprom azin (Thorazine), dantrolen (Dantrium), benzodiazepine, anticonvulsivante, ventilaie m ecanic i ageni paralizani (curarizani). 1. S in d ro m u l de d is c o n tin u a re a l S S R I. D iscontinuarea brusc, intem pestiv a unui SSRI, n special a celor cu sem ivia relativ scurt, cum ar fi paroxetina, s-a asociat cu un sindrom care include ameeli, slbiciune, grea, cefalee, depresie de rebound, anxietate, insom nie, dificulti de concentrare, sim ptom e de ci respiratorii superioare, p arestezii i sim ptom e de tip m igrenos. D e obicei sindrom ul nu apare dect dup cel puin 6 sptm ni de tratam ent i, n general, se rezolv spontan n 3 sptm ni. P ersoanele care resim t efecte adverse tranzitorii n cursul prim elor sptm ni de terap ie cu SSR I au o pro b ab ilitate m ai m are de a m anifesta sim ptom e de discontinuare. F luoxetina are cea m ai m ic proba b ilitate de a se asocia cu acest sindrom , datorit faptului c sem iviaa m etabolitului su este m ai lung de o sptm n, astfel c ntreruperea m edicam entului se face, practic, lent. n consecin, fluoxetina s-a folosit n unele cazuri pentru tratarea sindrom ului de discontinuare asociat cu term inarea terapiei cu ali SSRI, cu toate c sindrom ul n sine este auto lim itat. 5. I n te r a c iu n i m e d ic a m e n to a se . Vezi Tabelul 25 10. SSRI nu interfereaz cu m ajoritatea m edicam entelor. n cazul administrrii SSRI n asociere cu IM A O, L-triptofan, litiu sau cu alte antide-
25 : PSIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E
477
TA BELU L 2 5 -1 0 IN T E R A C IU N I A L E S S R I C U A L T E M E D IC A M E N T E
SSRI Fluoxetin
Alte medicamente
Efectul
Inhibarea metabolismului Inhibarea metabolismului Inhibarea metabolismului Inhibarea metabolismului N ici o interaciune N ici o interaciune Inhibarea metabolismului Inhibarea metabolismului Inhibarea metabolismului Inhibarea metabolismului N ici o interaciune N ici o interaciune A UC crete cu 12% AUC crete cu 39% AUC a paroxetinei crete cu 50% N ici o interaciune N ici o interaciune N ici o interaciune N ici o interaciune
Importana clinic
Posibil Posibil Fr importan Posibil Fr importan Improbabil Improbabil Posibil Posibil Posibil Posibil
Desipramin Carbamazepin Diazepam Haloperidol Warfarin Tolbutamid Fluvoxamin Antipirin Propranolol Triciclice Warfarin Atenolol D igoxin Paroxetin Fenitoin Prociclidin Cimetidin Antipirin D igoxin Propranolol Tranilcipromin Sertralin Warfarin Antipirin Diazepam Tolbutamid D igoxin Litiu Desipramin Atenolol Citalopram Cimetidin Metoprolol
N ici o interaciune Clearance crescut Clearance descrescut cu 13% Clearance descrescut cu 16% N ici o interaciune N ic i o in teraciun e farm aco- Pruden n trata cinetic mentul n asociere N ici o interaciune N ic i o in teraciun e farm acocinetic Crete AUC a citalopramului Poate s dubleze concentraia sanguin
Pruden n trata mentul n asociere Fr importan Fr importan. Fr importan
[AUC= A re a U nder the Curve, Aria de sub curb" (curba concentraie plasmatic / timp); cantitatea total de medicament care ajunge n plasm dup administrarea unei doze unice.] Adaptat dup Harrington SJ: Clinical implications o f the pharmacology o f serotonin uptake inhibitors. Int Clin Psychophcirmacol 1987;. 7(Suppl 2): 13, cu permisiune.
presive care inhib recaptarea serotoninei se poate dezvolta un sindrom serotoninic. Fluoxetin, sertralina i paroxetina pot s creasc concentraiile plasm atice ale antidepresivelor triciclice pn la niveluri care pot s cauzeze toxicitate clinic. Pe baza analizelor in vitro ale enzim elor C Y P s-au descris o serie de interaciuni farm acocinetice poteniale, dar interaciunile relevante clinic sunt rare.
A socierea dintre litiu i orice m edicam ent serotoninergic tre b u ie u tiliz a t cu p ru d e n , d in c a u z a p o s ib ilit ii de precipitare a convulsiilor. SSRI pot s creasc durata i severitatea halucinaiilor induse de zolpidem . a. F lu o x etin . Fluoxetina se poate adm inistra m preun cu dozaje reduse ale m edicam entelor triciclice. D in cauz c este metabolizat de izoenzim a hepatic CY P 2D 6, fluoxetina poate s interfereze cu m etabolism ul altor m edicam ente la acele 7 procente din populaie care posed o izoform ineficient a acestei enzim ei, aa-num iii m etabolizatori deficitari (poor metabolizers'). Fluoxetina poate s ncetineasc m etabolism ul carbamazepinei, al agenilor anti-neoplazici, diazepam ului i fenitoinei. S-au descris interaciuni m edicam entoase posibil semnificative ale fluoxetinei cu benzodiazepinele, antipsihoticele i litiul. F lu o x e tin a nu in te ra c io n e a z cu w a rfa rin a , tolbutam ida (O rinase) sau clorotiazida (D iuril). b. S e r tr a lin . S ertralina poate s dislocheze w arfarina de pe proteinele plasm atice i poate s creasc tim pul de protrombin. D atele asupra interaciunilor m edicam entoase ale sertralinei susin un profil n general asem ntor cu cel al fluoxetinei, cu toate c sertralina nu interacioneaz att de intens cu enzima C Y P 2D 6. c. Paroxetin. P aroxetina se asociaz cu un risc de interaciuni m edicam entoase m ai m are dect fluoxetina sau sertralina, din cauz c este un inhibitor m ai puternic al enzim ei CYP 2D6. C im etidina poate s creasc concentraiile sertralinei i paroxe tinei, iar fenobarbitalul (Solfoton, Lum inai) i fenitoina pot s descreasc concentraiile paroxetinei. D in cauza potenialului de interferen cu enzim a CY P 2D 6, asocierea paroxetinei cu alte antidepresive, fenotiazine i m edicam ente antiaritm ice trebuie ntreprins cu pruden. Paroxetina poate s creasc efectul anticoagulant al warfarinei. Coadm inistrarea paroxetinei i tram adolului (U ltram ) poate s precipite sindrom ul seroto ninic la vrstnici. d. C ita lo p ra m . C italopram ul nu este un inhibitor potent al nici unei enzim e CYP. Adm inistrarea n asociere a cim etidinei crete concentraiile citalopramului cu aproxim ativ 40%. Citalopramul n u afecteaz, m etabolism ul digoxinei (Lanoxicaps, Lanoxin), litiului, w arfarinei, carbam azepinei sau im ipram inei, i nici acestea nu afecteaz semnificativ metabolismul su. Citalopramul c re te la d u b lu (de 2 o ri) c o n c e n tra iile p la s m a tic e ale m etoprololului (Toprol XL, Lopressor), dar acest fenom en nu are, de obicei, efecte asupra tensiunii arteriale sau frecvenei cardiace. N u sunt disponibile date n legtur cu asocierea citalopramului cu inhibitorii puternici ai CYP 3 A4 sau CYP 2D6.
J |
25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I ALTE TER APII BIO LO G IC E
479
B. V e n ia fa x in a . V eniafaxina este un m edicam ent antidepresiv eficient, cu debut rapid al aciunii. V eniafaxina se num r printre m edica m entele cele m ai eficiente n tratam entul depresiei severe cu elem ente m elancolice. 1. A c iu n i farm aco lo g ice. V eniafaxina este bine absorbit din tractul gastro-intestinal i atinge concentraiile p lasm atice de v rf n decurs de 2,5 ore. A re o sem ivia de aproxim ativ 3,5 ore, iar m etabolitul su activ, O dem etilvenlafaxina, are o sem ivia de 9 ore. n consecin, veniafaxina trebuie adm inistrat n dou sau trei prize zilnice. Veniafaxina este un inhibitor neselectiv al recaptrii a trei amine biogene serotonina, noradrenalina i, ntr-o m sur m ai m ic, dopam ina. V eniafaxina n u este activ la n iv elu l recep to rilo r m uscarinici, nicotinici, histam inergici, opioizi sau adrenergici i nu este activ ca inhibitor al m onoam inooxidazei (IM A O ). 2. E fic a c ita te te ra p e u tic . V eniafaxina este aprobat pentru trata m entul tulburrii depresive m ajore i al tulburrii p rin anxietate generalizat. M uli pacieni sever deprim ai rspund la veniafaxina n decurs de dou sptm ni, la un dozaj de 200 m g/zi, o perioad de tim p ceva mai scurt dect cele 2 pn la 4 sptm ni necesare de obicei pentru instalarea efectului SSRI. n consecin, venia faxina n dozaje m ari ar p u tea s devin un m edicam ent preferat pentru pacienii sever afectai, la care se dorete un rspuns rapid. C u toate acestea, sim paticom im eticele (de ex., am fetam inele) i EC T dein cel m ai rapid debut al aciunii antidepresive, facndu-i de obicei efectul ntr-o sptm n. n com paraiile directe cu fluoxetin, n tratam entul persoanelor sever deprim ate, cu ele m ente m elancolice, veniafaxina este considerat superioar. N u a fost raportat nc o com paraie direct a venlafaxinei Cu sertra lina, m edicam entul SSRJ. cel m ai eficient n tratam entul depresiei severe cu m elancolie. 3. O r ie n t r i clinice. V eniafaxina este disponibil ca tablete cu elibe rare im ediat de 25 m g, 37,3 m g, 50 m g, 75 m g i 100 m g i capsule cu eliberare prelungit (E ffexor X R ) de 37,5 m g, 75 mg i 150 m g. Tabletele cu eliberare im ediat trebuie adm inistrate n dou sau trei prize zilnice, n tim p ce capsulele cu eliberare prelungit se adm inistreaz ntr-o priz unic, nainte de culcare, p n la dozajul m axim de 225 m g/zi. Tabletele i capsulele cu eliberare prelungit sunt la fel de potente, iar pacienii stabilizai cu una din form e poate s treac la dozajul echivalent al celeilalte. D ozajul iniial obinuit la persoanele cu depresie este de 75 m g/zi, adm inistrate ca tablete n dou pn la trei prize egale sau ca i capsule ntr-o singur priz la culcare. U nii pacieni necesit un dozaj iniial de 37,5 m g/zi tim p de 4 pn la 7 zile, pentru
480
K A PL A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE C LINIC
reducerea la m inim um a efectelor secundare, n special a greurilor, nainte de creterea treptat pn la 75 m g/zi. L a depresivi, dozajul se poate crete pn la 150 m g/zi, adm inistrate ca tablete n dou sau trei prize egale sau ca i capsule cu eliberare p relungit ntr-o singur priz seara, dup o perioad ad ecv at de evaluare clinic la dozajul anterior m ai m ic (de obicei 2 p n la 3 sptm ni). D ozajul se poate crete cu cte 75 m g la fiecare 4 zile sau m ai m ult de 4 zile. P entru obinerea unui rspuns satisfctor, p erso a nele cu depresie m oderat p robabil c nu n e c esit d o zaje m ai m ari de 225 m g/zi, n tim p ce bolnavii cu d epresie sev er p o t s necesite dozaje de 300 p n la 375 m g/zi. P rin ad m inistrarea n c de la n cep u t a d o zajului de 200 m g/zi se p o ate obine un rspuns antidepresiv rap id n u n a p n la dou sptm ni. D o zajul m axim al ven lafax in ei este 375 m g/zi. D o zaju l v enlafaxinei treb u ie redus la ju m ta te la p e rso a n e le cu fun ciu n e h e p a tic sau ren al se m n ificativ dim in u at. D a c este n treru p t, v e n lafax in a trebuie d e screscu t trep tat, p e p a rc u rsu l a 2 p n la 4 sptm ni. 4. P reca u iu n i i reacii a d verse. Venlafaxina este n general bine
tolerat. Cele mai frecvente reacii adverse, care au aprut semni ficativ mai frecvent n studiile controlate n cazul venlafaxinei dect n tratamentul cu placebo, au fost urmtoarele: grea (37% din totalul persoanelor tratate), somnolen (23%), uscciunea gurii (22% ), ameeal (19% ), nervozitate (13% ), constipaie (15%), astenie (12%), anxietate (6%), anorexie (11%), vedert neclar (6%), ejaculare sau orgasm anormal (12%) i impoteni (6%). Incidena greurilor se reduce ntr-o oarecare msur prii utilizarea capsulelor cu eliberare prelungit. E fectele adversi sexuale ale venlafaxinei se pot trata ca i cele ale SSRI. Din cauz metabolismului ei rapid i a absenei relative a legrii de proteini discontinuarea brusc a venlafaxinei poate s produc un sindroi de discontinuare care const din greuri, som nolen i insomnii n consecin, venlafaxina trebuie ntrerupt prin scdere treptai pe parcursul a 2 pn la 4 sptmni. Efectul advers cu potenialul de severitate cel mai ridicat ca se asociaz cu venlafaxina este creterea tensiunii arteriale la une persoane, n special la cele tratate cu m ai mult de 300 m g/zi. trialurile clinice, la persoanele care au primit 375 m g venlafaxi pe zi s-a observat o cretere m edie cu 7,2 m m H g a tensiu arteriale diastolice, spre deosebire de absena vreunei m odific sem nificative la persoanele care au primit 75 m g sau 225 m g/z de descreterea m edie cu 2,2 mm H g la persoanele care au prii placebo. ntr-un studiu s-au constatat creteri persistente tensiunii arteriale la niveluri mai mari dect 140/90 la 2%
25: P S IH O F A R M A C O L O G IE I A L T E T E R A P II B IO L O G IC E
481
p e rso an ele care au p rim it p laceb o , la 3% din cei care a u p rim it m ai p u in de 100 m g v e n la fax in p e zi, la 5% d in cei cu 101 p n Ia 200 m g/zi, la 7% d in cei cu 201 p n la 3 0 0 m g /z i i la 13% din p e rso a n e le care au fost tra tate cu p e ste 3 0 0 m g d e v e n la fax in pe zi. In co n sec in , m ed ic am e n tu l tre b u ie s fie fo lo sit cu p ru d en la p e rso a n e le cu h ip erten siu n e a rte ria l p re e x is te n t i, d a c este folosit, acest lu c ru s se fac n u m a i la d o z a je le m a i m ici. In p re z e n t n u su n t d isp o n ib ile in fo rm a ii c u p riv ire la u tiliz a re a v e n la fa x in e i Ia fe m e ile g ra v id e sa u c a re a l p te a z . C u to a te acestea, m ed icii treb u ie s e v ite p re sc rie re a o ric ro r m ed ic am e n te n o u in tro d u se la fe m e ile g ra v id e sa u c a re a l p te a z , p n la a c u m u la re a unei e x p e rie n e c lin ic e m a i a b u n d e n te . 5. In ter a c iu n i m ed ic a m e n to a se . C im e tid in in h ib m e ta b o lism u l h e p a tic d e p rim tre c e re al v e n la fa x in e i i c re te c o n c e n tra iile m ed ic a m e n tu lu i n e m e t b o liz a t. T o tu i, d a t fiin d c m e ta b o litu l v e n la fa x in e i e ste r sp u n z to r, n p rin c ip a l, d e e fe c tu l te ra p e u tic al a c esteia , a c e a s t in te ra c iu n e e s te im p o rta n t n u m a i la p e r s o a n e le cu h ip e rte n s iu n e sa u b o a l h e p a tic p re e x is te n t , la care a so c ie re a re sp e c tiv tre b u ie s fie e v ita t . V e n ia fa x in a c re te co n c e n tra iile p la s m a tic e ale h a lo p e rid o lu lu i a d m in is tra t n aso cie re . C a to a te m e d ic a m e n te le a n tid e p re s iv e , v e n ia f a x in a n u tre b u ie a d m in is tra t m ai d e v re m e d e 14 z ile d u p u n tra ta m e n t c u IM A O i p o a te s p o te n e z e e fe c te le s e d a tiv e a le a lto r m e d ic a m e n te care a c io n e a z a s u p ra S N C . C . B u p r o p io n u l. B u p ro p io n u l e ste u n a g e n t d e p rim lin ie n tra ta m e n tu l d e p re sie i i p e n tru n c e ta re a fu m a tu lu i. n g e n e ra l, el e s te m a i e fic ie n t m p o triv a s im p to m e lo r d e p re s ie i d e c t m p o triv a a n x ie t ii i e ste fo arte e fic ie n t n a so c ie re cu S S R I. n p o fid a u n o r a v e rtis m e n te in iia le cu p riv ire Ia fa p tu l c p o a te s c a u z e z e c o n v u ls ii, e x p e rie n a c lin ic a ra t a c u m c , a tu n c i c n d e s te f o lo s it n d o z a je le r e c o m a n d a te , b u p ro p io n u l n u d e in e o p ro b a b ilita te m a i rid ic a t d e a c a u z a c o n v u lsii n c o m p a ra ie c u c e le la lte m e d ic a m e n te a n tid e p re s iv e . A b a n d o n a r e a fu m a tu lu i a re cel m a i m a re s u c c e s a tu n c i c n d b u p r o p io n u l (d e n u m it Z y b a n p e n tru a c e a s t in d ic a ie ) e s te u tiliz a t n a s o c ie re c u te h n ic i d e m o d ific a re a c o m p o rta m e n tu lu i.
Bupropionul este un m edicam ent unic n arsenalul terapeutic actual, avnd un profil foarte favorabil al efectelo r a d v erse'71 . Ca o not aparte n cadrul categoriei antidepresivelor, inhibarea funciei sexuale este minor n cazul tratamentelor cu acest m edicam ent. Bupropionul are oarecare efecte dopam inergice i p oate s serveasc i ca uor psihostim ulant, precum i ca antidepresiv. 171 n condifiile prescrierii foarte largi a bupropionului, au existat relativ numeroase zuri letale, dar a cror legtur direct cu acest medicament este incert. n Noua Zeeland ipropionul a fost reclasiflcat recent ca antidepresiv de a doua linie.
482
1. A c iu n i fa rm ac o lo g ic e . B upropionul se absoarbe bine din tractul gastro-intestinal. V rful concentraiilor plasm atice ale form ulrii cu eliberare im ediat a bupropionului se ating, de obicei, la 2 ore dup adm inistrarea oral, iar vrful concentraiilor condiionrii cu eliberare susinut se constat dup 3 ore. Sem iviaa compusului se ntinde de la 8 p n la 40 de ore (m edia fiind de 12 ore). 2. E fic a c ita te a te r a p e u tic . E ficacitatea terapeutic n depresie a bupropionului este bine stabilit att n m ediul intraspitalicesc ct i n m ediul am bulator. B upropionul este o b u n opiune la persoanele deprim ate care nu rspund la m edicam entele seroton in e rg ic e . A m e lio r a r e a s o m n u lu i n fa z e le in c ip ie n te ale tratam entului se constat m ai puin frecvent n cazul bupropionului dect n cazul m ajoritii celorlaltor antidepresive. 3. D o z a j i a d m in is tra r e . B upropionul cu eliberare im ediat este disponibil ca tablete de 75 m g i 100 m g, iar bupropionul cu eliberare susinut (W ellbutrin SR) este disponibil ca tablete de 100 m g i 150 m g. T ratam entul la persoana adult m ijlocie" trebuie instituit oral cu 100 m g din form a cu eliberare im ediat, de dou ori pe zi, sau cu 150 m g din form a cu eliberare susinut, ntr-o singur priz zilnic. n cea de a patra zi de tratam ent dozajul poate s fie crescut la 100 m g oral din form a cu eliberare im ediat de trei ori pe zi sau la 150 m g oral din form a cu eliberare susinut, de dou ori pe zi. C a o alternativ, se pot adm inistra cte 300 mg d in co n d iio n area cu eliberare su sin u t n fiecare dim inea. D ozajul de 300 m g/zi trebuie m eninut tim p de cteva sptm ni nainte de a fi crescut m ai m ult. D in cauza riscului de convulsii, creterile dozajului nu trebuie s fie niciodat m ai m ari de 100 m g ntr-o p erio ad de 3 zile; doza pentru o dat [doza p e r doz] de bu p ro p io n cu eliberare im ediat nu trebuie s fie niciodat m ai m are de 150 m g, iar doza p er d o z de bupropion cu eliberare susinut nu trebuie s depeasc niciodat 300 mg; doza zilnic to tal nu trebuie s depeasc 450 m g (eliberare im ediat) sau 400 m g (eliberare susinut). 4. P r e c a u iu n i i re a c ii a d v e rse . E fectele adverse cele m ai frec vente care se asociaz cu utilizarea bupropionului sunt cefaleea, insom nia, acuzele de ci respiratorii superioare i greaa. Pot s survin, de asem enea, nelinite, agitaie i iritabilitate. Probabil c din cauza efectelor sale de potenare a neurotransm isiei dopam inergice, b upropionul s-a asociat (rar) cu sim ptom e psihotice (de ex., halucinaii, deliruri i catatonie) i cu delirium . n legtur cu b upropio nul, este no tab il absena inducerii de ctre acest m edicam ent n tr-o m sur sem nificativ a hipotensiunii ortostatice, c re te rii n g reu ta te , so m n o len ei d iu rn e i efectelor anticolinergice. U nele persoane pot, totui, s prezinte uscciunea
25: P SIH O F A R M A C O L O G IE I ALTE T E R A P II BIO LO G IC E
483
gurii sau constipaie, iar scderea n greutate poate s apar la aproxim ativ 25% din pacienii tratai cu bupropion. B upropionul nu cauzeaz m odificri sem nificative cardio-vasculare sau de laborator clinic. U n avantaj m ajor al bupropionului n com paraie cu SSR I este faptul c bupropionul este practic lipsit de orice efecte adverse asupra funcionrii sexuale, n tim p ce SSR I se asociaz cu astfel de efecte la pn la 80% din persoanele tratate. U nii din cei tratai cu bupropion pot s resim t o cretere a responsivitii sexuale i chiar orgasm e spontane. n dozaje de 300 m g/zi sau m ai m ici, incidena convulsiilor este n ju r de 0,1 %, ceea ce nu este m ai m u lt i, n anum ite cazuri, este m ai puin dect incidena convulsiilor n tratam entul cu alte antidepresive. R iscul de convulsii crete p n la n ju r de 5% n cazul dozajelor ntre 400 m g i 600 m g/zi. Factorii de risc pentru co n v u lsii, cum ar fi an teced en tele cO m iiale, u zu l de alcool, ntreruperea recent a benzodiazepinelor, boala organic cerebral, traum atism ele cranio-cerebrale sau descrcrile epileptiform e pe EEG , ju stific exam inarea critic a deciziei de a utiliza bupro pionul. La orice perso an cu istoric de traum atism cranian, tum or cerebral sau alt b o al organic cerebral este necesar atenie, din cauz c bupropionul poate s scad pragul convulsivant al pacientului. P rezena anorm alitilor E E G i ntreruperea recent a alcoolului sau a unui sedativ hipnotic cresc, de asem enea, riscul de convulsii induse de bupropion. D in cauz c dozajele m ari (> 450 m g/zi) ale bupropionului se pot asocia cu o senzaie de euforie, bupropionul poate s fie relativ contraindicat la persoanele cu istoric de abuz de substane. U tilizarea bupropionului la fem eile gravide n u a fos t studiat, m edicam entul fiindu-le contraindicat. D at fiind c bupropionul se excret n laptele m atern, utilizarea m edicam entului la fem eile care alpteaz nu este recom andat. S upradozele de bupropion se aso ciaz cu deznodm inte n general favorabile, cu excepia cazurilor unor doze i supradoze im ense ale m ai m ultor m edicam ente. C onvulsiile apar la n ju r de o treim e din cazurile de supradoze, iar sfritul letal poate s constituie rezultatul convulsiilor incontrolabile, al bradicardiei i al stopului cardiac. Totui, n general, supradozele de bupropion sunt m ai puin duntoare dect supradozele altor antidepresive, cu excepia, poate, a SSRI. I n te r a c iu n i m e d ic a m e n to a se . B upropionul nu trebuie utilizat n asociere cu IM A O , din cauza posibilitii de inducere a unei crize hipertensive; ntre ncetarea unui tratam ent cu IM A O i instituirea tratam entului cu bupropion trebuie s treac cel puin
484
K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE C LIN IC
14 zile. A dm inistrarea concom itent a bupropionului i a unui agent dopam inergic (de ex., levodopa L aradopa, pergolid Perm ax, ropinirol R equip, pram ipexol M irapex, am antadin Sym m etrel i brom ocriptin Parlodel) poate s se asocieze cu delirium , sim ptom e psihotice i m icri diskinetice. In asociere cu litiu, bupropionul este eficient i bine tolerat la unii bolnavi cu depresie rezisten t la tratam ent, dar aceast asociere poate s cauzeze, rar, toxicitate SN C, inclusiv convulsii. A socierea dintre bupropion i fluoxetin constituie unul dintre tratam entele cele m ai eficiente i m ai bine tolerate ale tuturor tipurilor de depresie, d ar cteva raportri de cazuri arat c aceast com binaie se poate asocia cu panic, delirium sau convulsii. C arbam azepina poate s descreasc concentraiile plasm atice ale bupropionului lT ln ip ro p io n u l poate s creasc concentraiile pasm atice ale acidului valproic (D epakene). D. N e fa zo d o n u l. N efazodonul [Serzone] posed efecte antidepresive com parabile cu acelea ale SSRI dar, spre deosebire de SSRI, nefazodo nul am elioreaz continuitatea som nului i nu are dect puine efecte asupra funcionrii sexuale. N efazodonul este, n general, bine tolerat. D in punct de vedere chim ic, se nrudete cu trazodonul, dar cauzeaz m ai p u in se d are . C u to a te ac estea , u n ii e x p e ri c o n sid e r c nefazodonul este, n general, un antidepresiv m ai puin eficient dect SSRI. 1. O r ie n t r i clinice. N efazodonul este disponibil n tablete nediviz a b ile 172 de 50 m g, 200 m g i 250 m g i n tablete divizabile de 100 m g i 150 m g. D ozajul iniial care se recom and n cazul nefazodonului este de 100 m g de dou ori pe zi, dar 50 m g de dou ori pe zi pot s fie m ai b ine tolerate, n special la persoanele vrstnice. Pentru a lim ita apariia efectelor adverse, doza zilnic trebuie s fie crescut gradat, n trepte de cte 100 m g pn la 200 m g, la intervale nu m ai m ici de o sptm n ntre o cretere i cea urm toare. Pacienii vrstnici trebuie s prim easc n ju r de dou treim i din dozajele negeriatrice uzuale, cu un m axim um de 400 m g/zi. B eneficiile clinice ale nefazodonului, ca i cele ale celorlaltor antidepresive, devin de obicei vizibile dup 2 pn la 4 sptm ni de tratam ent. 2. P re c a u iu n i i re a c ii a d v e rse . n trialurile preclinice, 16% din subieci au discontinuat nefazodonul din cauza unui evenim ent advers. M otivele cele mai frecvente ale discontinurii au fost greaa (3,5% ), am eeala (1,9% ), insom nia (1,5% ), slbiciunea (1,3% ) i
172 Tabletele menionate ca nedivizabile (la fel ca i toate capsulele de medicament nu trebuie fracionate i nici mestecate sau sfrmate, pentru c acest lucru atrage alterarea anumitor proprieti farmacocinetice (eliberarea controlat, rezistena la mediul gastric acid etc) prin deteriorarea nveliului extern special al produsului.
25: P SIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO L O G IC E
485
agitaia (1,2% ). R eaciile adverse raportate ale nefazodonului sunt p re z e n ta te n T abelul 25 11. E v e n im e n te le a d v e rse au fost dependente de dozaj i au tins s apar la concentraii semnificative ale m edicam entului (dozaje > 3 0 0 m g/zi). TA B ELU L 25-11 R E A C II A D V E R S E R A P O R T A T E C U N E F A Z O D O N (300-600 m g/zi) I C U P L A C E B O Reacia
Cefalee Uscciunea gurii Somnolen Grea Ameeal Constipaie Insomnie Slbiciune Cap uor Vedere neclar D ispepsie Confuzie
Nefazodon (%)
36 25 25 22 17 14 11 11 10 9 9 7
Placebo ( %')' '

33 13 14 12 5 8 9 5 3 3 7 2
E. M irta z a p in a . M irtazapina [Rem eron] este la fel de eficient ca i am itriptilina n privina ridicrii dispoziiei, dar nu prezin t efectele adverse anticolinergice ale antidepresivelor triciclice i nici efectele adverse gastro-intestinale i anxiogene ale SSR I. M irtazapina este p u in u tiliz a t d in c a u z c n u e ste m ai e fic ie n t d e c t alte antidepresive i cauzeaz la fel de m ult som nolen ca m edicam entele triciclice173 . F. R e b o x e tin a (V e s tra ). R eb o x etin a nu este n c a p ro b a t p entru desfacere n Statele Unite. Ea inhib selectiv recaptarea noradrenalinei i are efecte reduse asupra recaptrii serotoninei. A stfel, ea constituie im aginea n oglind a SSR I, care inhib recaptarea serotoninei, dar nu i pe cea a noradrenalinei. n cadrul com paraiilor clinice directe cu fluoxetin, reboxetina a constituit un tratam ent m ai eficient al persoanelor cu depresie sever, im agine de sine deficitar i motivaie redus. 1. E fic a c ita te a te ra p e u tic . R eboxetina este eficient n tratamentul tu lb u r rilo r d ep resiv e acute i cronice, cum ar fi tulburarea depresiv m ajor i distim ia. R eboxetina poate s produc, de asem enea, descreterea relativ rapid a sim ptom elor fobiei so173 Recent a aprut o condiionare injectabil pentru administrarea intravenoas a mirtazapinei.
486
ciale. R eboxetina este la fel de eficient ca i im ipram ina i ar p u tea fi m ai eficient dect fluoxetina n tratam entul persoanelor cu depresie sever. Prim ele evaluri clinice ale reboxetinei s-au c o n c e n tra t a s u p ra a d a p t r ii\s o c ia le , a s u p ra m o tiv a ie i de interaciune social i asupra altor aspecte ale relaiei dintre seif i m ediu. A fectrile sociale, n special cele care graviteaz njurai percepiei negative de sine i n ju ru l nivelului sczut al activitii sociale, par s rspund m ai rapid la reboxetin dect la fluoxetin. n consecin, reboxetina poate s faciliteze o adaptare social m ai satisfctoare, prin creterea anim rii [drive] i prin facilitarea senzaiei de control asupra propriei viei a persoanei respective. Poate s fie un agent deosebit de eficient n tratam entul persoanelor m elancolice ale cror abiliti de a face fa sunt nesatisfctoare, S pre d e o se b ire de flu o x e tin , re b o x e tin a m re te eficiena som nului, dar fr s se asocieze cu som nolen diurn. * D in cauz c reboxetina i SSRI acioneaz n m od direct asupra unor sistem e de neurotransm itori care nu se suprapun, ar fi logic a so cierea lo r n tratam en tu l p e rso a n e lo r a c ro r depresie nu rspunde la m onoterapia cu unul dintre aceti ageni. N u exist nc date clinice care s vin n sprijinul aceste asocieri. 2. O r ie n t r i clinice. M ajoritatea persoanelor rspund la 4 m g de dou ori pe zi; dozajul m axim este de 10 m g/zi. D ozajul reboxe tinei trebuie sczut la persoanele vrstnice i la cele cu afectare renal sever. 3. P r e c a u iu n i i r e a c ii a d v e rs e . E fe cte le a d v e rse cele mai frecvente sunt urinarea ezitant [dificultile de iniiere a miciunii], cefaleea, constipaia, congestia nazal, diaforeza, uscciunea gurii, descreterea libidoului i insom nia. n utilizarea pe term en lung, persoanele care iau reboxetin nu resim t m ai m ulte efecte ad verse dect persoanele care iau placebo. G . M e d ic a m e n te le tric ic lic e i te tra c ic lic e . A ntidepresivele triciclice i tetraciclice (Tabelul 25 12) sunt puin utilizate, din cauza efectelor lor adverse (C apitolul 10). H . IM A O . IM A O (Tabelul 25 13) sunt antidepresive foarte eficiente, dar sunt p u in folosite din cauza precauiunilor dietetice care trebuie urm ate p entru a evita crizele hipertensive induse de tiram in i din cauza interaciunilor m edicam entoase duntoare (vezi Tabelul 10 11 la C apitolul 10). V II. M e d ic a m e n te a n tim a n ia c a le A. L itiu l. L itiul se folosete n tratam entul pe term en scurt i n trata m entul profilactic al tulburrii bipolare I. 1. A c iu n i fa rm ac o lo g ic e . D up ingerare, litiul se absoarbe com plet n tractul gastro-m testinal. Concentraiile serice ating vrful
25: P SIH O F A R M A C O L O G IE I A LTE T E R A PII BIO LO G IC E
487
T A B ELU L 2 5 - 1 2 IN F O R M A I I C L IN IC E D E S P R E M E D I C A M E N T E L E T R I C I C L I C E I T E T R A C I C L IC E D enum irea generic Imipramin Desipramin Trimipramin Amitriptilm Nortriptilin Protriptilin Amoxapin Doxepin Maprotilin Clomipramin D enum irea com ercial Tofranil Noi'pramin Surmontil Elavil Pamelor, Aventyl Vivactil Asendin Adapin, Sinequan Ludiomil Anafranil D om en iu l u zu ala de dozaj p en tru aduli (m g) 150 300b 150 300b 1 5 0 -2 0 0 150 300b 5 0 -1 5 0 1 5 -6 0 1 5 0 -4 0 0 150 300h 1 5 0 -225 1 5 0 -2 5 0
Domeniul exact poate s difere de la un laborator la altul. b Include compusul printe i metabolitul demetilat.
TA BELU L 2 5 -1 3 P R E P A R A T E D IS P O N IB IL E I D O Z A J E T I P I C E A L E IM A O
D en um irea gen eric Isocarboxazid" M oclobemid1 Fenelzin Selegilin Tranilcipromin D en um irea com ercial Marplan Manerix Nardil Eldepryl, Atapryl Parnate P rep arate tablete de 10 mg tablete de 100 i 150 mg tablete de 15 m g tablete i capsule de 15 m g tablete de 10 mg D ozaj ziln ic uzual (m g) 2 0 -4 0 3 0 0 -6 0 0 3 0 -6 0 10 2 0 -6 0 D ozaj zilnic uzual m axim (m g) 60 600 90 30 60
0 Disponibil direct de la productor. b Nu este disponibil n Statele Unite.
n i,5 ore de la adm inistrarea preparatelor standard i n.4 pn Ia 4,5 ore n cazul condiionrilor cu eliberare controlat. Litiui nu se leag de proteinele plasm atice, nu este m etabolizat i se excret prin rinichi. Sem iviaa sa plasm atic este iniial de 1,3 zile i este de 2,4 zile dup adm inistrarea tim p de peste un an. B ariera h em ato-encefalic nu perm ite dect trecerea lent a litiului; acesta este m otivul pentru care o supradoz unic nu cauzeaz toxicitate n m od obligatoriu i, de asem enea, m otivul pentru care intoxicaia cu litiu pe term en lung se rezolv lent. Sem iviaa litiului este de aproxim ativ 20 de ore [doz unic] iar nivelul de echilibru [steady state] se atinge dup 5 pn la 7
488
zile de adm inistrare regulat. C learance-ul renal al litiului este sczut la persoanele cu insuficien renal (frecvent la vrstnici). E xcreia litiului crete n cursul sarcinii, dar descrete dup n a te re . L itiu l se e x c re t n la p te le m ate rn i, n c a n tit i nesem nificative, n fecale i sudoare. 2. E fic a c ita te a te r a p e u tic a. E p is o a d e le m a n ia c a le . L itiul controleaz m ania acut. El prev in e recderea la aproxim ativ 80% din p ersoanele cu tulburare bipolar I i la un procent ceva m ai m ic de persoane cu m anie m ixt sau disforic, cu tulburare bipolar cu ciclare rapid, cu abuz de substane com orbid Sau cu encefalopatie, n concentraii terapeutice, litiul adm inistrat singur [monoterap ia cu litiu] i exercit efectul antim aniacal n una pn la trei sptm ni. n consecin, pentru a controla m ania n m od acut, n cursul p rim e lo r cto rv a sptm ni trebuie s se adm inistreze, de asem enea, o benzodiazepin (de ex., clonaz epam sau lorazepam ) sau un an tag o n ist al recep to rilo r dopam inici (de ex., haloperidol sau clorprom azin). L itiul este eficient la n ju r de 70 80% din persoanele cu tulburare bipolar I, ca profilaxie pe term en lung att a episoa delor m aniacale ct i a celor depresive. b . E p is o a d e le d e p re siv e . L itiul este eficient n tratam entul tulburrii depresive m ajore i al depresiei asociate cu tulbu rarea bipolar I. L itiul exercit un efect antidepresiv parial sau com plet la aproxim ativ 80% din persoanele cu tulburare bipolar I. M uli bolnavi iau n asociere litiu i un antide presiv, ca tratam ent de ntreinere pe term en lung al bolii bipolare. A ugm entarea terapiei cu litiu prin asocierea valproatului sau a carbam azepinei este de obicei bine tolerat, cu p uine riscuri de precipitare a m aniei. A tunci cnd survine un episod depresiv la un o persoan care face tra tam e n t de n tre in ere cu litiu, d iag n o sticu l diferenial trebuie s includ hipotiroidia indus de litiu, abuzul de substane i lipsa de com plian fa de terapia cu litiu . A b o rd rile te ra p e u tic e p o s ib ile in c lu d c re te re a concentraiei litiului (pn la 1 1,2 m Eq/L); asocierea de horm on tiroidian suplim entar (de ex., 25 m g liotironin C ytom el pe zi), chiar i n prezena u nor constatri norm ale la testele funciei tiroidiene; augm entarea litiului cu valproat sau carbam azepina; utilizarea ju d icio as a antidepresivelor; ECT; i psihoterapia. U nii experi relateaz c adm inistrarea EC T la o persoan care ia litiu poate s creasc riscurile de disfuncie cognitiv, dar acest subiect este controversat. O dat ce episodul depresiv acut s-a rezolvat, celelalte terapii
489
tre b u ie n c e ta te p rin d e s c re te re tre p ta t , n fav o a re a m onoterapiei cu litiu, dac aceasta din urm este tolerat clinic. c. n tr e in e r e a . T ratam entul de ntreinere cu litiu descrete m arcat frecvena, severitatea i durata episoadelor m anicale i depresive la persoanele cu recderi ale tulburrii bipolare I. n cursul tratam entului cu placebo, n ju r de 80% din persoanele cu tulburare bipolar I recad, n tim p ce recderea are loc la num ai n ju r de 35% din persoanele tratate cu litiu. L itiul furnizeaz o profilaxie a m aniei relativ m ai eficient dect cea a depresiei, pentru aceasta din urm putnd s fie necesare, interm itent sau continuu, strategii antidepresive suplim entare. ntreinerea cu litiu este indicat aproape ntotdeauna dup un al doilea episod de m anie sau depresie din cadrul tulburrii bipolare I. ntreinerea cu litiu trebuie luat'n considerare n m od serios dup un prim episod la adolesceni precum i la persoanele care au istoric fam ilial de tulburare bipolar I, care au sistem e de sprijin deficitare, care nu au avut factori precipitani ai prim ului episod, care se gsesc la risc ridicat de sinucidere, care sunt n vrst de 30 de ani sau m ai mult, care au avut debut brusc al prim ului lor episod, care au avut u n prim episod de tip m aniacal sau care sunt de sex m ascu lin. Litiul este, de asem enea, un tratam ent eficient la persoa nele cu tulburare ciclotim ic sever. N ecesitatea [nelepciunea] in stituirii tratam entului de ntreinere nc dup prim ul episod m aniacal este ilustrat de cteva observaii. n prim ul rnd, fiecare episod m aniacal crete riscul de episoade ulterioare. n al doilea rnd, la pacienii responsivi la litiu, recderile au o probabilitate de apariie de 28 de ori m ai m are dup ntreruperea litiului. n al treilea rnd, exist prezentri de cazuri care descriu bolnavi care au fost iniial responsivi la litiu, apoi au ncetat s m ai ia litiu i, n cursul episoadelor ulterioare, nu au m ai fost responsivi la litiu. Rspunsul la tratam entul cu litiu este de o asem enea natur, nct continuarea tratam entului de ntreinere se asociaz adesea cu eficacitate crescnd i cu reducerea m ortalitii. C a atare, faptul c, dup o perioad relativ scurt de tratament de ntreinere cu litiu, are loc un episod de depresie sau de m anie nu co n stitu ie neap rat u n in d ic iu de insucces al tratam entului. Totui, m onoterapia cri litiu poate s nceap s i piard eficacitatea dup civa ani de aplicare cu succes. D ac se ntm pl acest lucru, poate s fie util tratam entul suplim entar cu carbam azepin sau valproat.
490
D ozajele de ntreinere ale litiului pot adeseori s fie adaptate n v ederea obinerii unor concentraii serice sau plasm atice ceva m ai sczute dect acelea care sunt necesare p e n tru tratam en tu l m aniei acute. D ac u tiliz a re a litiului trebuie s fie ncetat, dozajul trebuie s fie redus treptat. D iscontinuarea brusc a terapiei cu litiu se asociaz cu riscul crescu t de recu ren rap id a ep iso ad elo r m aniacale sau depresive. 3. D o zaj i o r ie n t r i clinice a. In v e s tig a iile m ed ic ale in iia le. nainte ca m edicul s pre scrie litiu, un alt m edic dect psihiatrul trebuie s efectueze o exam inare de rutin som atic (fizic) i de laborator a bolnavului respectiv. E xam inarea de laborator trebuie s in c lu d m su ra re a c o n c e n tra ie i c re a tin in e i serice (sau a concentraiei creatininei n urina din 24 de ore, dac m edicul are vreun m otiv de suspiciune n privina integritii funciei renale), electro liii, testele funciei tiroidiene (horm onul stim u la to r al tiro id e i, triio d tiro n in a i tiro x in a ), h e m o leucogram a com plet, EK G i testul de sarcin la fem eile de vrst fertil. b. R e c o m a n d ri d e d o z a j. n Statele U nite condiionrile litiu lui includ capsule de carbonat de litiu de 150 m g, 300 m g i 600 m g cu eliberare obinuit (Eskalith, L ithonate); tablete de carbonat de litiu de 300 m g cu eliberare obinuit (Lithotabs); capsule de carbonat de litiu de 450 m g cu eliberare controlat (E skalith CR); i sirop de citrat de litiu cu concen traia de 8 m Eq/5 m L. D ozajul iniial pentru m ajoritatea p ersoanelor adulte este cel de cte 300 m g din condiionarea obinuit de trei ori pe zi. D ozajul iniial la persoanele vrstnice sau la persoanele cu afectri renale trebuie s fie cel de cte 300 m g o dat sau de dou ori pe zi. D ozajul final ntre 900 i 1.200 mg/zi produce de obicei o concentraie terapeutic de 0,6 pn la 1 m E q/L , iar dozajul de 1.200 pn la 1.800 m g/zi produce de obicei o concentraie terapeutic de 0,8 pn la 1,2 mEq/L. D ozajul de ntreinere se poate adm inistra fie n dou sau trei prize egale ale condiionrii obinuite, fie ntr-o singur p riz a condiionrii cu eliberare susinut care echivaleaz cu prizele zilnice com binate ale condiionrii cu eliberare obinuit. U tilizarea p rizelo r m ultiple reduce tulburrile gastrice i evit vrfurile ridicate unice ale concentraiilor litiului. c. C o n c e n tra iile p la s m a tic e i serice. M surarea concen traiilor serice i plasm atice ale litiului constituie o m etod
491
de evaluare standard. Valorile respective servesc drept baz a ajustrii dozelor. C oncentraiile litiului trebuie determ inate de rutin la fiecare 2 p n la 6 luni, precum i cu prom p titudine la persoanele suspectate de necom plian cu dozajul prescris, la cele care m anifest sem ne de toxicitate sau la cele care se gsesc n cursul unei m odificri a dozajului. G h id u rile cele m ai frecv en te rec o m an d 1,0 p n la 1,5 m E q /L n tra ta m e n tu l m an ie i acu te i 0,4 p n la 0,8 m E q/L n tratam entul de ntreinere. 4. P re c a u iu n i i re a c ii a d v e rse . M ai puin de 20% din cei care iau litiu nu resim t nici un efect advers, iar efectele adverse sem nificative se m anifest la cel puin 30% din cei care fac tra tam e n t cu litiu. E fectele a d v erse cele m ai frecv en te ale tratam entului cu litiu sunt deranjam entele gastrice, creterea n greutate, trem orul, astenia i afectarea cognitiv uoar. 5. In te ra c iu n ile m ed icam en to ase. Interaciunile m edicam entoase ale litiului sunt sum arizate n Tabelul 25 12. V a lp ro a tu l. V alproatul este un m edicam ent de p rim linie n trata m entul tulburrii bipolare I, cel puin egal ca eficacitate i siguran cu litiul. C ondiionrile disponibile includ acidul valproic (Depakene), o m ixtur de acid valproic i valproat de sodiu n proporie de 1:1 (D epakote) i valproatul de sodiu injectabil (D epacon). Fie care dintre aceste form e farm aceutice este echivalent terapeutic cu celelalte, pentru c la pH ul fiziologic acidul valproic disociaz n ioni valproici [valproat"]. 1. A c iu n i fa rm a c o lo g ic e . Toate co n d iio n rile valproatului se absorb rapid i com plet dup adm inistrarea oral. Sem iviaa n starea de echilibru dinam ic stabil [steady state] a valproatului este de 8 p n la 17 ore, iar concentraiile plasm atice eficiente din punct de vedere clinic p ot s fie m eninute de obicei prin adm inistrarea de una, dou, trei sau patru ori pe zi. La concentraii serice ale valproatului m ai m ari dect 50 pn la 100 pg/m L , legarea de proteine se satureaz iar concentraiile de valproat liber, eficient terapeutic, cresc. 2. E fic ie n a te ra p e u tic a. E p iso ad e m aniacale. Valproatul controleaz eficient simptom ele m aniacale la aproxim ativ dou treim i din pacienii cu m anie acut. V alproatul reduce, de asem enea, sim ptom ele psihiatrice generale i necesitatea dozelor suplim entare de benzodiazepine sau de antagoniti ai receptorului dopaminic. Pacienii m aniacali rspund, de obicei, n decurs de una pn la patru zile dup ce concentraiile serice ale valproatului au crescut la peste 50 pg/m L. n cazul folosirii strategiilor de dozare treptat, aceast concentraie seric se poate realiza
492
n decurs de o sptm n de la instituirea tratam entului, dar stra te g iile m ai n o i de n c rca re o ral rap id rea liz e a z concentraii serice terapeutice n decurs de o zi i pot s controleze sim ptom ele m aniacale n decurs de 5 zile. Efectele anti-m aniacale pe term en scurt ale valproatului pot s fie augm entate p rin asocierea litiului, carbam azepinei sau a a n ta g o n i tilo r r e c e p to r u lu i d o p a m in ic . A n ta g o n i tii serononinei-dopam inei (antipsihoticele atipice) i gabapentinul (N eurontin) pot, de asem enea, s poteneze efectele valproatului, chiar dac m ai puin rapid. D in cauza profilului m ai favorabil al efectelor sale adverse cognitive, derm ato logice, tiroidiene i renale, valproatul este preferat fa de litiu n tratam entul m aniei acute la copii i la persoanele vrstnice. b. E p iso a d e d e p re siv e. A dm inistrat singur (n m onoterapie), valproatul este m ai p uin eficient n tratam entul pe term en scurt al episoadelor depresive din tulburarea bipolar I, n com paraie cu tratam entul episoadelor m aniacale ale aceleiai tulburri. L a bolnavii cu sim ptom e depresive, valproatul este m ai eficient n tratam entul agitaiei dect n cel al disforiei. c. n tr e in e r e . Valproatul este eficient n tratam entul de ntre in ere al tulburrii bipolare I, consem nndu-se episoade m aniacale m ai puine, m ai puin severe i m ai scurte. n com paraiile directe, valproatul este cel puin la fel de eficient ca litiul i este m ai bine tolerat dect acesta, n com paraie cu litiul, valproatul poate s fie deosebit de eficient la persoanele cu tulburare bipolar I cu ciclare rapid i cu ciclare ultra-rapid, cu m anie disforic sau m ixt i cu m anie secundar unei condiii m edicale generale, precum i la persoanele cu com orbiditate prin abuz de substane sau atacuri de panic sau la cele care nu au m anifestat rspuns com plet favorabil la tratam entul cu litiu. A socierea valproatului cu litiul poate s fie m ai eficient dect m onoterapia cu litiu. L a p erso an ele cu tulburare b ip o lar I, tratam entul de ntreinere cu valproat reduce m arcat frecvena i severitatea e p iso a d e lo r m an iacale, dar nu este d ect p u in p n la m oderat eficient din punctul de vedere al prevenirii episoa delor depresive. E ficacitatea profilactic a valproatului poate s fie aug m entat prin asocierea de litiu, carbam azepin, antagoniti ai re c e p to ru lu i d o p a m in ic , a n ta g o n iti ai s e ro to n in e i d o pam inei, m ed icam en te an tid ep resiv e, g ab ap en tin sau lam otrigin (Lam ictal).
493
. O r ie n t r i clinice. a. E v a lu a re a p r e - tr a ta m e n t. E valuarea pre-tratam ent trebuie s includ de rutin form ula leucocitar i trom bocitem ia, m surarea concentraiilor transam inazelor hepatice i testul de sarcin, dac este cazul. A m ilazem ia i testele coagulrii sngelui trebuie efectuate dac se suspecteaz preexistenta unei boli pancreatice sau a unei coagulopatii. b. D ozaj i a d m in is tra re . Valproatul este disponibil ntr-o serie de condiionri i dozaje. n tratam entul m aniei acute, pentru accelerarea controlului sim ptom elor se poate folosi o strategie de ncrcare oral cu 20 m g pn la 30 m g/kg pe zi. A cest regim este de obicei bine tolerat, dar poate s cauzeze sedare excesiv i trem or la persoanele vrstnice. Stabilizarea rapid a com portam entului agitat se poate realiza printr-o perfuzie intravenoas cu valproat. n absena m aniei acute, este m ai bine ca tratam entul m edicam entos s se instituie treptat, astfel nct efectele secundare frecvente reprezentate de greuri, vrsturi i sedare s fie reduse la m inim um . D ozajul n prim a zi trebuie s fie de 250 m g, adm inistrate la m as. A cest dozaj se poate crete la 250 m g oral de trei ori pe zi, n decurs de 3 p n la 6 zile. C oncentraiile plasm atice integrale pot fi evaluate dim i neaa, nainte de adm inistrarea prim ei prize zilnice a m edica m en tu lu i. C o n c e n tra iile p la sm a tic e te ra p e u tic e p en tru controlul convulsiilor se nscriu ntre 50 m g i 150 m g/m L, dar de obicei sunt bine tolerate concentraiile de pn la 200 m g/m L. Este judicios s se foloseasc aceeai gam de con centraii i pentru tratam entul tulburrilor mintale; majoritatea studiilor controlate au utilizat 50 p n la 100 m g/m L. M ajoritatea persoanelor ating concentraiile plasm atice terapeutice la un dozaj ntre 1.200 m g i 1.500 m g/zi, adm i nistrate n dou prize egale. O dat ce sim ptom ele sunt bine controlate, ntreaga doz zilnic se poate adm inistra ntr-o singur priz, la culcare. c. M o n ito riz a re a de la b o ra to r. La o lun dup instituirea trata m entului i, ulterior, la fiecare 6 pn la 24 de luni trebuie s se determ ine form ula leucocitar i trom bocitem ia precum i concentraiile transam inazelor hepatice. Totui, din cauz c m o n ito riz a re a , c h ia r fre c v e n t , nu p o a te s p rez ic toxicitatea sever de organ, este prudent ca, atunci cnd i se dau instruciunile necesar pacientului, s se pun accentul pe necesitatea de evaluare prom pt a oricror stri patologice [,,boli] nou aprute. C reterile asim ptom atice ale concen traiilor transam inazelor, pn la de trei ori lim ita superioar
494
a norm alului, sunt frecvente i nu necesit nici o m odificare a dozajului. 4. P r e c a u iu n i i re a c ii a d v e rse . T ratam entul cu valproat este n general sigur i bine tolerat, iar valproatul are o probabilitate m ai m ic dect litiul de a fi discontinuat din cauza efectelor adverse. E fectele adverse cele m ai frecvente sunt greaa, vrs turile, dispepsia i diareea. E fectele gastro-intestinale sunt, n general, m ai frecvente n prim a lun de tratam ent, n special dac dozajul este crescut rapid. A cidul valproic netam ponat are o probabilitate m ai m are de a cauza sim ptom e gastro-intestinale dect condiionrile de divalproex dispersabile cu nveli enteric sau cele cu eliberare ntrziat. Sim ptom ele gastro-intestinale p ot s rspund la antagonitii receptorilor histam inic H 2. Alte efecte adverse frecvente im plic sistem ul nervos (de ex., sedare, ataxie, dizartrie i trem or). T rem orul indus de valproat poate s rsp u n d b in e la tra tam e n tu l cu a n tag o n iti ai recep to rilo r B-adrenergici sau cu gabapentin. P entru a trata celelalte efecte adverse neurologice, de obicei este necesar ca dozajul valproa tului s fie descrescut. C reterea n greutate constituie un efect advers, n special n tratam entul pe term en lung, putnd fi tratat cel m ai bine prin recom andarea unei diete rezonabile i a exerciiului fizic moderat. E fectele adverse cele m ai severe ale tratam entului cu valproat im plic pancreasul i ficatul. D ac la bolnavul tratat cu valproat apar sim ptom e de letargie, stare de ru general [,,m alez], ano rexie, greuri i vrsturi, edem e i dureri abdom inale, m edicul trebuie s ia n considerare posibilitatea hepato toxicitii severe. S-au raportat cazuri rare de pancreatit; acestea apar cel mai frecvent n cursul prim elor 6 luni de tratam ent, iar ocazional condiia respectiv poate s duc la deces. C . C a rb a m a z e p in a . C arbam azepina este eficient n tratam entul ma niei acute i n tratam entul profilactic al tulburrii bipolare I. Ea este un agent de p rim linie, alturi de litiu i de acidul valproic. 1 . E fic ie n a te r a p e u tic a. E p is o a d e m a n ia c a le . E ficacitatea carbam azepinei n trata m entul m aniei acute este com parabil cu eficacitatea litiului i antipsihoticelor. C arbam azepina este, de asem enea, efici ent ca agent de a doua linie n prevenirea att a episoadelor m aniacale ct i a celor depresive din tulburarea bipolar I, dup litiu i acidul valproic. b . E p iso a d e d ep resiv e. C arbam azepina constituie o alternativ m edicam entoas la pacienii ale cror episoade depresive m anifest periodicitate m arcat sau rapid.
25: P SIH O F A R M A C O L O G IE I A LTE TE R A PII BIO LO G IC E
495
2. O rientri clinice a. D ozaj i adm in istrare. C arbam azepina este disponibil ca tablete de 100 m g i 200 m g i ca suspensie ce conine 100 m g/5 m L . D ozajul iniial uzual este de 200 m g oral de dou ori pe zi; totui, dozajul optim este cel de trei ori pe zi, care se atinge p rin cretere treptat. Este disponibil o versiune cu eliberare prelungit, care se p reteaz la adm inistrarea de dou ori p e zi, ca tablete de 100 m g, 200 m g i 400 mg. D ozajul trebuie crescut cu nu m ai m ult de 200 m g/zi la fiecare 2 pn la 4 zile, pentru a reduce la m inim um apariia efectelor adverse. b. C on cen traiile sanguine. n ain te de a se trage concluzia c m edicam entul nu este eficient n tratam entul unei tulburri a dispoziiei, este necesar atingerea concentraiile sanguine anticonvulsivante, care se n tind de la 4 m g la 12 m g/m L. D ozajul necesar pentru realizarea concentraiilor plasm atice d in dom eniul terapeutic uzual variaz n tre 400 m g i 1.600 m g/zi, cu o m edie n ju r de 1.000 m g/zi. 3. P recau iu n i i reacii adverse. C ele m ai rare, dar i cele m ai grave, efecte adverse ale carbam azepinei sunt discraziile san guine, Hepatita i derm atita exfoliativ. D in alte puncte de vedere, carbam azepina este relativ bine tolerat de bolnavi, cu excepia u nor efecte uoare gastro-intestinale i la nivelul SN C, care pot s fie reduse sem nificativ dac dozajul se crete lent i dac se m enin concentraiile p lasm atice m inim e care sunt eficiente. 4. Interaciuni m edicam entoase. n principal din cauz c induce cteva enzim e hepatice, carbam azepina poate s interacioneze cu num eroase m edicam ente (Tabelul 25 14). D . A lte an ticonvu lsivante. E xperiena iniial cu patru anticonvulsi vante noi n tratam entul tulburrilor bipolare pare prom itoare, cu toate c datele respective sunt lim itate n prezent. 1. G abapentin 2. L am otrigin 3. T opiram at (Topam ax) 4. O xcarbam azep in (T rileptal). VIII. Stim ulante A . Sim p atom im etice. (D enum ite, de asem enea, analeptice i p sih o stim ulante). Sim patom im eticele sunt eficiente n tratam entul tul burrii prin deficit atenional/hiperactivitate (A D H D ). Sim patom i m eticele de p rim linie sunt m etilfenidatul (R italin, Concerta), dextroam fetam ina (D exedrine) i o reform ulare (A dderall) n aso ciere a dextroam fetam inei i am fetam inei. n prezent, din cauza toxicitii hepatice rare,, dar potenial letale, pem olinul (Cylert) este considerat un agent de a doua linie.
496
TA B ELU L 2 5 -1 4 IN T E R A C IU N IL E M E D IC A M E N T O A S E A L E C A R B A M A Z E P IN E I
E fectul carbam azep inei asupra con centraiei p lasm atice a m ed icam en telor asociate M edicam en te care pot s afecteze concentraiile plasm atice ale carbam azep inei
C a rb a m azepin a p o a te s sc a d con cen M edicam ente care p o t s creasc concen traiile plasm atice ale carbam azepinei tr a iile p la s m a tic e a le u r m to a r e lo r m edicam ente Acetaminofen Alprazolam Amitriptilin Bupropion Clomipramin Clonazepam Clozapina Ciclosporin Contraceptive hormonale Desipramin Dicumarol D oxepin D oxiciclin Etosuximid Felbamat Fenitoin Fensuximid Fentanil Flufenazin Haloperidol Hormoni contraceptivi Imipramin Lamotrigin Metadon Metsuximid Metilprednisolon Nimodipiij Pancuroniu Primi don Teofilin Valproat Warfarin Allopurinol Cimetidin Claritromicin Danazol D iltiazem Eritromicin Fluoxetin Fluvoxamin Gemfibrozil Isoniazid Itraconazol Ketoconazol Lamotrigin Loratidin Macrolide Nefazodon Nicotinamid Propoxifen Troleandomicin Valproat" Verapamil Viloxazin M edicam en te care p o t s sc a d concen traiile plasm atice ale carbam azepinei:
Carbamazepin (autoinducie) Cisplatin Doxorubicin HC1 Felbamat Fenobarbjtal Fenitoin Carbam azepina p o a te s creasc concen Primidon tr a iile p la s m a tic e a le u r m to a r e lo r Rifampinb Teofilin m edicam ente: Valproat Clomipramin Fenitoin V Primidon Creterea concentraiei 10,1 epoxidului activ. b Descreterea concentraiei carbamazepinei i creterea concentraiei 10,11 epoxidului. Tabel de Carlos A. Zarate, Jr., M .D., i Mauricio Tohen, M .D., Dr.P.H.
25: P SIH O F A R M A C O L O G IE I A LTE TE R A PII B IO L O G IC E
497
1. A ciuni farm acologice. Toate aceste m edicam ente se absorb bine din tractul gastro-intestinal. D extroam fetam ina i reform ularea ei ating vrful concentraiilor plasm atice n 2 pn la 3 ore i au o sem ivia n ju r de 6 ore, astfel c este necesar adm inistrarea n una sau dou prize zilnice. M etilfenidatul atinge nivelurile plasm atice de v rf n una pn la dou ore i are sem ivia scurt, de 2 pn la 3 ore, astfel c este necesar s fie a d m in istra t n m ai m u lte p riz e ziln ic e . E ste d isp o n ib il o c o n d iio n are cu elib erare su sin u t a m etilfen id atu lu i, care dubleaz sem iviaa efectiv a produsului. O n o u capsul de tip p o m p o sm o tic (C o n c e rta) p o a te s m e n in efectele m etilfenidatului tim p de 12 ore. 2. E ficacitatea terapeutic. S im paticom im eticele sunt eficiente n aproxim ativ 75% din cazuri. M etilfenidatul i dextroam feta m ina sunt n general la fel de eficiente i acioneaz n 15 pn la 30 de m inute. M ed icam en tele d escresc h iperactivitatea, m resc atenia i reduc im pulsivitatea. E le pot, de asem enea, s scad com portam entele opoziionale com orbide care se asociaz cu A D H D . M ulte persoane iau aceste m edicam ente pe ntregul parcurs al colarizrii i ch iar i dup aceasta. L a persoanele responsive, u tilizarea unui sim p ato m im etic poate s fie un d eterm in an t critic al su ccesului colar. Sim patom im eticele am elioreaz sim ptom ele nucleare ale A D H D hiperactivitatea, im pulsivitatea i inatenia i p erm it interaciuni sociale m ai bune cu profesorii, fam ilia, cu ali aduli i cu cei de aceeai vrst. Succesul tratam entului pe term en lung al A D H D cu sim patom im etice, m edicam ente care sunt eficace asupra celor m ai multe din diferitele constelaii de sim ptom e ale A D H D , prezente din copilrie p n la v rsta adult, vine n sprijinul m odelului potrivit cruia A D H D este rezultatul unui dezechilibru neurochim ic determ inat genetic, care necesit m anagem ent farm aco logic pe ntreaga durat a vieii. O com paraie recent direct a terapiei m edicam entoase cu cea p sihosocial n tratam entul A D H D a constatat un beneficiu clar n cazul m edicaiei, dar num ai o redus am eliorare n cazul tratam entelor nefarmacologice. 3. O rientri clinice a. Evaluarea pretratam ent. E valuarea pretratam ent trebuie s in c lu d in v e stig a re a fu n ciei ca rd iac e a p acien tu lu i, acordndu-se atenie deosebit prezenei hipertensiunii sau tahiaritm iilor. M edicul trebuie, de asem enea, s exam ineze pacientul cutnd tulburrile de m icare (de ex., ticuri i diskinezii), din cauz c aceste condiii pot s fie exacerbate
498
de adm inistrarea sim patom im eticelor. n prezena ticurilor, m u li exp eri nu u tiliz e a z sim p ato m im etice, optnd, n schim b, pentru clonidin (Catapres) sau antidepresive. Totui, datele recente arat c sim patom im eticele p ot s cauzeze doar o cretere u o ar a ticu rilo r m otorii i p o t chiar s suprim e ticurile vocale, b. D o z a j i a d m in is tra r e . G am ele de dozaj i condiionrile disponibile ale sim patom im eticelor sunt prezentate n Tabelul 2 5 -1 5 . (1) M e tilfe n id a t. M etilfenidatul este agentul cel m ai frec vent folosit iniial, ntr-un dozaj de 5 m g pn la 10 mg la fiecare 3 p n la 4 ore. D ozajul poate fi crescut pn la m axim um 20 m g, de 4 ori pe zi. U tilizarea form ulrii cu eliberare susinut, pentru a oferi 6 ore de beneficiu clinic i pentru a elim ina necesitatea adm inistrrii unor prize la coal, este recom andat de m uli, dar nu de ctre toi experii, unii considernd c aceasta este mai puin eficient dect condiionarea cu eliberare imediat. E xperiena cu condiionarea de tip pom p osm otic (18 p n la 54 m g/zi) este extrem de lim itat n m om entul de fa. C opiii cu A D H D pot s ia m etilfenidatul cu eliberare im ediat la ora 8 dim ineaa i la ora 12. P reparatul de m etilfenidat cu eliberare susinut poate s fie administrat o s in g u r d a t , la 8 d im in e a a . D o z a in iia l de m etilfenidat se ntinde de la 2,5 m g (preparatul obinuit) pn la 20 m g (eliberare susinut). D ac acest dozaj nu este adecvat, el se poate crete p n la cel m ult 20 mg de patru ori pe zi. (2) D extroam fetam in. D ozajul dextroam fetam inei este de la 2,5 m g p n la 40 m g/zi (pn la 0,5 m g/kg pe zi). D extroam fetam ina este de aproxim ativ dou ori m ai potent dect m etilfenidatul pentru o aceeai cantitate (m g) i ofer 6 pn la opt ore de beneficiu clinic. (3) In su c c e se le te ra p e u tic e . O proporie, de 70% din non respondenii la un sim patom im etic pot s beneficieze de u n altul. n a in te ca b o ln av u l s fie tre c u t pe un m edicam ent dintr-o alt clas, trebuie ncercate toate m edicam entele sim patom im etice. 4. P recau iu n i i reacii adverse. Cele m ai frecvente efecte ad verse asociate cu m edicam entele de tip am fetam inic sunt durerile . de sto m a c , a n x ie tate a , iria b ilita te a , in so m n ia, tah icard ia, aritm iile cardiace i disfora. T ratam entul efectelor adverse
25: P SIH O F A R M A C O L O G IE I ALTE T E R A PII BIO LO G IC E

s b) e E S 'o - ,2 o < s bO *o
60 60
499
SI
Q
o
I 'ci 3
CJ <
o "O
fi
* aS ** *a 3 O "O
O <
bi) bo 6 B o 0 ?
vo oT
bo
-C- aj
Cj
c / o
I a
o Q
<
bo
o
E S
fi
60 E o
t o
ca
bO o 3
bO ^
6 SLfl Q bo | O <D <_> ^ E3 N 3 04
li
O
o
J5 Q
n <
o
cn
I*
b >
bO
e
n
S 
b X >
1 = 5O S lA
< L > T3 ba fi o o CN Oi
s? S
s C D
V)
fi
bO
e
01 > m e
o .
r.
O X )
* 5>
2 =3
o O
s js
g
s
m
s*o s * o 1
^ S
u n^ 42
< D* T 3
oj
a1, E S t o
el
S ^
M
c rs P J <N = 3 Q J a r | bB jx <D O Q fi O 3 bp t/5 cn - iS bfl 0> 3 +3 B 2 r . fi bX ) .. fi a bB o io bO g fi fi r-^ aj fi fi oo u o vn b o 1 CN bX ) Q_J <K J J fi < L > "oj b5 f i . T 0 > Q 3 -o 'O o "O 3 fi VO J O J 5J c> c 4 > O n JU 60 U j bO qj u O < c / > S X5 fi Xi rCl 
M
u
& O
> .hs
fi * c
'fi 3 - g i 8 s
.g
co
is a S fi x 5 <c * T 3
L a copiii n vrst d e 6 ani sau mai mult.
500
K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE C LINIC
frecvente de la copiii cu A D H D este de obicei sim plu (Tabekil 2 5 16). M e d ic a m e n te le p o t, de a se m e n e a , s a c c e le re z e frecvena cardiac i s creasc tensiunea arterial precum i s cauzeze palpitaii. E fectele adverse m ai puin frecvente includ inducerea unor tulburri de m icare (de ex., ticuri, sim ptom e asem ntoare cu cele din tulb u rarea Tourette i diskinezii), care sunt adesea auto-lim itate la o durat de 7 pn la 10 zile. D ac n cursul tra ta m e n tu lu i cu u n sim p a to m im e tic apare u n a d in aceste TA B ELU L 2 5 -1 6 M A N A G E M E N T U L E F E C T E L O R A D V E R S E F R E C V E N T E IN D U S E D E S T IM U L A N T E N T U L B U R A R E A P R IN D E F IC IT A T E N T IO N A L /H IP E R A C T IV IT A T E Efectul advers
A n o r e x ie , greu ri, scdere n greutate M an agem en t
1 Administrarea stimulantului Ia mas. U tilizarea suplim entrilor calorice. Descurajarea alimentrii impuse. . D ac se utilizeaz pemolin, controlul testelor funciunii hepatice. Insomnie, comaruri 1 Adm inistrarea stim ulantelor ct mai devrem e fa de ora de culcare. > Trecerea la preparate cu aciune mai scurt. > ncetarea administrrii n cursul dup-amiezii sau serii. Luarea n considerare a unor tratamente adjuvante (de ex., antihistaminice, clonidin, antidepresive). Ameeal > Monitorizarea tensiunii arteriale. ncurajarea aportului de lichide. > Trecerea la o form cu durat lung de aciune. Fenom ene de rebo Administrarea suprapus a stimulantelor (ntrerupere/instituire). und (hipercom pen- > Trecerea Ia formulri cu aciune prelungit sau asocierea produ selor cu aciune prelungit i scurt. sare) Luarea n considerare a tratamentelor adjuvante sau alternative (de ex., litiu, antidepresive, anticonvulsivante). > Evaluarea succesiunii n timp a fenomenelor (apar n faza de Iritabilitate vrf sau de sevraj?). Evaluarea simptomelor comorbide. > Reducerea dozei. Luarea n considerare a tratamentelor adjuvante sau alternative (de ex., litiu, antidepresive, anticonvulsivante). D isforie, proast dis > Luarea n considerare a d iagn osticelor com orbide (de ex., tulburare a dispoziiei). poziie, agitaie > Reducerea dozei sau trecerea la un preparat cu durat lung de aciune. Luarea n considerare a tratamentelor adjuvante sau alternative (de ex., litiu, antidepresive, anticonvulsivante). Adaptat dup Wilens TE, Biederrnan J. The stimulants. n: Shaffer D , ed. The P'sychiatric Clinica o f North A m erica: P ediatric Psychophrm acology. Philadelphia: Saunders, 1992, cu permisiune.
25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I A LTE TE R A P II BIO L O G IC E
501
tulburri de m icare, nainte ca dozajul s fie m odificat trebuie stabilit cert corelaia dintre dozajul m edicaiei i severitatea tulburrii. D ozajele m ici p n la m oderate ale sim patom im eticelor p o t fi bine tolerate, fr s produc creteri ale frecvenei sau severitii ticurilor. n cazurile severe, este necesar augm en tarea cu risperidon. M etilfenidatul poate s nruteasc ticurile la o treim e din bolnavi, care se m part n dou grupuri: aceia la care ticurile induse de m etilfenidat se rezolv im ediat dup ce doza adm ini strat a fost m etabolizat, i grupul m ai m ic al acelora la care m etilfenidatul declaneaz ticurile iar acestea persist tim p de cteva luni, dar se rezolv spontan n cele din urm . E fectul advers cel m ai lim itator al sim patom im eticelor este asocierea lor cu dependena psihologic i fizic. Sim patom im eticele p o t s exacerbeze glaucom ul, hipertensiunea, tulburrile cardio-vasculare, hipertiroidia, tulburrile anxioase, tulburrile psihotice i tulburrile com iiale. D ozele m ari de sim patom im etice p ot s cauzeze uscciunea gurii, dilatare pupilar (m idriaz), bruxism , furnicturi, bun dispoziie excesiv, nelinite i labilitate em oional. U tilizarea n d elu n g a t a d o zajelo r m ari p o ate s cau zeze o tulburare delirant care nu poate fi difereniat de schizofrenia paranoid. Pacienii care au luat supradoze de sim patom im etice se pre zint cu hipertensiune, tahicardie, hiperterm ie, psihoz toxic, delirium i, ocazional, crize epileptice. Supradozele de sim pato m im etice p o t s d u c la deces, cau zat ad esea de aritm iile cardiace. C onvulsiile se p o t trata cu benzodiazepine, efectele cardiace cu agoniti ai recep to rilo r 1 3 adrenergici, febra cu m pachetri reci, iar delirium ul cu antagoniti ai receptorului dopam inic. B. A lternative ale sim patom im eticelor. A lternativele de a doua i a treia linie ale sim patom im eticelor n A D H D includ bupropionul, venlafaxina, guanfacina (Tenex), clonidina i m edicam entele trici clice. B upropionul este o opiune adecvat la persoanele cu A D H D com orbid cu depresia sau la cei cu A D H D com orbid cu tulburarea de conduit sau cu abuzul de substane. IX. Inhibitorii de colinesteraz A. E ficacitatea terap eu tic. D o n ep ezilu l (A ricept) i rivastigm ina (Exelon) se num r printre prim ele tratam ente verificate ale demenei de tip A lzheim er uoare, pn la m oderate. E le reduc clivarea i in activarea intrasinaptic a acetilcolinei, potennd astfel neurotran sm isia colinergic. L a rndul ei, aceasta tinde s produc o
502
am eliorare m odest a m em oriei i a gndirii orientate ctre un scop. Se co n sid er c m ed icam en tele discutate au u tilitate m ax im la persoanele cu deficit m nezic uor pn la m oderat, la care s-au pstrat, totui, suficieni neuroni colinergici n zona bazal a creierului anterior p entru ca s existe un beneficiu prin augm entarea neurotransm isiei colinergice. D onepezilul este bine tolerat i este larg folosit. R ivastigm ina are o probabilitate m ai m are dect donepezilul de a cauza efecte adverse g a stro -in testin a le i neuro -p sih iatrice. U n in h ib ito r m ai v ech i al colinesterazei, tacrinul (C ognex), nu m ai este dect foarte rar folosit n prezent, din cauza potenialului su hepato-toxic. Inhibitorii de colinesteraz s-au adm inistrat n asociere cu vitam ina E i cu extract de G ingko biloba. n tratam ent de lung durat, inhibitorii de colinesteraz ncetinesc progresiunea deficitului m nezic i dim inu apatia, depresia, haluci naiile, anxietatea, euforia i com portam entele m otorii lipsite de scop. A utonom ia funcional este m ai puin bine prezervat. U nele persoane 'm anifest am eliorarea im ediat a m em oriei, dispoziiei, sim ptom elor psihotice i ab ilitilor interpersonale. L a ali bolnavi beneficiile iniiale sunt m ici, dar acetia sunt capabili s i pstreze facultile cognitive i adaptative la un nivel relativ stabil tim p de m ulte luni. U tilizarea inhibitorilor de colinesteraz poate s ntrzie sau s reduc necesitatea plasrii ntr-o cas de nursing. B . O rien tri clinice 1. E valuarea pretratam ent. nainte de instituirea tratam entului cu inhibitori de colinesteraz trebuie s fie excluse cauzele potenial tratabile ale dem enei iar diagnosticul de dem en tip A lzheim er trebuie s fie ntrit printr-o evaluare neurologic com prehensiv. Testarea neuropsihologic am nunit poate s depisteze sem nele precoce ale bolii A lzheim er. E valuarea psihiatric trebuie s se concentreze asupra depresiei, anxietii i psihozei. 2. D ozaj i adm in istrare a. D on ep ezil. D onepezilul este disponibil ca tablete de 5 m g i 10 m g. T ratam entul trebuie nceput cu un dozaj de 5 m g/zi, ad m in istrat seara. D ac m ed icam en tu l este bin e to le rat i conduce la un anum it beneficiu observabil dup 4 sptm ni, dozajul trebuie crescut la nivelul de ntreinere, de 10 mg/zi. . A bsorbia donepezilului nu este influenat de alim ente. b. R ivastigm in. R ivastigm ina este disponibil n capsule de 1,5 m g, 3 m g, 4,5 m g i 6 m g. D ozajul iniial recom andat este de 1,5 m g de dou ori pe zi tim p de cel puin 2 sptm ni, dup care se pot face creteri cu 1,5 m g/zi la intervale de cel puin 2 sptm ni, pn la dozajul int de 6 m g/zi, m prit n dou prize egale. D ac este tolerat, dozajul poate fi crescut treptat
25: P SIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E
503
n continuare, p n la m axim um 6 m g de dou ori pe zi. Riscul de apariie al evenim entelor gastro-intestinale severe poate s fie redus prin adm inistrarea rivastigm inei m preun cu alimente. C. P recauiuni i reacii adverse 1. D on ep ezil. D onepezilul este n general bine tolerat n dozajele recom andate. M ai puin de 3% din persoanele tratate cu donepezil au grea, diaree i vrsturi. A ceste sim ptom e uoare sunt m ai frecvente la doza de 10 m g dect la cea de 5 m g i, atunci cnd apar, tind s se rezolve spontan dup 3 sptm ni de utilizare continu a m edicam entului. D onepezilul poate s cauzeze scdere n greutate. T ratam entul cu donepezil s-a asociat infrecvent cu bradiaritm ii, n special la persoanele cu boal cardiac subiacent. U n m ic num r de persoane fac sincop. 2. R ivastigm in . R ivastigm ina este n general birte tolerat, dar este posibil s fie nevoie ca dozajul recom andat m ai sus s fie redus n perioada iniial a tratam entului, pentru a lim ita efectele adverse gastro-intestinale i la nivelul SNC. A cestea sunt n general uoare, sunt m ai frecvente la dozaje m ai m ari de 6 m g/zi i, atunci cnd sunt prezente, tind s se rezolve odat cu scderea dozajului. E fectele adverse cele m ai frecvente asociate cu rivastigm ina sunt greaa (38% fa de 10% cu placebo), vrsturile (24% vs. 6% ), am eeala (20% vs. 10%), cefaleea (16% vs. 13% ), diareea (16% vs. 9% ), durerile abdom inale (12% vs. 7% ), anorexia (12% vs. 4% ), astenia (7% vs. 5% ) i som nolena (6% vs. 3% ). Efectele adverse asupra sistem ului nervos central i periferic i efectele adverse p sih ia tric e apar, de asem enea, m ai frecv en t n cazul rivastigm inei dect n cel al tratam entului cu placebo. R ivastigm ina poate s cauzeze scdere n greutate, dar nu pare s c a u ze z e a n o rm a lit i h e p a tic e , re n a le , h e m a to lo g ic e sau electrolitice. X . A lte m ed icam en te A . A gon iti tx2 adrenergici: clon id in a i gu an facin a. C lonidina i guanfacina se folosesc n psihiatrie p en tru a controla sim ptom ele cauzate de sevrajul la opiacee sau opioide, n tratam entul tulburrii Tourette, pentru suprim area agitaiei n tulburarea de stres posttraum atic i pentru controlul com portam entului agresiv sau hiperactiv la copii, n special la cei cu elem ente autiste. E fectele adverse cele m ai frecvente care se asociaz cu clonidina sunt uscciunea gurii i reducerea secreiei lacrim ale, astenia, sedarea, am eeala, greaa, hipotensiunea i constipaia. U n profil asem ntor al efectelor adverse, dar cu o intensitate m ai m ic, se constat i n cazul guanfacinei, n special la dozajele de 3 m g/zi sau m ai m ai. C lonidina i guanfacina nu trebuie adm inistrate la adulii cu tensiune
504
arterial m ai m ic de 90/60 m m H g sau cu aritm ii cardiace, n special cu bradicardie. n m od particular, clonidina se asociaz cu astenie i, de obicei, fa de acest efec advers al clonidinei nu se dezvolt toleran. E fectele adverse p u in frecvente de la n ivelul SN C ale clonidinei includ insom nie, anxietate i depresie; efectele adverse rare de la a c e la i n iv e l in c lu d v ise le in te n se (,,v ii ), c o m a ru rile i halucinaiile. R eten ia de lichide asociat cu tratam entul cu clonidin se trateaz cu diuretice. B . A n tagon itii recep toru lu i P-adrenergic. A ntagonitii receptorului P-adrenergic (de ex., propranolol Inderal, pindolol Visken, sunt ageni cu aciune periferic i central eficient, folosii n tratam entul fobiei sociale (de ex., anxietatea de perform an tracul), al trem orului postural indus de litiu i al akatiziei acute induse de neuroleptice, precum i pentru controlul com portam entului agresiv. Antagonitii receptorului P-adrenergic sunt contraindicai la persoanele cu astm, diabet insulino-dependent, insuficien cardiac congesti v, boal vascular sem nificativ, angor persistent i hipotiroidism. E fectele adverse cele m i frecvente ale antagonitilor receptorului P-adrenergic sunt hipotensiunea i bradicardia. Efectele adverse grave de la nivelul SN C (de ex., agitaia, confuzia i halucinaiile) sunt rare. C. A n ticoltn ergice i am an tad in (S ym m etrel). n p rac tic a clinic psihiatric m edicam entele anticolinergice sunt folosite n prim ul rnd n tratam entul tulburrilor de m icare induse de m edicaie, n particular al parkinsonism ului indus de neuroleptice, al distoniei acute induse de neuroleptice i al trem orului postural indus de m edicam ente. X I. ECT A . In dicaii 1. T ulburare depresiv m ajor (orice tip). 2. T ulburare bip olar depresie. 3. T ulburare bipolar m anie. 4. Schizofrenie. 5. Sarcin [la o pacien t cu una din tulburrile de m ai su s174 ]. B. E ficacitate terap eu tic 1. E C T nu vindec nici o boal, dar poate s induc rem isiuni ale unui episod acut. . 2. T rebuie urm at de un alt tratam ent. 3 . Se poate utiliza, de asem enea, profilactic, pentru prevenirea recu renelor. C . O rientri clinice 1. E valuarea p retratam ent a. Istoricul relevant. (1) H ipertensiune.
174 Riscurile ECT, n specia! pentru ft, sunt semnificativ mai mici dect riscuri continurii sau instituirii tratamentului medicamentos.
2 5 : PSIH O F A R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E
505
(2) Leziuni m usculo-scheletale sau osteoporoz. (3) R ezerpin sau anticolinesteraze. (4) Litiu. (5) A ntidepresive triciclice. (6) A ntipsihotice. b. M edicam entele care cresc pragul convulsivant trebuie ntre rupte. c. P regtirea bolnavului. (1) C onsim m nt inform at. (2) A lternative terapeutice. (3) Efecte adverse. (4) P erioada de convalescen [1 3 sptm ni dup o serie de ECT].
Procedura a. M edicaii. (1) A nticolinergice. (2) A nestezia. (a) M etohexital (B revital). (b) K etam in (K etalar) sau etom idat (A m idate). (c) Propofol (D iprivan). (3) R elaxante m usculare. (a) Succinilcolin (A nectine). (b) Curara. b. Tipuri de stim uli electrici. (1) U nd sinusoidal. (2) Im pulsuri scurte. c. A m plasarea electrozilor. (1) B ilateral. (2) U nilateral nedom inant. (3) Alta. d. A dm inistrarea stim ulului. (1) V erificarea sem nelor vitale (tem peratur, ritm cardiac, tensiune arterial, puls). (2) Se aplic electrozii i se verific faptul c patul de tratament nu are legtur electric cu pm ntul. (3) Se c u r g u ra b o ln av u lu i, se n d ep rteaz eventuala pro tez auditiv. (4) Se ncepe anestezia (nainte de adm inistrarea relaxantelor m usculare). (5) Se adm inistreaz relaxantele m usculare. (6) Ventilaie. (7) Se aplic dentiera. (8) Se aplic stim ulul electric. (9) Se induce o criz convulsiv care s fie terapeutic [com plet", i nu abortiv].
506
e. M onitorizare. (1) EK G. (2) EEG . D . P recauiuni i efecte adverse 1. C on traindicaii relative. N u exist contraindicaii absolute ale ECT, dar trebuie luate n considerare urm toarele: a. Febra. b. A ritm iile sem nificative. c. H ipertensiunea extrem . d. Ischem ia coronarian. 2. E fecte adverse a. C ardiace. b. SNC. c. G enerale.
Pentru o discuie mai amnunit a subiectului acestui capitol, vezi Biological Therapies, Ch 35, p 2235 n CTP/VI1.

Terapia Medicamentoasa Kaplan Buzunar

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Terapia Medicamentoasa Kaplan Buzunar

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

25 Psihofarm acologie i alte terapii biologice

25: PSIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO L O G IC E

K A P L A N & SA D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

25: P SIH O F A R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

25: PSIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E

T m T 7U N A R D E PSIH IA T R IE C L IN IC ^ P U V N * SAD O C K M A N U A L D E B U Z U N A 452 o > 6 <N o oo

;vr 6 oo oo - SPcN < o fig oi'O-T, . 2 -rr C 2t-~ jy ^ c/> s I* g*

u * > ca < L > g S'5b a

j | p s 5^1 l li j <o f _g jtt -s S ol 3l ?3l iq

25: PSIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

oT-'Kss- b ? tfB B e j^.

rs o < O-O W ) < = >

rcr s <8 o"2 3 b > S

*o cr 'O n 'O \n oo e ^ e <

25: PSIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

ELU L 2 5 -4 D IC A M E N T E C E A F E C T E A Z R A TA D E E L IM IN A R E A IZ O D IA Z E PIN E L O R O XIDA TE

25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I A LTE TE R A PII BIO LO G IC E

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

25: P SIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E

K A P L A N & SA D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

/ 25: PSIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E 459

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

15 : PSIH O FA R M A C O L O G IE T ALTE TE R A PII BIO LO G IC E

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E

E ch ivalen t clorprom azin (m g) 100 30 100 10 3 -5 3 -5 15 75 3 -5 10-15 2 -5 1-2

D oza terapeutic (m g p e zi) 1 5 0 -2 0 0 0 2 0 -1 5 0 100 8Op 8 -6 4 5 -6 0 5 -6 0 2 0 -1 0 0 1 0 0 -6 0 0 5 -6 0 3 0 -2 5 0 2 -1 0 0 2 -2 0

8 Extremele domeniului terapeutic. 170 Camera de gard / serviciul de urgen.

K A P L A N & SA D O C K M A N U A L DE B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

jjt 4 p e fi < 2 u-i

c S m O N i R l FARMACEUTICE 1S.U.A.| A LE ANTACON1T1LOR

'"V IO ^ e 8 vi o - ' o io *0 " * oi- ~ Ol _r O gf fi io ~ oo OJ O . 2 ^ . O

o >cd B O o rs2 J .2 s 3 co f- < *5 M Q o d a ,1 r* N < 5 o a o

25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I A LTE TE R A P II BIO L O G IC E

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII B IO L O G IC E

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I ALTE TE R A P II BIO L O G IC E

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I A LTE TE R A PII BIO LO G IC E

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

25: PSIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TER APII BIO LO G IC E

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

25: PSIH O FA R M A C Q L Q G IE I ALTE TE R A P II BIO L O G IC E

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

25 : PSIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO LO G IC E

Pruden n trata mentul n asociere Fr importan Fr importan. Fr importan

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

25: PSIH O F A R M A C O L O G IE I ALTE TER APII BIO LO G IC E

K A PL A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE C LINIC

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

25: P SIH O F A R M A C O L O G IE I ALTE T E R A P II BIO LO G IC E

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE C LIN IC

25: P SIH O FA R M A C O L O G IE I ALTE TE R A PII BIO L O G IC E

Placebo ( %')' '

K A P L A N & SA D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

25: P SIH O F A R M A C O L O G IE I A LTE T E R A PII BIO LO G IC E

0 Disponibil direct de la productor. b Nu este disponibil n Statele Unite.

K A P L A N & S A D O C K M A N U A L D E B U Z U N A R D E PSIHIATRIE CLINIC

'"V IO ^ e 8 vi o - ' o io 0 " oi- ~ Ol _r O gf fi io ~ oo OJ O . 2 ^ . O

o >cd B O o rs2 J .2 s 3 co f- < 5 M Q o d a ,1 r N < 5 o a o