II.

ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.5. Aglutinanti (adezivi, lianti, agenti de legare, agenti de
granulare) curs 5

Trebuie sa prezinte o buna capacitate de aglutinare (de

legare), creand coeziunea dintre particulele de substante
masa vartoasa, elastica dar si plastica care sa se poata
prelucra usor,
Trebuie sa fie necesari in cantitati mici pentru a nu influenta
negativ dezagregarea pilulelor
rolul lor:
marirea coeziunii dintre particulele amestecului de pulberi
si contribuie la formarea granulelor , crescand adezivitatea
lor prin comprimare
asigura ca dupa compresie, comprimatul sa ramana intact
confera calitati de curgere bune formularilor de granule cu
marimea si rezistenta dorita

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.5. Aglutinanti curs 5

Conditii:
Inertie
Compatibilitate cu substantele active
Sa aiba proprietati adezive suficiente in cantitati mici
Sa nu influenteze efectul terapeutic
se adauga la:
substantele active insolubile in solventii obisnuiti (de obicei
apa)
cele care formeaza cu solventii obisnuiti solutii suficient de
vascoase si care nu permit obtinerea masei pilulare
se folosesc sub forma:
de pulberi cu rol in granularea uscata: polietilenglocolii,
derivati de celuloza
lichidelor de granulare care pot fi:
solventi: apa, alcool de diferite concentratii, eter, metanol,
amestec apa-etanol, acetona, cloroform, glicerol
solutii coloidale de: guma arabica, tragacanta, pectina,
alginati de celuloza, polivinilpirolidona, gelatina, alcool
polivinilic
2

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.5. Aglutinanti curs 5

cei mai utilizati: siropul simplu, solutia de glucoza 50%,

mierea, glicerogelul de tragacanta, glicerolatul de amidon,
mucilagiul de metil-celuloza, polivinilpirolidona, extracte
vegetale moi, etc.
se adauga in cantitati mai mari atunci cand se doreste
obtinerea unei actiuni prelungite a substantei active sau o
desfacere lenta in locul de aplicare (comprimate de supt
sau masticabile)
o cantitate prea mare de aglutinant, care are si proprietati
adezive puternice, duce la obtinerea unor comprimate
foarte dure, care nu corespund cerintelor de dezagregare,
dar determina si uzura echipamentelor de conditionare
Aglutinanti uzuali:
amidonuri, gelatina, zaharuri (zaharoza, glucoza, lactoza,
maltoza), gume naturale, polimeri semisintetici si sintetici
(alginat de sodiu, metilceluloza, carboximetilceluloza,
polividona), minerale (veegum)
Uneori se pot utiliza si:
polietilenglicoli, etilceluloza, ceruri, apa si alcool
3

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.5. Aglutinanti curs 5

Aglutinantii se pot folosi sub forma de:

solutii (dispersii) sau

pulberi

in functie de proprietatile fizico-chimice ale componentelor,

de metoda de fabricare a comprimatelor
este de remarcat ca aceeasi cantitate de liant in forma de
lichid are un efect mai bun decat daca este dispersata in
forma uscata si apoi umectat cu solvent
deoarece pulberile difera intre ele in ceea ce priveste facilitarea
de umectare si viteza de dizolvare, este preferabil sa se utilizeze
liantul ca solutie

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

sunt substante auxiliare sau amestecuri de substante care

se adauga in comprimate pentru a facilita desfacerea
sau dezintegrarea dupa administrare
se adauga pentru a produce ruperea comprimatului,
atunci cand acesta ajunge intr-un mediu apos;
un bun dezagregant va rupe rapid un comprimat in
particule primare, astfel incat substanta activa va fi
absorbita imediat cu o viteza mare
timpul de dezagregare este un factor extrem de important
pentru
aprecierea
si
realizarea
biodisponibilitatii
substantelor active

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

o cedare rapida a substantelor active din comprimate

asigura o viteza de dizolvare si de absorbtie mai mare,
creand astfel concentratiile plasmatice necesare pentru
actiunea terapeutica
Dezagregarea este operatia inversa comprimarii:in prima
faza are loc descompunerea comprimatului in granule si
apoi a granulelor in pulberea din care au fost preparate
timpul de dezagregare al unui comprimat depinde, in
mare masura, de natura componentelor si de rezistenta
mecanica rezultata ca urmare a aplicarii fortei de
comprimare
durata maxima a
timpului
de
dezagregare a
comprimatelor orale, reglementata de majoritatea
farmacopeelor este e 15 minute, iar pentru comprimatele
enterosolubile de 60 de minute
6

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

pentru comprimatele de supt, cele sublinguale, de

mestecat, mucoadezive, vaginale, implanturi, etc,
acest timp este prelungit in vederea obtinerii
actiunii dorite
Dezagregantii se pot adauga la:
amestecuri
de
pulberi
inainte
de
granulare
(intragranular) sau
la granule, inainte de comprimare (extragranular)
mai frecvent se adauga dupa obtinerea granulelor
In functie de mecanismul prin care isi manifesta
actiunea, exista urmatoarele categorii de dezagreganti:

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

cei care favorizeaza fortele capilare de patrundere

a apei in comprimat
dizolva puntile agentului de aglutinare dintre granule
din reteaua capilara a comprimatului, micsoreaza
tensiunea superficiala contribuind la antrenarea apei
in structura poroasa a comprimatului ducand la
dezagregarea lui
concentratia optima de dezagregant este de 5-20%
captarea apei a fost implicata ca mecanism de
actiune pentru dezagregarea comprimatelor
capacitatea
particulelor de a capta apa in
interiorul retelei poroase a comprimatului este
esentiala pentru dezagregarea acestuia
8

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

exemple: amidonul, celuloza microcristalina, rasini

schimbatoare de ioni (cationi)
cei care determina gonflarea (umflarea) in contract
cu apa
este
un mecanism mult mai acceptat pentru
dezagregare
are importanta viteza cu care se produce umflarea
pentru ca particulele sa se umfle ele trebuie sa fie mici
in matrita comprimatului
daca substanta activa este insolubila in apa si
agentul de dezagregare dupa imbibare formeaza
mucilagii usor dispersabile, dezagregarea are loc
rapid in toata masa comprimatului, datorita fortelor
interne care apar prin marirea volumului, mai rapid
daca substanta activa este hidrofila si mai lent daca
este hidrofoba

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

Cei care conduc la actiunea efervescenta cu

eliminare de gaze
dezagregantii producatori de gaze sunt folositi pentru
dezagregarea rapida sau atunci cand se cere o
formulare cu solubilitate rapida
acesti dezagreganti sunt sensibili la micile schimbari
ale nivelului de umiditate si de aceea ei sunt introdusi
imediat, inaintea comprimarii, cand se poate controla
mai usor continutul in umiditate sau ei pot fi adaugati
in doua fractiuni separate ale formularii
se
recomanda pentru formularea comprimatelor
efervescente (solubile), dar se pot utiliza si in cazuri in
care alti dezagreganti nu asigura o dezagregare rapida
sunt un amestec de substante: avand caracter acid si
saruri uscate de carbonati, aflate in raporturi
stoechiometrice
10

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

se folosesc 3 surse de substante acide:

acizii alimentari (citric, tartric, malic)
anhidride acide (anhidrida succinica)
saruri
acide (dihidrogen fosfat de sodiu,
dihidrogen pirofosfat de disodiu) si bisulfit de
sodiu care nu este potrivit pentru ingestie
sursa de carbonati include: carbonatul sau
bicarbonatul de sodiu sau de potasiu si mai recent
este recomandata glicina-carbonat de sodiu
cel mai frecvent sistem pentru comprimatele
farmaceutice este amestecul de acid citric / sau
tartric cu bicarbonatul de sodiu
fabricarea comprimatelor cu generatori de gaze
impune conditii de umiditate controlata in spatiile
de productie (umiditate relativa sub 30%)
11

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

topirea la temperatura corpului

actiunea enzimatica
enzimele pot fi adaugate in cantitati mici la agentii
dezagreganti pentru a facilita dezagregarea
alti factori:
deformarea
teoria respingerii patriculelor
caldura de umectare
marimea particulelor
structura moleculara
Substante tensioactive ca dezagreganti
au actiune dezagreganta indirecta, contribuind la
desfacerea unor comprimate ca urmare a favorizarii
patrunderii in comprimat a apei

12

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

Factori care pot interveni in procesul dezagregarii:

Hidrofilia substantei active

Solubilitatea substantei active
Natura si cantitatea agentului de dezagregare
Porozitatea comprimatului
Umiditatea comprimatului
Presiunea aplicata la comprimare
Forma comprimatului

13

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

Proprietati care trebuie sa le posede un bun

dezagregant:
Hidrofilie puternica
Solubilitate scazuta in apa
Comportament scazut de formare a mucilagiilor
in contact cu apa
Puterea inalta de aglutinare
Capacitate de deformare plastica
Capacitate de formare a legaturilor de hidrogen
Fluiditate si compresibilitate

14

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

Amidonul de grau si de porumb

se adauga in proportie de 5-20 % din masa
comprimatului
pentru a grabi dezagregarea, 25-50 % din cantitatea
totala, calculata pentru un comprimat, se recomanda
sa se adauge intragranular, iar restul de 50-75%
extragranular
o parte se adauga in formula de pulberi impreuna
cu substantele active, diluantii si alti excipienti
inainte de granulare
o parte se amesteca cu lubrifiantul si se adauga
inainte de comprimare
adaugat in acest mod indeplineste dublu rol:

15

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

partea
adaugata
ca
lubrifiant
rupe
comprimatul rapid, in granule, in lichidul de
dizolvare
amidonul amestecat cu substantele active
dezagrega granulele in particule mici
alti dezagreganti:
acid alginic; alginat de sodiu;
carboximetilceluloza
calcica si sodica (Nymcell);
celuloza microcristalina (Avicel, Emcocel, Vivacel);
celuloza pulbere (Solka-Floc); metilceluloza;
guma Guar;
laurilsulfat de sodiu (Empicol); etc.

16

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

Agenti superdezagreganti
reprezinta o clasa noua de excipienti utilizati pentru a
produce o rupere rapida a formelor solide orale si
pentru a ajuta dizolvarea in vivo
se diferentiaza de amidonul clasic prin faptul ca au
efect dezagregant bun in concentratii mult mai
mici, ceea ce permite formulatorului o mare
flexibilitate cat si un design pentru o comprimarea
directa a amestecului de solide
cei mai multi sunt polimeri substituiti sau reticulati
eficacitatea acestor compusi depinde de:
compozitia comprimatelor
presiunea de comprimare
in cazul granulelor, de metoda de introducere in
amestecul de pulberi
17

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

Sunt propuse diferite mecanisme de actiune:

captarea apei
umflarea
revenirea dupa deformare
forte de respingere dintre particulele solide
caldura de umectare
Se deosebesc:
amidonuri modificate
amidonglicolatul
de sodiu obtinut prin reticularea
carboximetilamidonului sodic
se recomanda a fi utilizat in raport de 1-4%, dar poate
ajunge pana la 6% la granularea umeda
pentru marirea eficacitatii se propune a fi inclus 50%
intragranular si 50% extragranular
se umfla de 7-12 ori mai repede in mai putin de 30 de
secunde, in toate cele trei dimensiuni, in timp ce celuloza
se umfla in doua
18

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

celuloza modificata
carboximetilceluloza sodica reticulata (croscarmeloza)
se umfla de 4-8 ori mai putin in 10 secunde
este eficienta atat in comprimatele solubile, cat si
insolubile
este cel mai eficient agent superdezagregant
polivinilpirolidona reticulata (Crospovidona)
este
un homopolimer sintetic al N-vinil-2-porolidonei
reticulate
este complet insolubila in apa, acizi, alcalii si solventi organici
se umfla si disperseaza repede in apa, dar nu formeaza
geluri, chiar dupa o expunere indelungata
este inerta chimic
poate fi adaugata la alti dezagreganti pentru a regla gradul
de gonflare
se foloseste la prepararea comprimatelor prin granulare
umeda, uscata si comprimare directa in raport de 1-3%
19

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.6. Agenti dezagreganti

guma Gellan

polizaharida anionica de tetrazaharide liniare, care

deriva din Pseudomonas elodea
de exemplu, prin adaugare de 4% guma Gellan in
comprimatele de ibuprofen, acestea se dezagrega
in 4 minute, fata de comprimatele fabricate cu
amidon la care timpul de dezagregare este mai
mare de 15 minute

xanthan SM@

este un nou derivat de Xanthan cu hidrofilie mare si

tendinta de gelifiere mica
comprimatele de aspirina cu 3% Xanthan SM se
dezagrega in 10 minute

20

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.7. Agenti antifrictionali:lubrifianti, antiaderenti si glisanti

se descriu impreuna deoarece au proprietati care se

suprapun
functiile
indeplinite
in
procesul
de
fabricare
a
comprimatelor:
reduc frecarea intre particule (granule) si intre partile
laterale ale comprimatului si matrita (lubrifianti)
previn aderenta (lipirea) materialului de comprimat, de
suprafata matritelor si ponsoanelor (antiaderenti)
favorizeaza
evacuarea comprimatului din matrita
(glisanti)
faciliteaza curgerea granulatului in matrita (glisanti)

21

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.7. Agenti antifrictionali:lubrifianti, antiaderenti si glisanti

II.7.1. Lubrifianti
fac posibila operatia de comprimare, datorita facilitarii
alunecarii granulelor din palnia de alimentare, ca
rezultat al formarii la suprafata granulelor a unui film
uniform, care diminueaza frecarea si permite o umplere
mai regulata a matritei, asigurand totodata, un dozaj
uniform al comprimatelor
confera comprimatelor un aspect elegant, cu suprafete
netede, facilitand inscriptionarea
cantitatea adaugata variaza intre 0,1-1,0% dar se poate
ajunge si pana la 5% in functie de tipul lubrifiantului si
de proprietatile substantei medicamentoase
pentru unii proportia este limitata de farmacopee
(talcul max. 3%; acidul stearic, stearatii de Ca si Mg
pana la 1% din masa comprimatului)
22

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.7. Agenti antifrictionali:lubrifianti, antiaderenti si glisanti

Lubrifianti insolubili
actioneaza
interpunandu-se
ca
un
strat
intermediar intre componentele comprimatului si
peretii matritei, ai masinii de comprimat
se adauga in amestecul final, dupa granularea
acestuia
acidul stearic si sarurile sale de magneziu si de
calciu dar acestea pot reactiona cu unele
substante ca aminofilina
parafina lichida si uleiurile vegetale hidrogenate
sunt mai dificil de dispersat decat pulberile solide
de lubrifianti
talcul este mai bun glisant ca lubrifiant

23

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.7. Agenti antifrictionali:lubrifianti, antiaderenti si glisanti

Lubrifianti solubili
laurilsulfatii sunt cei mai eficienti
confera viteza mare de dizolvare comparativ
cu lubrifiantii insolubili
PEG 4000 si 6000
au eficacitate mai scazuta decat stearatul de
magneziu
pentru a asigura o buna lubrifiere se recurge adesea
la asocieri de excipienti cu rol lubrifiant si glisant:
sterat de magneziu + talc (1:9)
sterat de magneziu + aerosil + talc (1:1:8)
talc + alcool cetilic (9:1)

24

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.7. Agenti antifrictionali:lubrifianti, antiaderenti si glisanti

II.7.2. Glisantii
se adauga in formularile de comprimate pentru a
imbunatati proprietatile de curgere ale materialelor in
palnia de umplere a masinii de comprimat, cat si pentru
rearanjarea particulelor solide in timpul primului stadiu
de compresie
acestia se interpun intre particulele solide reducand
tendinta de adeziune, scazand frictiunea interparticulara
se pot adsorbi pe suprafetele neregulate ale particulelor
de material
de aceea trebuie sa se afle in stare fin divizata
pentru a putea fi dispersat in amestecul de pulberi
care va fi supus comprimarii
25

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.7. Agenti antifrictionali:lubrifianti, antiaderenti si glisanti

cel mai utilizat este amidonul din cartofi, care este si

agent dezagregant
se foloseste in proportie de pana la 10%, peste
aceasta concentratie putand avea efect opus
Talcul este si antiaderent
se foloseste in cantitate de max 5%, deoarece
este retardant al dizolvarii datorita insolubilitatii
sale
Silicoaluminat de sodiu 0,75%
Filosilicatii: smetite, paligorskite, sepiolite

26

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.7. Agenti antifrictionali:lubrifianti, antiaderenti si glisanti

II.7.3. Antiaderenti
evita aderarea materialelor de metalul din care sunt
fabricate echipamentele de comprimat
efectul acestei aderari:comprimate cu suprafete
rugoase, efect numit de ciupire si poate aparea
in formularile cu umiditate in exces
cei mai utilizati sunt
amidonul
talcul

27

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.8. Solventi

in procesul de acoperire prin filmare au rolul de :

dispersare cat mai omogena a polimerului formator de

film si a celorlalti aditivi prezenti in amestec, respectiv
transportul componentilor materialului de acoperire si
depunerea lor controlata la suprafata substratului
astfel incat dupa uscarea si evaporarea solventului sa
se obtina un film aderent si coeziv
conditii:

capacitate de solubilizare mare

puterea de solvatare poate fi definita prin

parametrul de solubilitate d (cal/mL)1/2, iar
volatilitatea prin punctul practic de fierbere

proprietati bune de volatilizare si eliminare din sistem

28

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.8. Solventi

Solventul ideal:

dizolva sau disperseaza usor atat polimerul

formator de film, cat si ceilalti componenti asociati

dispersiile obtinute cu concentratii mici de polimeri

(2-10%) nu au viscozitate mare (>de 300 mPas),
care ar crea dificultati de procesare

sunt incolori, inodori, insipizi, ieftini, netoxici,

inerti si neinflamabili

se usuca repede si nu au impact negativ asupra

mediului inconjurator
Clase utilizate:

alcooli, cetone, esteri, hidrocarburi clorurate, apa

29

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.8. Solventi

cei mai utilizati solventi, singuri sau asociati, sunt:

apa, alcoolul etilic, metilic, izopropilic, cloroformul,

acetona, metilcetona, clorura de metilen, clorura de
etilen
din considerente de protectie a mediului si de economie a
procesului tehnologic, APA este primul solvent testat

dispersiile apoase prezinta avantajul ca pot fi pulverizate

chiar daca au concentratii mari de substante solide, atat
timp cat viscozitatea este independenta de masa
moleculara a polimerului sau atat timp cat solutiile au
viscozitati situate in limite acceptabile

dezavantajul apei: temperatura mai mare de evaporare

fata de cea a solventilor organici poate fi compensata,
dar pe de alta parte dispersiile apoase ridica probleme
de stabilitate
30

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.8. Solventi

utilizarea sistemelor de acoperire cu solventi organici este in

continua scadere, din cauza unor dezavantaje majore ale
acestora:

costuri
suplimentare
pentru
eliminarea
aerului
sau
recuperarea solventilor (din motive de protectie a mediului)

necesitatea eliminarii solventilor reziduali din produsul filmat

costuri legate de protectia contra pericolului de explozie,

protectia personalului fata de efectul toxic al solventilor

costuri ridicate ale solventilor organici

conditii speciale de pastrare ale cantitatilor mari de solventi

inflamabili

respectarea prevederilor legale suplimentare referitoare la

solventii organici
31

II. ADITIVI PENTRU PRODUSE

FARMACEUTICE
II.8. Solventi

din punct de vedere al rolului pe care il indeplinesc, solventii

pot fi impartiti astfel:

solventi activi contin grupari care participa, in mod

efectiv, la dispersarea si dizolvarea polimerului

solventi latenti contin grupari dispersante, dar singuri

nu sunt capabili sa disperseze si sa dizolve polimerul, ei
putand fi activati prin adaosul unui solvent activ sau al
unui nonsolvent

diluanti lichide cu puncte de fierbere scazute care se

adauga pentru a reduce viscozitatea solutiei si a fi mai
usor de procesat
este necesara alegerea unui sistem de solventi in care toate
componentele amestecului sa fie buni solventi pentru
polimeri, deoarece echilibrul termodinamic solvent polimer
se modifica pe masura ce evaporarea inainteaza
32