Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

RED.:

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

DATA:

(Chimie farmaceutic -III)

01
06.07.2009

Pag. 1 / 14

Instituia Public Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie

Nicolae Testemianu

FACULTATEA FARMACIE
CATEDRA CHIMIE FARMACEUTIC I TOXICOLOGIC

Aprobat la edina catedrei

Proces verbal _1_ din _25.08.2015_
ef de catedr, d.h.f., profesor
universitar
_____________ Vladimir Valica

Substane medicamentoase antidiabetice.

Substane medicamentoase derivaii 1,2-benzotiazinei i
benzofuranului cu aciune antiaritmic.
Indicaie metodic la Chimia farmaceutic-II pentru studenii anului IV

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic -II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 2 / 14

CHIINU 2015
INTRODUCERE
Diabetul zaharat este una dintre cele mai raspandite boli cronice netransmisibile i cea mai
frecvent boal endocrin. Se caracterizeaz prin tulburri generale ale metabolismului, n
special ale metabolismului glucidelor i prin complicaii care afecteaza ochii, rinichii, nervii i
vasele de snge. n esen, diabetul zaharat este o boal n care organismul produce o cantitate
insuficient de insulin sau nu este folosit eficient.
Diabetul zaharat se mparte n mai multe forme de boala, cu manifestri i cauze distincte i
anume:
Diabet Zaharat tip 1
Diabet Zaharat tip 2
Forme secundare de diabet zaharat:
Diabetul gestaional (diabetul de sarcin, diabetul reversibil al mamei) apare la
unele femei n timpul sarcinii i dispare dup natere.
Diabetul iatrogen (cauzat de cotricoterapia prelungit sau greit dozat. De
asemenea tratamentele cu tiazide (diuretice) sau anticoncepionale, pot declana
un astfel de diabet).
Diabetul senil. Acest tip de diabet apare la vrste naintate ca o consecin a uzurii
fiziologice a pancreasului endocrin. Boala evolueaz lent i poate fi inut sub
control prin regim alimentar.
Altele. Exist i alte forme de diabet secundar. Ele apar n urma unor afeciuni
care ating n mod direct pancreasul (pancreatite cronice, cancer pancreatic) sau n
afeciuni endocrine fr atingere pancreatic, dar n corelaie cu un dezechilibru
dintre hormonii hiperglicemiani i cei hipoglicemiani (acromegalie,
hipertiroidie, hipercorticism).
Diabetul zaharat de tip 1 apare mai ales la copii i tineri i necesit intotdeauna tratament
cu insulin, deoarece pancreasul nu o mai poate produce. Din acest motiv se mai numeste i
diabet insulino-dependent.
Diabetul zaharat de tip 2 se datoreaz rezistenei crescute la insulin a esuturilor, nsoit
de scderea secreiei de insulin. Lipsa de rspuns la insulin a esuturilor se datoreaz cel mai
probabil modificrii receptorului pentru insulina de pe membrana celular. Date recente au
stabilit ca este vorba de o rezisten a celulelor la aciunea insulinei provocat de consumul
excesiv de grasimi animale. Apare de obicei la adulii de varsta mijlocie (40 de ani) sau mai
trziu, mai cu seama la persoane supraponderale. Acest al doilea tip de diabet nu necesit de
regula tratament cu insulin, fapt pentru care s-a si numit diabet zaharat non-insulino-dependent.
Simptomele diabetului zaharat variaza de la caz la caz. In general, diabetul se
caracterizeaz prin cresterea peste normal a concentratiei de glucoza in sange (hiperglicemie), cu
sau fr eliminarea de zahr prin urin (glicozurie). Alte simptome care pot s apar sunt: setea
excesiv cu aport crescut de ap, eliminarea de urin in cantiti mari i foamea excesiv cu
ingestia de alimente n cantiti mari.
Aceste trei simptome, cunoscute n terminologia medical ca polidipsie, poliurie i
respectiv polifagie, sunt in general cauzate de hiperglicemie. La pacientii care sunt bolnavi, dar

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic -II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 3 / 14

care au ignorat semnele mai mult vreme, nefiind astfel diagnosticai, se poate intampla ca prima
manifestare remarcat s fie coma diabetic.
Remedii antidiabetice reduc concentraia glucozei n snge. Insulina e eficient n diabetul
zaharat insulino-dependent de orice gravitate. Un interes mare l prezint remediile
hipoglicemice eficace n administrarea peroral. Ele se obin prin sintez i fac parte din dou
grupe de compui chimici: derivaii sulfonilureei i derivaii biguanidinei.
Deasemenea, n aceast tem se studiaz i preparatele utilizate n tratarea aritmiilor.
Aritmia o abatere patologic de la norm a frecvenei contraciilor cardiace. Cele mai dese
cauze ce provoac aritmiile sau strile, ce conduc la dezvoltarea acestora, prezint bolile de
inim, cardiopatie ischemic, leziuni valvulare, insuficiena respiratorie, dezechilibre
hidroelectrolitice, tensiunea arterial mrit, diabetul zaharat, fumatul, abuzul de alcool i
cofein, hipertiroidie, abuzul de medicamente, stresul. n unele situaii cauza dezvoltrii
aritmiilor poate fi supradozarea unor preparate medicamentoase, folosirea suplimentelor biologic
active i a formelor farmaceutice de natur vegetal.

Scopul. De a nsui efectuarea analizei calitii substanelor medicamentoase

antidiabetice,
derivaii
1,2-benzotiazinei i de benzofuran cu aciune
antiaritmic n corelaie cu structura lor chimic, proprietile fizico-chimice, ce
determin metodele de obinere, prevederi ctre calitate, condiii de conservare
i ntrebuinare.
Scopuri determinate:
1.

De a obine deprinderi n efectuartea analizei substanelor medicamentoase din tema dat

prin aprecierea comparativ a proprietilor fizice, fizico-chimice i chimice.

2. De a putea efectua determinarea substanelor studiate n conformitate cu prevederile

DN cu oformarea documentaiei necesare.
Planul studierii temei:
Pentru studierea temei se acord o lucrare.
Etapele pentru nsuirea temei:
Pregtirea teoretic pentru efectuarea scopurilor determinate;
Lucrul practic n laborator;
Recapitulare.
MATERIAL INFORMATIV
n practica curativ sunt utilizate urmtorele
antiaritmic. (tab.1):

substane cu aciune antidiabetic i

Tabelul 1
Substane medicamentoase antidiabetice i antiaritmice

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic -II)

Denumirea latin, romn i chimic.

Formula de structur

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 4 / 14

Descrierea, solubilitatea

Antidiabetice sulfanilamide:
Glibenclamidum
Glibenclamid (FR)
Glibenclamide (Ph. Eur.)

Pulbere microcristalin alb, far miros,

far gust.

O
H3CO

O
SO2 - NH - C - NH

C - HN - (CH2)2

r 494,0

Cl

N-[4-[2-(5-cloro-2-metoxibenzamido)etil]-benzilsulfonil]-3-ciclohexiluree
Gliquidonum
Gliquidon (Glurenorm)
O
H3C - O

Pulbere cristalin alb.

O
N

H3C

Uor solubil n dimetilformamid, puin

solubil n cloroform, foarte puin n
alcool i metanol, practic insolubil n
ap i eter.

SO2 - NH - C - NH

(CH2)2

O
CH3

1-ciclohexil-3-[para-[2-(3,4-dihidro-7-metoxi-4,4dimetil-1,3-dioxo-2-(1)-izochinolil)-etil]-fenil]sulfoniluree
Antidiabetice biguanide:
Mtformini hydrochloridum
Pulbere cristalin alb, cu gust amar.
Clorhidrat de metformin (FR X)
Solubil n ap, greu solubil n alcool,
Mtformin hydrochloride (Ph. Eur. 7.0)
practic insolubil n cloroform i eter.
NH2
H3C
H3C

NH

N - C - NH - C - NH2

r 165,6

. Cl

Punct de topire: 227-2330C

N,N-dimetil-diguanid
Antidiabetice de substituie:

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic -II)

Insulinum aspartum
Aspart de insulin
Insulin aspart (Ph. Eur. 7.0)

DATA:

01
06.07.2009

Pag. 5 / 14

Pulbere de culoare alb sau aproape alb.

Practic insolubil n etanol, n metanol i
n soluii apoase cu un pH n jur de 5,1.
n soluii apoase cu pH mai mic de 3,5
sau mai mare de pH 6,5, solubilitatea este
mai mare sau egal cu 25 mg / ml.

Piroxicamum
Piroxicam (FR)
Piroxicam (Ph. Eur. 7.0)
OH

RED.:

N
H
N CH
S
3
O

Derivaii 1,2-benzotiazinei:
Pulbere cristalin alb sau cu nuan
galbuie.
Greu solubil n aceton, alcool, metanol,
pactic nsolubil n ap.
r 331,4
Punct de topire: 197-2010C
N

4-hidroxi-2-metil-N-2-piridil-2H-1,2-benzotiazin-3carboxamid-1,1-dioxid
Derivai de benzofuran cu aciune antiaritmic:
Amiodaroni hydrochloridum
Clorhidrat de amiodaron
Pulbere de culoare alb sau aproape alb,
Amiodaroni hydrochloridum (Ph. Eur. 7.0)
fin, cristalin.
Cordaronum
Foarte puin solubil n ap, solubil n
I
cloroform, solubil n metanol, puin
O
C2H5
solubil n etanol.
. HCl
C
O - (CH2)2 - N
C2H5
r 682,0
O

C4H9

Clorhidrat de (2-Butilbenzofuran-3-il)[4-[2(dietilamino)etoxi]-3,5-diiodophenil]metanon

Proprieti fizice
Substanele studiate reprezint pulberi albe sau aproape albe, cristaline. Solubilitatea n
ap depinde de proprietile acido-bazice.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:

01
06.07.2009

DATA:

(Chimie farmaceutic -II)

Pag. 6 / 14

Pentru determinarea identitii preparatelor se folosete spectroscopia n IR, de asemenea

determinarea minimului i maximului de absorbie n UV i n regiunile vizibile ale spectrului n
solveni diferii.
Pentru identificarea i dozarea substanelor din grupul studiat sunt pe larg folosite i alte
metode fizico-chimice spectroscopia CSS, HPLC i etc.
Proprieti chimice (metode particulare de identificare)
Proprietile chimice glibenclamidei i gliquidonului sunt foarte apropiate cu cele ai
sulfanilamidelor, ce determin metodele lor de identificare. Aa, n rezultatul hidrolizei bazice se
degaj amoniac. Hidroliza acid se efectueaz n mediu acidului sulfuric.
Dup mineralizare cu carbonat de sodiu i nitrat de potasiu, i dizolvarea topiturii n soluie
de acid clorhidric i acid azotic; n filtrate corespunztor sunt cercetai ionii de sulfai i cloruri.
Grupa sulfamid se identific prin obinerea compuilor compleci la interaciunea cu ionii
de cupru (II). Glibenclamida formeaz un complex de culoare albastru-verzui, ce cade n
precipitat.
Identitatea Metforminei hidroclorid i Piroxicamului se determin prin obinerea compuilor
compleci cu srurile metalelor (vezi Lucrare practic de laborator-2; 4).
Determinarea cantitativ
Determinarea cantitativ a preparatelor studiate se efectueaz prin metoda farmacopeec,
titrarea acido-bazic n mediul anhidru.
De exemplu, dozarea glibenclamidei se efectueaz n mediul de dimetilformamid, care
intensific proprietile acide ale compusului :
O
C - HN - (CH2)2

H3CO

O
SO2 - NH - C - NH

C - HN - (CH2)2

H3CO

NaOH

Na

SO2 - N - C - NH

+ H2O

Cl

Cl

Titrarea se petrece cu soluie de metilat de sodiu n prezen de indicator albastru de timol

(Ph. Eur. 7.0).
Determinarea cantitativ a Clorhidratului de metformin i Piroxicam se petrece n prezen
de solveni protogeni, ce intensific proprietile bazice ale preparatelor.
NH2
H3C
H3C

NH

N - C - NH - C - NH2

. ClO4

Titrarea acido-bazic n mediul anhidru se efectueaz n mediul de acid formic i acetonitril,

soluie titrant 0,1 mol/l soluie acid percloric, punctul de echivalen se determin
poteniometric.
Metoda neutralizrii (alcalimetria) n mediu de alcool se folosete pentru dozarea
Clorhidratului de amiodaron, punctul de echivalen se determin poteniometric.
O
C
O

C4H9

I
O - (CH2)2 - N
I

C2H5
C2H5

. HCl +

C
NaOH
O

C4H9

O - (CH2)2 - N
I

C2H5
C2H5 + NaCl + H O
2

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic -II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 7 / 14

Cu excepia metodelor farmacopeece determinarea cantitativ poate fi desfurat i prin

metode nefarmacopeece. De exemplu, ctre aceste metode, se refer dozarea glibenclamidei:
conform ionului sulfat dup mineralizare, de asemenea metoda de neutralizare (alcalimetria) n
mediul de alcool n prezen de indicator - fenoftaleina.

Proprietile farmacologice a substanelor studiate

Diabetul zaharat este o afeciune endocrin caracterizat prin deficit al secretiei pancreatice
de insulina. Insulina stimuleaza patrunderea glucozei in celule si folosirea acesteia ca substrat
pentru producerea de energie. In lipsa insulinei, glucoza nu mai poate fi utilizata de catre celule
pentru producerea de energie si se acumuleaza in sange depasind nivelul sanguin normal.
Pentru tratamentul diabetului au fost create de-a lungul anilor diverse tipuri de insulin, fiecare
avnd modaliti i profile diferite de aciune. Cele peste 100 de tipuri de insulin disponibile
momentan pe pia pot fi grupate dup mai multe criterii: provenien, specia animal folosit n
procesul de producie, profilul i durata de aciune.
n prezent majoritatea diabeticilor sunt tratai cu insulin uman, ns insulina porcin i
cea bovin se mai gsesc nc n comer. Aciunea acestora corespunde cu aciunea insulinei
umane, ns n cazul insulinei porcine i mai ales n cazul insulinei bovine, pot apare mai
frecvent alergii la insulin i modificri ale depozitelor adipoase la nivelul locului de injectare.
Molecula de insulin const din 51 resturi acide ai 16 aminoacizi diferii. n molecul
aminoacizii sunt aranjai n 2 lanuri lanul scurt A (21 resturi acide) i lanul lung B (30 resturi
acide), - legate ntre ele prin dou puni bisulfidice. nc o astfel de punte este prezent n lanul
A.

Mecanismul de actiune:
- insulina scade nivelul glicemiei prin stimularea ptrunderii glucozei n celulele
periferice. Organismul foloseste insulina n funcie de necesiti, uneori sunt necesare cantiti
mari care s actioneze rapid, iar pentru pstrarea glicemiei in limite normale sunt necesare
concentraii bazale de insulin;
- insulina rapida produce o scadere rapida a nivelului glicemiei efect care are o durat
scurt;

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic -II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 8 / 14

- insulina cu actiune lent (Lantus) incepe s acioneze cnd efectul celei rapide inceteaz.
Efectul insulinei retard apare la o or de la administrare i persist pn la 24 ore. Lantus nu
poate fi utilizat in amestec cu alte tipuri de insulin, in aceeai seringa!
- de obicei, pacienii care urmeaz insulino-terapie vor urma tehnica cu multiple injectii
care presupune administrarea de insulin cu aciune scurt cu o insulin cu aciune intermediar
sau lung. Acest regim terapeutic permite mentinerea glicemiei n condiii de siguran
metabolic pe parcursul intregii zile.
Medicaia antidiabetic oral
In tratamentul oral al DZ tip 2 sunt utilizate actualmente mai multe clase de medicamente,
grupate din punct de vedere al verigii fiziopatologice .
Medicamente care influenteaz producia hepatic de glucoz i insulinorezistent
(insulinosensibilizatori): biguanide (metformin, buformin) si tiazolidindione (pioglitazona,
rosiglitazona).
Medicamente care stimuleaz secreia de insulin (insulinsecretagoge): derivai de
sulfoniluree (glibenclamid, glimepirid, gliclazid, glipizid, gliquidona etc.) i meglitinide
(repaglinida, nateglinida).
Medicamente care scad absorbia intestinal a glucidelor: inhibitorii de -glucozidaza
(acarboza, miglitol).
Un antidiabetic oral trebuie s scad glicemia pe stomacul gol, glicemia postprandial i
HbAlc, s nu produc uor hipoglicemie i s poat fi asociat cu alte hipoglicemiante orale i cu
insulina. Substanele antidiabetice orale pot fi preferate fa de insulina la persoanele n vrst,
cu o hiperglicemie relativ blnd. Agenii orali (cu excepia inhibitorilor alfa-glucozidazei) sunt
ineficieni n diabetul de tip 1 i nu trebuie folosii nici n cazurile severe de diabet de tip 2.
Bolnavii cu hiperglicemie sever necesit insulina n prima faz a terapiei; apoi, cnd valorile
glicemiei au fost stabilizate i efectele "toxice" ale hiperglicemiei asupra funciei celulelor beta
i aciunii insulinei au fost minimalizate, muli dintre aceti pacieni pot fi trecui la preparate
orale.
Substane care cresc secreia de insulina (secretagoge de insulina): sulfonilureea i
repaglinidul.
Aceste medicamente au eficacitatea cea mai mare la persoanele cu debutul diabetului de
tip 2 relativ recent (mai puin de 5 ani), care au o tendin la obezitate i mai dein o producie
rezidual de insulina. Aciunea acestor substane depinde de cantitatea de insulina care este
disponibil pentru a fi eliberat din celulele pancreatice beta (care sunt deja stimulate de
hiperglicemie) i de severitatea rezistenei la insulina.
Efectul hipoglicemiant al preparatelor de sulfoniluree a fost observat pentru prima dat
prin anii 1935-1940, cnd s-a extins folosirea sulfamidelor. Medicamentul acioneaz asupra
receptorilor specifici pentru sulfoniluree de pe suprafaa celulelor beta, faciliteaz depolarizarea
membranei celulare i intrarea de calciu n celul, avnd drept rezultat creterea secreiei de
insulin. Preparatele de sulfoniluree permit eliberarea hormonului la un prag de glucoza mai
mic dect normal. Iar revrsarea de insulina n vena port suprim n mod rapid producia
hepatic de glucoza i ulterior favorizeaz utilizarea periferic a glucozei. Azi se prefer
sulfonilureea de generaia a doua (gliclazid, glibenclamid, glimepirid, gliniden), cu o aciune
mai rapid, dar un timp de njumtire mai scurt (este nevoie de mai multe doze pe zi).
Sulfonilureea scade att glucoza pe stomacul gol (ntre 40 i 80 mg/dl), ct i glicemia
postprandial. Deoarece crete repede cantitatea de insulina, se va lua cu puin timp nainte de

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic -II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 9 / 14

mese. Preparatele de sulfoniluree scad riscul complicaiilor microvasculare.

Numai 25% dintre persoanele tratate cu sulfoniluree ating o glicemie bun; altfel spus, 3 din 4
pacieni vor necesita i alte medicamente.
Efecte secundare: hipoglicemia (mai ales la vrstnici, la cei cu insuficien renal i la
persoanele care iau mesele la ore neregulate), ctigul ponderal de 2-5 kg (datorit efectelor
insulinei, acum fiind n cantiti mai mari, i reducerii pierderii de energie prin glicozurie),
reaciile
alergice
i,
teoretic,
accelerarea
epuizrii
celulelor
beta.
Nu putem s trecem sub tcere faptul c, deja n anul 1970, s-a constatat o cretere a mortalitii
la persoanele tratate cu sulfoniluree. Din anul 1991, n Canada s-au urmrit mai multe mii de
diabetici de tip 2, tratai cu antidiabetice orale. Studiul a artat c i preparatele din generaia a
doua
de
sulfoniluree
cresc
riscul
mortalitii,
n
funcie
de
doz.
Autorii studiului sugereaz ca indicaia pentru un preparat de sulfoniluree s fie foarte bine
cumpnit,
mai
ales
azi,
cnd
exist
i
alte
antidiabetice
orale.
Repaglinid, Nateglinid, Meglitinide nu sunt preparate de sulfoniluree, dar stimuleaz i ele
secreia de insulina, interacionnd cu o poriune diferit a receptorilor pentru sulfoniluree.
Avantajul lor const n aciunea rapid i relativ scurt, motiv pentru care produc mai rar
hipoglicemie. Se iau cu 0-15 minute nainte de mese. Dezavantajul lor const n costul ridicat i
necesitatea de a lua mai multe doze zilnic.
Toate insulinosecretagogele pot produce hipoglicemie, n special la vrstnici. Deoarece se
metabolizeaz n ficat i se elimin prin rinichi, nu se vor administra persoanelor cu afeciuni
hepatice i insuficien renal.
Biguanidele
Biguanidele, derivati de guanidina, actioneaza prin urmatoarele mecanisme:
scad productia hepatica de glucoza (prin inhibitia neoglucogenezei si a glicogenolizei);
cresc captarea i utilizarea glucozei la nivel muscular, mecanism mediat de insulina;
cresc utilizarea splanhnica a glucozei;
scad sau intarzie absorbia intestinal a glucozei;
cresc legarea insulinei de receptorul sau, stimuleaza activitatea tirozinkinazica a acestuia
i amplifica expresia GLUT-4;
inhib lipoliza la nivelul tesutului adipos i reduc nivelul acizilor grai liberi cu
ameliorarea ciclului Randle.
Efecte terapeutice principale:
scderea glicemiei medii cu 25%, in special prin reducerea celei bazale;
reducerea hiperinsulinemiei;
scderea usoar a trigliceridelor plasmatice i a VLDL;
scderea modesta a LDLc;
nu produc crestere ponderal, iar in unele cazuri determina chiar o usoara reducere a
acesteia;
scderea inhibitorului activatorului plasminogenului PAI-1, cu ameliorarea activitatii
fibrinolitice;
reducerea mortalitatii cardiovasculare la pacientii supraponderali si obezi.
Indicatia principala a biguanidelor este reprezentatade DZ tip 2 asociat cu
insulinorezistenta, situatie intalnita cel mai frecvent la pacientii obezi si supraponderali. Pot fi
utilizate in monoterapie sau in asociere cu: tiazolidindione, acarboza, sulfonilureice, meglitinide
sau insulina.

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic -II)

01
06.07.2009

Pag. 10 / 14

Efecte adverse:
tulburari gastrointestinale, reprezentate in special de diaree, dar si greturi, varsaturi,
meteorism abdominal, gust metalic, flatulenta si anorexie. Simptomele sunt, de obicei,
tranzitorii i se remit spontan dupa cateva saptamani. Aproximativ 5% dintre pacienti
abandoneaza tratamentul cu metformin din cauza efectelor gastrointestinale. Pentru a reduce
riscul acestor efecte secundare, tratamentul se incepe cu doze mici care se cresc progresiv;
acidozalactica; riscul la metformin este extrem de mic (sub 0,01% dintre pacienti),
aparitia fiind favorizat de: afeciuni asociate ce determina hipoxie (insuficienta cardiaca,
insuficienta respiratorie), insuficiena hepatic si renal.
Contraindicatii: sarcina, lactaie, afeciuni asociate severe: infecii sistemice, traumatisme
severe, soc, insuficiena cardiac, afeciuni hepatice, insuficiena respiratorie, hipoxie tisular,
hipotensiune arterial, insuficiena renal acut sau insuficien renal cronic (in cazurile cu
creatinin plasmatic 1.5mg/dL, la barbai, si 1.4mg/dL, la femei, sau cu rata de filtrare
glomerular 60ml/min).
Tratamentul cu biguanide se intrerupe cu 48 de ore inainte de interveniile chirurgicale i
de administarea i.v. a substanelor de contrast radiologice.
ntrebri pentru pregtirea de sine stttoare

1. Caracteristica

general a substanelor medicamentoase

Clasificarea antidiabeticelor.

cu aciunea antidiabetic.

2. Metodele de analiz medicamentelor antidiabetice:

Sulfanilamide: glibenclamida, gliquidon (glurenorm).
Biguanide: metformin.
Antidiabetice de substituie: insulina.

3. Caracterizai

relaia structura-activitate n funcie de natura substituenilor n irul

antidiabeticelor.

4. Mecanismul de aciune i aplicarea n practica curativ a antidiabeticelor.

5. Condiii de pstrare a antidiabeticelor.
6. Formele de livrare medicamentelor antidiabetice.
7. Obinerea i metodele de analiz derivailor 1,2-benzotiazinei: piroxicam.
8. Obinerea i metodele de analiz derivailor de benzofuran cu aciune

antiaritmic:

amiodaron.

Lucrare practic de laborator

Problema 1. De apreciat calitatea substanelor medicamentoase dup indicii
Descriere i Solubilitatea. Rezultatele se prezint sub form de tabel.
Adnotare: Solvenii se utilizeaz conform prevederilor DAN.
Problema 2. De efectuat determinarea calitii substanelor medicamentoase.
1. Glibenclamid
1.1. Identificare:

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic -II)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 11 / 14

1.1.A. Spectrul n infrarou trebuie s corespund celui obinut cu glibenclamid prin dispersie
n bromur de potasiu.
1.1.B. Spectrul n ultraviolet al soluiei 0,01% m/V n acid clorhidric 0,01 mol/l n metanol
prezint dou maxime: la 237 nm i la 300 nm.
1.1.C. Reacia de hidroliza alcalin. La 50mg glibenclamid se adaug 1ml hidroxid de sodiu
30% i se nclzete la fierbere pn la evaporarea apei; prin nclzire n continuare se
degajeaz vapori care albstresc hrtia de turnesol roie i se percere un miros neptor,
neplcut.
1.1.D. Reacia de mineralizare. 0,2 g glibenclamid se calcineaz timp de 10 min cu un
amestec format din 0,25 g carbonat de sodiu anhidru i 0,25 g carbonat de potasiu; dup
rcire se adaug 10 ml ap inclzit la aproximativ 50 0C, se agit bine i se filtreaz. 5 ml
soluie filtrat se aciduleaz cu acid nitric diluat i se adaug 0,15 ml soluie nitrat de
argint 2%; se formeaz un precipitat alb, cazeos, solubil n amoniac concentrat.
1.1.E. Reacia pentru sulfat-ion. La 5 ml soluie filtrat (vezi 1.1.D.) se adaug 3 ml soluie
acid clorhidric 25% i 0,5 ml soluie clorur de bariu 5%; se formeaz un precipitat alb.
1.1.F. Reacia de fluorescen. Se dizolv 0,02 g glibenclamid n 2 ml n acid sulfuric
concentrat. Soluia este incolor i prezint fluorescent albastr n lumina ultraviolet la
365 nm. n soluia obinut se dizolv 0,1 g de cloralhidrat. n aproximativ 5 min soluia
se coloreaz n galben intens, i, dup aproximativ 20 min apare o nuan maro.
1.2. Dozare:
1.2.A. Metoda de titrare anhidr. Circa 0,4 g (mas exact) glibenclamid se dizolv n 30ml
dimetilformamid, n prealabil neutralizat la albastru de timol n dimetilformamid i se
titreaz cu metoxid de sodiu 0,1 mol/l pn la coloraie albastr.
1 ml metoxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,04940 g C23H28ClN3O5S.
1.2.B. Metoda de neutralizare. Circa 0,4000 g preparat (mas exact) se dizolv la nclzire n
10 ml alcool. Se titreaz cu soluie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu (indicator fenolftaleina)
pn la culoarea roz.
1 ml soluie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu corespunde la 0,04940 g C23H281N3O5S.
2. Clorhidrat de metformin
2.1. Identificare:
2.1.A. Spectrul n infrarou trebuie s corespund celui obinut cu clorhidrat de metformin
prin dispersie n bromur de potasiu.
2.1.B. Spectrul n ultraviolet al soluiei 0,001% m/V n alcool prezint un maxim la 237 nm.
2.1.C. Reacia cu sulfat de cupru. 0,1 g clorhidrat de metformin se dizolv n 1 ml ap, se
adaug 1 ml soluie sulfat de cupru 5% i 1 ml amoniac concentrat; se formeaz un
precipitat roz, mai vizibil dup filtrate.
2.1.D. Reacia pentru clor-ion. 0,1 g clorhidrat de metformin se dizolv n 10 ml ap, se
aciduleaz cu acid nitric diluat i se adaug 0,15 ml soluie nitrat de argint 2%; se
formeaz un precipitat alb, cazeos.
2.2. Dozare:
2.2.A. Metoda de titrare anhidr. Circa 0,1 g (mas exact) clorhidrat de metformin se dizolv
n 1,5 ml acetat de mercur (II) n acetic anhidru, se adaug 10 ml anhidrid acetic, 0,1
ml verde malachit n acid acetic anhidru i se titreaz cu acid percloric 0,1 mol/l n
dioxan pn la coloraie galben.
1 ml acid percloric 0,1 mol/l n dioxan corespunde la 0,008281 g C4H11N5HCl.
(FR X)

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori

RED.:
DATA:

(Chimie farmaceutic -II)

01
06.07.2009

Pag. 12 / 14

2.2.B. Metoda de titrare anhidr. Circa 0,1 g (mas exact) clorhidrat de metformin se dizolv
n 4 ml acid formic anhidru. Se adaug 80 ml acetonitrile. Se realizeaz titrarea imediat.
Se titreaz cu acid percloric 0,1 mol/l, punctul de echivalen se determin potenimetric.
1 ml acid percloric 0,1 mol/l corespunde la 0,01656 g C4H12ClN5. (Ph. Eur. 7.0)
3. Aspart de insulin
3.1. Identificare:
3.1.A. Cromatografie de lichide sub presiune (HPLC).
3.2. Dozare:
3.2.A. Cromatografie de lichide sub presiune (HPLC).
4. Piroxicam
4.1. Identificare:
4.1.A. Spectrul n ultraviolet al soluiei 0,001% m/V n acid clorhidric 0,01 mol/l n metanol
prezint dou maxime: la 245 nm i la 330 nm.
4.1.B. Reacia cu clorur de fer (III). 5 ml din soluia preparat anterior se dilueaz cu 5 ml
ap i se adaug 0,2 ml soluie clorur de fer (III); apare ocoloraie rou-viine.
4.2. Dozare:
4.2.A. Metoda de titrare anhidr. Circa 0,1 g (mas exact) piroxicam se dizolv n 30 ml acid
acetic, n prealabil neutralizat la cristal violet n acid acetic i se titreaz cu acid percloric 0,1
mol/l n dioxan pn la coloraie verde.
1 ml acid percloric 0,1 mol/l n dioxan corespunde la 0,03314 g C15H13N3O4S.
4.2.B. Metoda de titrare anhidr. Circa 0,25 g (mas exact) piroxicam se dizolv n 60 ml
dintr-un amestec de volume egale acid acetic anhidru i anhidrida acetic. Se titreaz cu acid
percloric 0,1 mol/l, punctul de echivalen se determin potenimetric.
1 ml acid percloric 0,1 mol/l corespunde la 0,03314 g C15H13N3O4S.
5. Clorhidrat de amiodaron
5.1. Identificare:
5.1.A. Spectrul n infrarou al clorhidratului de amiodaron trebuie s corespund cu spectrul
probei standard.
5.1.B. Reacia pentru clor-ion. Substana d reacie pozitiv pentru ionul de clor.
5.2. Dozare:
4.2.C. Metoda de neutralizare. Circa 0,6 g (mas exact) clorhidrat de amiodaron se dizolv n
amestec de 5,0 ml acid chorhidric 0,01 mol/l i 75 ml alcool. Se realizeaz titrarea
poteniometric cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l. Citii volumul adugat dintre cele dou
puncte de inflexiune.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,06818 g C25H30ClI2NO3.
Not. Rezultatele obinute la efectuarea sarcinilor 1-3 de prezentat n tabel:
Denumirea
substanelor
medicamentoase
n
limba latin, romn;
denumirea
raional;
formula de structur;
descriere
(pentru

Identificarea substanelor
medicamentoase- tehnica de lucru
(condiii, efectul analitic); chimismul
reaciilor (pentru substane analizate)

Determinarea cantitativ:
medoda de lucru, chimismul
reaciilor pentru metode
chimice de analiz sau
principiile pentru metode
fizico-chimice; formula de
calcul pentru determinarea

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic -II)

substane analizate)

RED.:
DATA:

01
06.07.2009

Pag. 13 / 14

coninutului substanei active;

concluzia despre calitatea
substanei analizate n baza
rezultatelor obinute.

Controlul recapitulant
1. Controlul cunotinelor teoretice dup ntrebrile pentru pregtirea de sine stttoare.
2. Controlul drilor de seam despre efectuarea lucrrii practice.

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

ntrebri de recapitulare
Scriei denumirile latine, romne i chimice a substanelor medicamentoase cu aciune
antidiabetic, derivailor
1,2-benzotiazinei (piroxicam) i benzofuran cu aciune
antiaritmic.
Argumentai posibilitatea utilizrii metodei de titrare anhidr pentru analiza substanelor
medicamentoase antidiabetice i antiaritmice.
Explicai proprietile acido-bazice a substanelor medicamentoase antidiabetice i
importana acestora pentru identificarea i dozarea preparatelor.
Caracterizai relaia structura-activitate n funcie de natura substituenilor n irul
antidiabeticelor.
Explicai particularitile determinrii halogenului legat covalent n irul antidiabeticelor.
Enumerai metodele de dozare utilizate n analiza substanelor medicamentoase cu aciune
antidiabetic (volumetrice, fizico-chimice etc.).
Principiile de baz a metodelor fizico-chimice de analiz: spectrofotometria, romatografie
de lichide sub presiune (HPLC).

Bibliografie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Conspectul leciei.
Babilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.- 675 .
Farmacopea European Ediia 7.0, 2010.
Farmacopea Romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315 p.
Ghid farmacoterapeutic. Ch.: Vector V-N SRL, 2010. 1296 p.
.. .- .: -, 2007. 624 .
.. . .:, 2004. 844 .
.. . 16 ., .:
, 2013.
1216 c.
9. . . .. .: -, 2006.
640 .
10. . .
.. .: , 2001. 384 .
Aparataj i reactivii folosii la tema Substane medicamentoase antidiabetice. Substane
medicamentoase derivaii 1,2-benzotiazinei i de benzofuran cu aciune antiaritmic

Catedra Chimie farmaceutic i toxicologic

09.3.1-12
Elaborare metodic pentru studeni i profesori
(Chimie farmaceutic -II)

RED.:
DATA:

Glibenclamida
Gliquidon (Glurenorm)
Clorhidrat de metformin
Aspart de insulin
Piroxicam
Clorhidrat de amiodaron (Cordaronum)

Reactivii:
1. Acid acetic anhidru
2. Alcool
3. Ap de brom
4. Indicator cristalin violet
5. Indicator fenolftalein
6. Soluie acid azotic diluat
Vesel, aparatur:
1. Baie de ap
2. Balan analitic
3. Balon cotat cu volumul de 100 ml
4. Balon cotat cu volumul de 250 ml
5. Balon cu dop rodat
6. Cuve pentru spectrofotometru
7. Eprubete

06.07.2009

Pag. 14 / 14

Substanele medicamentoase:
1.
2.
3.
4.
5.
6.

01

7. Soluie acid clorhidric diluat

8. Soluie acid percloric 0,1 mol/l
9. Soluie hidroxid de sodiu
10. Soluie hidroxid de sodiu 10%
11. Soluie iodat de potasiu 1%
12. Soluie nitrat de argint
8. Etuv de uscare
9. Fiole de cntrire cu dop rodat
10. Hrtie de filtru
11. Plnii de filtrare
12. Spectrofotometru