Sunteți pe pagina 1din 50

ARGUMENT

Aerosolii se gsesc n natur (ceaa , fumul , aerosolii marini si salini) ct i n forme


farmaceutice ca: inhalaii , sprayuri, pulberi .
Aerosolii naturali se inhaleaz cu un efect terapeutic foarte bun mergnd la mare i
salin. De cele mai multe ori medicii ne indeamn sa folosim mai nti aerosolii naturali
si dupa aceea sa recurgem la diferitele forme farmaceutice care se gasesc in farmacii.
De aceea recomand pacienilor folosirea ca prim remediu a aerosolilor naturali si de
abia dupa aceea s se recurga la folosirea aerosolilor cu diferente substane active.

CAPITOLUL I. GENERALITI
1.1. Definiii si generaliti
Produsele aerodisperse sunt forme farmaceutice dozate de substane
medicamentoase dispersate ca particule fine lichide, lichido - cristaline, semisolide sau
solide, in aer sau in alt mediu de dispersie gazos, destinate afeciunilor aparatului
respirator, altor mucoase si pielii, in vederea unei aciuni locale sau generale.
Diametrul particulelor este cuprins intre 0,001 si 100m. Reamintim c dispersarea
in particule fine a unei substane medicamentoase intr-un lichid sau gaz, in care
aceasta este insolubil, conduce la sisteme disperse eterogene, bifazice :

emulsie : dispersia unui lichid in alt lichid ;

suspensie : dispersia unui solid intr-un lichid ;

aerosol : dispersia unui lichid sau solid intr-un gaz ;

spum : dispersia unui gaz intr-un lichid.

Primele dou tipuri de dispersii eterogene - emulsiile si suspensiile, se pot


administra pe toate cele patru ci : oral, parental, mucoase si piele. Spre deosebire
de acestea, aerosolii si spumele sunt destinate administrrii pe piele si mucoase.
Termenul de aerosol are o dubl semnificaie :

un sistem fizic eterogen, bifazic : aerosolii reprezint o dispersie coloidal de


lichid sau solid intr-o faza gazoasa ;

dispozitivul, care permite generarea aerosolilor.

Sistemul dispers eterogen bifazic sau trifazic este format dintr-o :

faza dispersat, faza intern, un lichid care va fi eliberat sub form de picturi
fine, cu diametrul cuprins intre 0,05- 5 m sau un solid (o pulbere coloidal), ce
are particulele de dimensiuni intre 5 m si 1000 m ;

faza dispersat, faza extern, mediul de dispersie gazos, de obicei aer, vapori de
ap, gaze comprimate sau gaze lichefiate.
In clasificarea sistemelor disperse eterogene, in funcie de starea fizic a celor
dou faze se deosebesc:

aerosolii, norii ceaa sunt dispersii de lichid in gaz (L 1/G2), iar fumul de solid in
gaz (S1/ S2);

spumele solide sunt dispersii de gaz in solid (G1/L2) ;

spumele solide sunt dispersii de gaz in solid (G1/ S2).

Exemple de aerosoli naturali sunt ceaa si fumul. Ceaa este un tip de aerosol
in care particulele dispersate in aer sunt lichide: ceaa natural si norii se
formeaz prin condensarea vaporilor de ap in straturile reci ale atmosferei, cu
att mai uor, cu ct concentraia vaporilor este mai aproape de saturare; norii si
ceaa sunt aerosoli saturai.
Fumul si praful sunt aerosoli artificiali, care se formeaz prin condensarea sau
dispersarea particulelor solide in aer.
Formele farmaceutice aerodisperse sunt cunoscute sub diferite denumiri ca:
aerosoli, inhalaii, fumigaii, sprayuri sau spume.
Formele farmaceutice lichida pot fi: soluii, emulsii, suspensii, iar formele
solide: pudre, comprimate capsule; acestea trebuie transformate in aerosoli in
momentul administrrii.
Fumul obinut in cursul arderii este constituit dintr-o dispersie foarte fin, de
particule solide sau picturi lichide in aer, numite aerosoli.

Aerosoli. Sunt forme presurizate dozate bifazice sau trifazice, ce conin una sau
mai multe substane medicamentoase intr-o form farmaceutic, care prin
activare va fi emis din recipient sub forma unei dispersii fine de lichid, lichid
cristalin, semisolid sau solid intr-un mediu gazos.
Aerosolii farmaceutici sunt asemntori altor forme dozate si necesit respectarea
acelorai consideraii privind formularea, fabricarea, stabilitatea si eficacitatea
terapeutic a produsului.
Totui, acetia difer de multe alte forme dozate , datorit dependenei lor de
funcionarea recipientului, de ansamblu de valve si e unui component adugat, numit
propulsor - pentru eliberarea fizic a medicamentului n forma adecvat.
Termenul de condiionare presurizat este frecvent utilizat cnd ne referim la un
recipient de aerosol sau la produsul complet. La sistemul de aerosol se va aplica o
presiune prin utilizarea unuia sau mai multor propulsori gazoi sau lichefiai. Dup
activarea sistemului de valv a recipientului, propulsorii exercit o presiune, care
foreaz coninutul s ias prin deschiderea (orificiul) valvei i s produc o dispersare
omogen a produsului in faza gazoas (aerul sau propulsorul evaporat).
Din aceste considerate, produsele acestea se mai numesc forma farmaceutice
presurizate sau impropriu bombe de aerosoli (deoarece pot exploda).
Forma fizic sub care este emis coninutul din recipient depinde de formularea
produsului i de tipul de valv utilizat.
Produsele de aerosoli pot fi astfel proiectate nct s expulzeze coninutul su ca o
cea fin, grosier, spray de picturi uscate sau umede, jet (curent) stabil sau sub
form de spume stabile ori spume care se sparg repede.
Forma fizic selectat pentru a obine un aerosol are la baz scopul de utilizare a
produsului.
Pentru terapia de inhalare, pentru tratamentul astmului emfizemului pulmonar,
aerosolul trebuie s fie sub form de picturi foarte fine, pentru a fi eficace (2-6 m),
de aceea se numesc aerosoli adevrai.
Pe lng aerosolii farmaceutici utilizeaz aerosoli in diferite scopuri:

sprayuri pentru spaii (engl. space spray): astfel sunt dezinfectanii si


deodorizanii pentru camere i ncperi publice, sli de operaie, spaii de
fabricare a formelor farmaceutice sterile, ct i insecticidele pentru spaii.
Mrimea picturilor este n general sub 50 m i trebuie s se controleze ca
picturile sau particulele dispersate s rmn n aer o perioad mai lung de
3

timp. O singur secund de emisie a unui aerosol tip space spray va produce
120 milioane de particule, iar un numr important dintre acestea vor rmne
suspendate n aer timp de o or.

sprayuri pentru suprafee (engl. surface spray) sau acoperitori de suprafa sunt
aerosoli ce transport produsul pe o suprafa.
In aceast categorie pot fi plasai i aerosolii dermatologici, de asemenea i multe
produse parafarmaceutice c: sprayuri, deodorante de corp, lacuri i sprayuri
cosmetice de pr, parfumuri, ape de colonie, spume pentru brbierit, paste de dini.
De asemenea, pot fi incluse: sprayuri pesticide, de pictur i produse casnice:
sprayuri cu amidon, ceruri, creme de ghete, ageni de curat i lubrifiani (pentru
mobil, faian, sticl etc.) i produse veterinare - paraziticide.
Toi aceti termeni de: aerosol, nebulizaii, atomizate i spray se utilizeaz frecvent
cu acelai neles.
Pn n prezent, Farmacopeea Romn (FR X) nu a oficializat inhalaiile i aerosolii.
In FR X, supl. 2004 si Ph. Eur. 4 th 2004 sunt nscrise dou monografii de
generaliti:
I Preparate pentru inhalaii (Inhalanda): sunt preparate lichide sau solide destinate a fi
administrate ca vapori sau aerosoli in plmni, n scopul de a obine un efect local sau
sistemic. Ele conin una sau mai multe substane active, care pot fi dizolvate sau
dispersate ntr-un vehicul adecvat.
Preparatele pentru inhalaii pot, dependent de tipul de forma farmaceutic, s
conin: propulsori, cosolveni, diluani, conservani antimicrobieni, ageni solubilizani i
stabilizani.
Aceti excipieni nu trebuie s aib efecte adverse asupra funciilor mucoasei
tractului respirator sau cililor.
Preparatele destinate a fi administrate ca aerosoli (dispersii de particule solide sau
lichide in gaz) sunt administrate cu unul din dispozitivele urmtoare:

nebulizator;

inhalator presurizat cu valv dozatoare (engl. pressurised metered- dose inhaler,


abreviat PMDI);

inhalator cu pulbere cu valv dozatoare (engl. dry powder inhaler, abreviat


D.P.I.).
Preparatele pentru inhalaii se clasific in dou grupe:
A. Preparate lichide pentru inhalaii, care la rndul lor se clasific n trei grupe:
1. Preparate lichide destinate a fi transformate n vapori, definite ca: soluii,
dispersii sau preparate solide.
2. Preparate lichide pentru nebulizaii, definite ca preparate lichide destinate a fi
transformate in aerosoli prin operaia de nebulizare sau cu nebulizatori cu valv
dozatoare care pot fi soluii, suspensii, emulsii sau pudre.
3. Preparate pentru inhalaii cu dispozitive presurizate cu valv dozatoare: soluii,
suspensii sau emulsii eliberate n recipiente speciale prevzute cu valv
dozatoare i care sunt sub presiune, cu propulsori adecvai sau amestecuri de
propulsori lichefiai care pot avea i rolul de solveni. Se pot aduga co - solveni,
solubilizani i stabilizani adecvai.
B. Pudre pentru inhalaii

Pudrele pentru inhalaii se prezint ca pulberi unidoze sau multidoze. Pentru a


facilita utilizarea lor, substanele active sunt combinate cu transportori adecvai.
In general, ele sunt administrate cu ajutorul unor inhalatori cu pulbere uscat.
II Preparate farmaceutice presurizate (Praeparationes pharmaceuticae in vais cum
presuu): preparatele farmaceutice presurizate sunt prezentate in recipiente speciale,
sub presiunea unui gaz i conine una sau mai multe substane active.
Preparatele sunt eliberate din container, dup acionarea unei valve adecvate, sub
form de aerosol (dispersie de particule lichide sau solide in gaz, mrimea particulelor
fiind adecvat utilizrii) sau de jet lichid sau semisolid sau ca spum.
Presiunea pentru eliberarea aerosolului este generat de propulsori adecvai.
Preparatele constau dintr-o soluie, emulsie sau suspensie i sunt destinate pentru
o aplicare local pe piele sau pe mucoase n variatele caviti ale corpului sau pentru
inhalaie.
Se utilizeaz excipieni adecvai ca solveni, solubilizani emulgatori, ageni de
suspensie i lubrefiani pentru valv , n scopul de a preveni nfundarea.
Astfel sunt:

sprayuri pentru ureche;

sprayuri nazale lichide;

pulberi pentru aplicare cutanat:

sprayuri oromucozale.

Din aceast prezentare se observ c termenul de aerosol este utilizat pentru a defini
o varietate de sisteme disperse, plecnd de la cele de natur coloidal i pn la
flacoanele presurizate.
Definiia actual de aerosol se refer la un produs farmaceutic cu o prezentare
specific, condiionat etan intr-un recipient sub presiune, ce conin forma farmaceutic
a unei substane i un agent propulsor, necesar expulzrii n exterior.
Recipientul sub presiune reprezint una din metodele cele mai convenabile de
prezentare a medicamentului la public.
Aceste produse se administreaz prin pulverizare, pe piele sau mucoase: gur,
ureche, nas, rect si vagin; se mai folosesc i pentru a forma filme protectoare, pe rni,
arsuri sau ca pansamente ct i ca produse cosmetice.
Prin administrarea aerosolilor farmaceutici se urmrete:

un efect terapeutic local, pentru tratamentul afeciunilor:

- respiratorii: mucoasele cii respiratorii superioare: nas, sinus, gur, faringe, laringe;
- mucoasele cii pulmonare - cile respiratorii inferioare: plmni, bronhii, bronhiole,
alveole pulmonare;
- altor mucoase: oftalmic, otic, rectal si vaginal;
- pielii: arsuri, rni, infecii i alte afeciuni dermatologice.

un efect terapeutic sistemic (general): circulaia sangvin pulmonar, inima i


sistemul arterial. In acest caz aerosolul poate fi considerat ca o infecie a
substanei medicamentoase direct n inim, de unde i rspunsul terapeutic
imediat.
Avnd n vedere larga lor utilizare, aerosolii terapeutici reprezint o form de
administrare important alturi de alte forme farmaceutice ca: soluiile comprimatele i
capsulele.
5

Aerosolii farmaceutici prezint o serie de avantaje:

utilizarea diferitelor substane medicamentoase sub form de aerosoli este un


mod avantajos de administrare deoarece n urma dispersrii (grad nalt de
dispersare a substanei) se mrete suprafaa de contact i deci crete mult
eficacitatea terapeutic;

administrarea comod, practic, facil i rapid, fr contact manual i risc de


contaminare, comparativ cu calea digestiv acceptat de pacieni;

la aerosoloterapia local se recurge n cazul administrrii de substane


medicamentoase a cror doz terapeutic este de ordinul centigramelor sau
miligramelor, pentru c nu este posibil s se pulverizeze substane prescrise n
doze mari; aceste doze mici vor minimaliza reaciile adverse; dozele pot fi
stabilite n funcie de necesitile individuale ale pacientului;

biodisponibilitatea aerosolilor este foarte bun i permite reducerea dozelor


cotidiene necesare; n multe cazuri injeciile pot fi nlocuite prin inhalaii si
aerosoli;

permite tratamentul ambulatoriu;

aerosolizarea este o tehnic eficace i sigur - depozitarea local, direct


permite obinerea de efecte echivalente, in doze foarte mici, comparativ cu
tratamentul sistemic, evitndu-se in acest fel efectele adverse unui tratament pe
cale general.
De exemplu, administrarea de aerosoli permite obinerea unei concentraii locale
superioare aceleia realizat cu aceeai substan pe cale oral; n cazul substanelor
bronhodilatatoare, doza eficace pentru un aerosol va fi de 1/200 n raport cu calea
oral.

substanele medicamentoase nu sunt degradate sub aciunea enzimelor


digestive, evitndu-se astfel biotransformarea prin barierele gastrointestinal i
hepatic, cuplare cu proteinele plasmatice, first pass effect, ca n cazul
administrrii orale (de exemplu: vaccinuri, hormoni).

aerosoloterapia este o cale de administrare alternativ atunci cnd o substan


medicamentoas poate interaciona fizic sau chimic cu alte medicamente
necesare a fi administrate concomitent sau cnd substana manifest o
farmacocinetic neregulat, n cazul unei administrri orale sau parenteral; de
asemenea i pentru cazul substanelor cu absorbie digestiv deficitar;

flacoanele presurizate sunt convenabile i uor de utilizat. Medicamentul este


transformat ntr-o form farmaceutic gata de utilizat (instant) prin apsarea unui
buton;

n recipientele nchise etan i sub presiune, este asigurat stabilitatea fizico chimic si microbiologic a produsului; medicamentul nu este n contact cu
exteriorul dect n momentul relevrii fiecrei doze, faa de un medicament
condiionat intr-un recipient cu buon; nu exist pericolul contaminrii produsului,
nici n timpul depozitrii. Substanele care se descompun uor, cum este cazul
epinefrinei se preteaz cel mai bine unei astfel de condiionri.
Pentru astfel de administrri, aerosolii pot fi fabricai in condiii sterile i aceast
stare poate fi meninut pe tot parcursul utilizrii.

se pot utiliza recipiente cu valv dozatoare pentru acele produse care necesit
reglarea dozelor, astfel se va distribui o cantitate exact de produs;

de asemenea, n cazul unor produse scumpe, cum ar fi cele cu antibiotice sau


steroizi se realizeaz o economie, comparativ cu alte forme locale ca: unguente,
creme, loiuni.

1.2 Avantajele aerosolilor

Avantajele aerosolilor pentru cile respiratorii:

inhaloterapia reprezint o metod ideal pentru a trata afeciunile tractului


respirator, deoarece confer pacientului senzaia ajungerii particulelor de
substan medicamentoas direct la locul bolnav, ceea ce i procur un beneficiu
optim, n principiu fr efecte secundare;

se poate considera c aerosolii sunt o form farmaceutic unic, prin aceea c


ofer o metod de cedare a substanei medicamentoase la locurile de aciune
din tractul respirator;

prin administrarea pe cale transpulmonar se utilizeaz doze reduse de


substan comparativ cu alte ci;

n funcie de gradul de dispersie a substanei medicamentoase se poate asigura


o aciune dirijat, la diferite nivele ale cilor respiratorii: fosele nazale, gur,
faringe, plmni;

absoria la nivelul aparatului respirator, sub form de aerosoli este egal cu


aceea obinut pe cale parental; aceasta se datoreaz suprafeei mari de
schimb a plmnilor, care vin n contact cu particulele de substan
medicamentoas, iar grosimea foarte redus a pereilor alveolelor pulmonare
permite o penetraie uoar a acestora;

posibilitatea de absorbie prin mucoasele arborelui traheo - bronic, cu instalarea


imediat a aciunii farmaco - dinamice i disponibilitatea acestora produse pentru
uzul astmaticilor a permis acestor pacieni o desfurare normal a activitilor
zilnice; medicaia este disponibil pentru utilizarea imediat, chiar n momentul
apariiei crizei;

medicamentul are timp s fie absorbit deoarece 1/3 din aerul inspirat poate
rmne ca aer rezidual, ce stagneaz n plmni;

particulele mici de lichid din aerosol, prin frecare cu moleculele, cu gazele din
atmosfer, se ironizeaz, se ncarc cu sarcini electrice, devin mai active
modificnd potenialul electrostatic al membranei alveolare (aa se explic starea
de ru ca: tuse, ameeli, pe timp de cea);

vaccinarea prin intermediul aerosolilor, contra anumitor maladii ale tractului


respirator pare a fi promitoare;

un mare interes l-a reprezentat folosirea aerosolilor ca mijloace de diagnostic:


astfel soluiile aerosolizate ale agenilor bronhospastici sunt utilizate pentru
realizarea testelor de provocare, care servesc la diagnosticul i confirmarea
astmului bronic;

substanele radioopace pot fi inhalate pentru a crea un mediu de contrast


necesar examinrii cu raze X a cilor aeriene;

mai recent, particulele fine, marcate cu elemente care emit gama (99 tc) au fost
administrate n cantiti mici, sub form de aerosoli; dup depunerea n tractul
respirator se trece la urmrirea localizrii i micrii lor, cu ajutorul unor detectori
externi adecvai, cum ar fi camere gamma i scintilografie pentru explorare.
Observarea depunerii particulelor i a micrii lor n timp a fost folosit pentru
stabilirea anomaliilor structurale i funcionale ale cilor respiratorii.
Avantajele aerosolilor topici: piele i mucoase:

sistemul de condiionare cu nchidere etan previne contaminarea coninutului


nefolosit i asigur meninerea sterilitii (dac produsul este fabricat steril);

prin pulverizare pe piele sau pe mucoase se asigur o repartizare bun i rapid,


preferabil, de exemplu aceleia cu un tampon de vat sau tifon; se obine o mai
bun ptrundere ntre pliurile mucoaselor i rnilor. n momentul aplicrii pe
piele, nu produc durere, ca n cazul unguentelor, pentru care este necesar o
frecare mecanic;

unii adjuvani utilizai, de exemplu surfactanii favorizeaz penetraia substanei


medicamentase prin piele, iar unele gaze propulsoare mresc efectul
antipruriginos;

prin utilizarea unor recipiente cu valv dozatoare se distribuie o cantitate exact


de substan medicamentoas, de fiecare dat cnd se va aciona butonul de
apsare;

aerosolii topici se pot distribui pe piele ca: sprayuri, spume, forme semisolide i
pudre; sunt disponibile ca:
produse de prim ajutor n tratamentul arsurilor i rnilor, coninnd anestezice
locale, antiseptice, germicide;
n cazul de urgen se pot utiliza pulverizaii pentru a obine pansamente
plastice, pelicule, bandaje adezive protectoare foarte practice. Recipientul
conine o soluie cu substana antiseptic i plastomerul, formator de pelicul
ntr-un solvent volatil. Dup pulverizare, pe piele sau pe ran rmne o pelicul
plastic i antiseptic, fiziologic, ce permite respiraia esuturilor.

se
preteaz pentru fabricarea de produse dermatologice cu antibiotice,
antiinflamatoare etc.;

se administreaz i pe diferite mucoase: oftalmic, otic, rectal i vaginal;

n domeniul cosmetic aerosolii i sprayurile au luat o mare dezvoltare: parfumuri,


deodorante etc.;

n domeniul veterinar se utilizeaz ca fricii si linimente pentru corp.


Avantajele eliberrii intranazale:

aceast cale este mult mai utilizat pentru eliberarea intranazal a


medicamentelor, pentru cercetarea i eliberarea sistemelor de eliberare, pentru
administrarea agenilor terapeutici locali i sistemici: vasoconstrictoare, hormoni,
8

polipeptide (incluznd insulina) n forma de spray nazal, folosind aerosoli i


pompe cu valv dozatoare.
Dac substanele medicamentoase sunt n general, solubile n ap, ele pot fi
eliberate ca un spray fin utiliznd de preferin un sistem modern de pomp dozatoare,
dect un sistem de aerosol adevrat.

n scopul utilizrii intranazale au fost studiate multe substane inactive n


segmentul iniial al tubului digestiv (astfel sunt: naloxon, progesteron,
testosteron);

ali factori care au contribuit la interesul i succesul eliberrii substanelor


intranazale includ:
tehnologiile perfecionate n domeniul pompelor cu valv dozatoare (forme
moderne nepresurizate, fr agent propulsor-sistemul Pumpdosier ventil);
dispozitivele de aerosolizare cu valv dozatoare (Metered Dose Inhalers);
diverse substane auxiliare descoperite.

Avantajele sprayurilor bucofaringiene:

produsele utilizate cu pulverizaii (sprayuri) sunt formulate pentru a fi


administrate:
- fie n cavitatea bucofaringiene;
- fie sub limb (calea sublingual).
Importana cii sublinguale este foarte mare; aceast cale ofer o absorbie foarte
rapid a substanelor medicamentoase, active n doze foarte mici, solubile n ap; calea
sublingual este utilizat n caz de urgen (de exemplu nitroglicerina, n criza de astm
produsul NITROLINGUAL fabricat de firma RORER, USA; tartratul de ergotamin
pentru tratamentul migrenelor etc.).
Pentru acestea, sistemul de aerosol este adecvat, deoarece diminueaz, dac nu
elimin pierderea de substan medicamentoas (i aa n doz foarte mic) din
recipient.

o mare varietate de sprayuri bucofaringiene sunt comercializate pentru igiena


cavitii bucale, cu rol antiseptic, deodorizant, rcoritor, astringent etc.
Aerosoloterapia prezint i unele dezavantaje:

recipiente de condiionare specifice, tehnologia de fabricare costisitoare


(recipiente i gaze propulsoare);

asigurarea unei dozri atente a aerosolilor n cazul unor tratament comune n


camera de aerosolizare (spital);

unele tipuri de dispozitive generatoare a aerosolilor pentru a fi nelese corect;


mai mult de 50% din pacieni realizeaz incorect administrarea aerosolilor este
mai greu de realizat de copii, btrni i handicapai;

comportamentul aerosolilor n momentul ptrunderii n arborele respirator este o


problem complex;

pulverizarea freonilor asupra pielii produce fenomene locale de frig, sensibilizare


a conductului auditiv, congestia dermului i hipo - dermului, cu diminuarea
creterii prului; frneaz cicatrizarea plgilor i a arsurilor;

folosirea propulsorilor clorofluorurai (derivai ai metanului i etanului) poate fi


nsoit de o descompunere lent prin hidroliz, cu eliberarea de: acid clorhidric,
acid fluorhidric, oxiclorura de carbon (fosgen), care sunt toxice i sufocante;

inconveniente date de gazele propulsoare i n special de hidrocarburile


clorfluorurate, prin riscul distrugerii stratului de ozon din atmosfer (sub radiaiilor
u.v., hidrocarburile clorfluorurate acumulate in troposfer sunt descompuse, cu
eliberarea de ioni de clor, care reacioneaz cu ozonul i formeaz oxigen);

uneori este necesar distrugerea aerosolilor, mai ales a acelora rezultai din
industriile: chimic, metalurgic, a cimentului, a sticlriei, care produc poluarea
atmosferei i boli profesionale (de exemplu, silicoza);

efecte alergice n cazul unor produse dermice i cosmetice.

1.2. Clasificare
Aerosolii pot fi clasificaii n funcie de criterii variate:

tipul i sistemul dispers.


Clasificarea actual a aerosolilor
(FAULI I. TRILLOC. -1993)

Tipul de aerosol
1. Aerosoli - cea

Sistemul dispers
Faza intern/faza extern
Lichid n gaz

2. Aerosoli - fum
3. Aerosoli - pulbere

Solid n gaz
Solid n gaz

4. Aerosoli - spum

Gaz n lichid

Forma de administrare
Vaporizare: vapori
Pulverizare: pulverizaii
Nebulizare: nebulizaii
Atomizare: spray sau
aerosol sub tensiune
Combustie: fum
Insuflaii: pulverizaii de
pudre
Atomizare: spray

origine, modul de formare i domeniul de utilizare:


- aerosoli naturali:
nisipul ridicat de vnt;

smog-ul ( fumul i particulele fine de crbune care plutesc n aerul


centrelor industriale mari);
10

ceaa din zilele ntunecate de toamn;

cenua vulcanic dus la distane enorme;

aerosolii marini, formai din particule fine de aer n suspensie ce conin


sruri, combinaii organice i gaze; aerosoli puternici ionizai sub aciune
razelor ultraviolete;
aerosolii de pdure, formai din particule foarte fine de substane volatile
pe care s-au condensat picturi de ap;
- aerosoli artificiali:
aerosoli farmaceutici;

aerosoli cosmetici;

- aerosoli dezinfectani ai spaiilor.

blocuri sterile pentru fabricarea medicamentelor sterile;

sli de operaie (n chirurgie);

ncperi publice aglomerate (sli de spectacole etc.);

- aerosoli pentru domeniul veterinar: sprayuri pentru tratamentul rnilor,


dermatozelor, ectoparazii etc.;
- aerosoli pentru uz casnic: sprayuri insecticide, rodenticide, fungicide etc.;
- aerosoli pentru industrie i automobile;
- aerosoli pentru pictur;
- aerosoli toxici: gazele de lupt;
- aerosoli pentru agricultur:
mprtierea insecticidelor i antiduntorilor;

transportul polenului;

ploaia artificial.

- n explicarea fenomenelor meteorologice;


- aerosoli pentru crearea perdelelor de fum (camuflaj) obinute prin hidroliza
policlorurilor (Sn Cl4, Ti Cl4);
- nori de pulberi radiactive.

modul de formulare:

- aerosoli medicamentoi: aerosoli adevrai, monodispersai, formai din


particule foarte fine, ale cror dimensiuni sunt omogene (intre 0,01 i 5 m):
medicamentele vehiculate de picturile lichide sau de particulele solide dispersate n
faza gazoas sunt n general destinate absorbiei transpulmonare (tratamentul
afeciunilor cilor respiratorii profunde);
- pseudoaerosoli pilidispersati, care vehiculeaz particule al cror diametru mediu
este mai mare d 5 m i caracterizai printr-o distribuie granulometric foarte larg, ei
sunt destini administrrii pe piele i mucoase; se mai numesc sprayuri;

metoda de preparare:

- aerosoli obinui prin condensare;


- aerosoli obinui prin evaporarea substanei medicamentoase volatile sau
lichide (inhalaii);
- aerosoli obinui prin combustia (arderea) unor produse vegetale i inhalarea
fumului: fumigaii;
11

- aerosoli obinui prin dispersare (pulverizare, atomizare, nebulizare), se


utilizeaz diferite dispozitive numite:
pulverizatoare, nebulizatoare, atomizoare,
aerosoli, sprayuri (forme nepresurizate sau presurizate);

forma farmaceutic a produsului repartizat n dispozotive:


- forme lichide:
soluie;

emulsie;

suspensie.

- forme solide:
pudre;

capsule;

modul de repartizare.

- produse multidoze: solutie, emulsie, suspensie, pudre;


- produse unidoz: capsule, doze de pulbere n alveole;

numrul fazelor componente (din recipient presurizate):

- aerosoli bifazici: produse presurizate formate dintr-o faz lichid i una gazoas;
se utilizeaz ca propulsor gaze comprimate sau lichefiate, care sunt miscibile cu
produsul medicamentos. Faza lichid este format din soluia medicamentoas i gazul
lichefiat, iar faza gazoas este reprezentat de gazul propulsor destins;
- aerosoli trifazici (produse presurizate); n acest caz, faza lichid este
reprezentat de produsul medicamentos (soluie, emulsie, suspensie); a doua faz este
propulsorul gazos lichefiat, nemiscibil cu prima faz; a treia faz este gazul destins;

modul de utilizare:
- inhalaiile: vaporizare, fumigaii, pudre;
- insuflaii: pulverizri de pudre;
- pulverizaii: aerosoli, sprayuri, pudre.

starea de agregare a produsului utilizat:


- vapori;
- aerosoli:
adevrai (dim. 0,01- 5 m);

pseudoaerosoli (8- 25 m).

- sprayuri (250- 1000 m);


- pudre;

modul de emisie a dispozitivului de aerosolizare (recipient presurizat):


- cu valv dozatoare;
- valv cu emisie continu (ct dureaz apsarea);

Calea de administrare:

- aerosoli administrai pe piele: pentru tratamentul afeciunilor pielii: dermoteze,


arsuri, rni, plgi; n general, produse cu aciune antiseptic, cicatrizant, anestezic,
sicativ, deodorizant;
- aerosoli pentru cile respiratorii;

12

aerosoli pentru calea pulmonar: tratamentul cilor respiratorii inferioare:


aerosoli bronhopulmonmari, cu particule fine, al cror diametru permite
vehicularea substanei medicamentoase pn la alveolele pulmonare. Sunt
obinui cu generatori de aerosoli - bolnavul inhaleaz particulele printr- un
embou nazal, bucal sau o masc. Durata de administrare: 15- 30 de minute.

aerosoli O.R.L.: pentru tratamentul cilor respiratorii superioare: mucoasa nazal


(produse rinofaringiene) particulele au un diametru mai mare ca in cazul
aerosolilor bronhopulmonari, pentru a se opri la acest nivel. Cteodat proiecia
lor n regiunile de tratat (sinus- uri) este accelerat prin uitilizarea ultasunetelor;
se obin cu dispozitive asemntoare generatoarelor de aerosoli;
- aerosoli pentru alte mucoase: n tratamentul afeciunilor auriculare, buco faringiene, oftalmice, rectale, vaginale (spume).

CAPITOLUL II. CILE DE ADMINISTRARE I FORMULAREA AEROSOLILOR


2.1 Cile de administrare
Datorit avantajelor prezentate, inhalaiile, sprayurile i aerosolii pot fi administrai
pe mai multe ci, n vederea unei aciuni locale, n cea mai mare parte, pentru
tratamentul diferitelor afeciuni, dar i pentru o aciune general (sistemic):

cile aeriene superioare, cu diferite nivele:

- fosele nazale (mucoasa nazal) i sinus;


- gura, organ comun cilor digestive i respiratorie (mucoasa oral, format din
mucoasele: bucal, gingival i sublingual);
- faringe (mucoasa faringian): rinofaringe, bucofaringe i organele limfoide;
- laringe (mucoasa laringian).

cile aeriene inferioare (calea pulmonar), cu diferite nivele ca: traheea, bronhii,
bronhiole, alveole pulmonare (mucoasa pulmonar);

cile transmucozale: oftalmic, rectal i vaginal.

calea cutanat (dermic) pielea.

Calea pulmonar: Aparatul respirator este alctuit din dou pri principale:

calea pulmonar sau cile respirator inferioare: trahee, bronhii i plmnii cu


diferite nivele: bronhiole, alveole pulmonare.
Din punct de vedere fiziologic, tractul respirator poate fi divizat n dou zone:

zona de conducere: n care sunt cuprinse cile aeriene superioare pn la


bronhiile terminale. n aceast zon aerul inhalat este nclzit i umidificat;

13

zona de schimb: care cuprinde plmni (acinul pulmonar), de la canalele


bronhiilor terminale i pn la alveolele pulmonare. n aceast zon se produce
transferul gazos, ntre alveolele pulmonare i vasele capilare sangvine
nvecinate, dar i absorbia medicamentelor.

Traheea: n partea inferioar laringele se continu cu un tub fibrocartilaginos, lung


de 11- 13 cm i larg de circa 2 cm, care se numete trahee. Ea este format din 18- 20
de semiinele cartilaginoase (n forma de potcoav).
La interior, traheea este acoperit cu un strat mucos (ce continu mucoasa din
laringe), format dintr-un strat conjunctiv si un epiteliu cu celule cilindrice ciliate, cu cili
vibratili i din corion, n care se afl numeroase glande acinoase mucoseroase, care
produc secreia necesar umectrii mucoasei i a aerului inspirat . Cili vibratili au o
micare ondulatorie permanent dinspre plmni ctre laringe, astfel c mping spre
faringe excesul de secreie i odat cu aceasta i particulele de praf care, eventual, au
ajuns pn aici. Traheea este vascularizat i inervat.
Bronhiile principale sunt reprezentate prin dou ramuri care provin din bifurcaia
traheei: bronhia dreapt mai scurt i cea stng mai lung, formate tot din semiinele
cartilaginoase, acestea se ramific n bronhiole; la rndul lor acestea sunt vascularizate
i inervate.
Pereii traheei i bronhiior, prin semiinelele cartilaginoase sunt meninui larg
deschis.
Structura traheei i bronhiilor este asemntoare cu aceea a mucoasei nazale.
Acestea sunt acoperite de un epiteliu format din celule ciliate i caliciforme, acoperite de
mucus, care asigur clearance- ul mucociliar.
Numeroasele bronhiole sunt caracterizate printr-un epiteliu lipsit de cili i celule
externe devin cubice.
Plmnii constituie partea esenial a aparatului respirator i reprezint organele de
schimb, fiind n numr de doi: unul drept i altul stng.
Plmnii sunt aezai n cutia toracic, avnd fiecare o cavitate pleural proprie.
Plmnul drept este mai mare i este divizat de anuri profunde (sciziuni) n trei, n
timp ce plmnul stng, din cauza inimii, nu are dect doi lobi, fiecare avnd diferite
segmente.
Fiecare plmn este acoperit de o seroas, pleura, formnd un sac, cu dou foie,
unul visceral, aderent de plmn, altul parietal, adiacent la peretele toracic i la
diafragma.
Segmentele pulmonare sunt formaiuni ca un sac membranos, numite lobuli.
Lobulii pulmonari sunt saci poliedrici mici cu volumul de circa 1 cm i diametrul de
0,1- 0,3 mm tasai unii peste ali. Cei de deasupra sunt vizibili la exteriorul plmnului,
unde peretele constituie o reea poligonal, avnd o suprafa total de 70- 95 cm.
Lobulii sunt n numr foarte mare i sunt unii printr-un esut conjuctiv fibroelestic
(parenchinul pulmonar).
Bronhiile extrapulmonare, ptrunse prin hil, pe unde intr i vasele sangvine i nervii
se numesc bronhii intrapulmonare, care se ramific mult, asemenea unui copac, de
unde i denumirea de arbore bronic, dat cii aeriene intrapulmonare.
Ramificaiile intrapulmonare ale bronhiilor se numesc bronhiole.
14

Bronhiolele care ajung n lobulii pulmonari se divizeaz n ramificaii, care se


deschid n cavitate i acetia se numesc acini.
Acinii reprezint unitatea anatomic i fiziologic a segmentului pulmonar. Acetia
au forma unei piramide triunghiulare, orientat cu vrful sper hil i cu baza sper
suprafaa plmnului. Acinul pornete de la bronhiola terminal i are un volum de 150
mm.
Un lobul are 30- 50 acini. n plmni se admite c exist 25.000- 65.000 acini.
Un acin ncepe cu o dilataie, de la care pornesc 3- 5 canale, numite canale
alveolare.
esutul pulmonar propriu - zis ncepe cu canalele alveolare, ultima generaie de
canale alveolare, al cror diametru este de 200 -600 .
Canalul aveolar este cptuit numai cu esut alveolar, peretele este foarte subire,
format din fibre elastice fine i din celule epiteliate aplatizate, n care, o reea de vase
sangvine capilare foarte fine permite trecerea globulelor roii.
Canalele alveolare se deschid n atrii, spaii rotunde din care pornesc 3 -6 saci
alveolari.
Pereii canalelor i ai sacilor alveolari prezint mici caviti, cu aspectul celulelor
unui fagure de albine, care se numesc alveole; acestea au forma emisferic, de circa
150 diametru (0,2- 0,3 mm).
n cei doi plmni se afl 4 -6 miliarde de alveole pulmonare, care se mresc
suprafaa la peste 160 m.
Peretele alveolar este format din: ceule - pneumocite macrofage, pneumocite
granulare (celule mari), membrana bazal, acoperit cu un film alveolar, ce conine
surfactani (secretai de celule mari) ca: acizi grai liberi, colesterol, lecitine, care scad
tensiunea superficial.
Astfel:

se evit golirea coninutului alveolelor mici n alveolele mari;

variaiile de tensiune superficial;

se previn variaiile de tensiune superficial intra-alveolara ntre inspiraie i


expiraie;

scade efortul muscular n ventilaia pulmonar.

Alveolele pot fi ventilate i colateral, fie prin porii lui KOHN (deschideri mici
prezente n septurile alveolare), fie prin comunicrile bronhiolo - alveolare, canale fine,
delimitate de epiteliu.
Alveolele pulmonare sunt bogat vascularizate de reeaua de vase capilare din
aort i inervate; prin aceste alveole se realizeaz schimburile gazoase i absorbia
medicamentelor.
Reeaua limfatic nsoete artera, dar nu atinge peretele alveolar.
Tractul respirator uman este irigat cu sngele n msur foarte mare i n condiii
fiziologice normale, aria total a suprafeei sale este de aproximativ 30 -200 m din care
150 m formeaz reeaua sangvin. Cea mai mare parte din aceasta const din
regiunile alveolare ale plmnilor din profunzime, care conin, schimbul rapid de gaz.
Pe minut, 4 pn la 5 litri de snge asigur schimburile gazoase, in principal, la
nivelul cii pulmonare.
Ventilaia pulmonar: funcia principal a plmnilor o constituie respiraia:
ptrunderea i ieirea aerului din plmni sau ventilaia pulmonar. Aceasta este un
15

proces mecanic i chimic, prin care se produce un flux de aer din mediu extern ctre
spaiile alveolare i de aici spre exterior, avnd ca rezultat nlocuirea oxigenului difuzat
din aerul alveolar, n sngele capilar pulmonar i eliminarea din plmni a excesului de
bioxid de carbon, descrcat din snge n aerul alveolar.
Ventilaia pulmonar este un proces ciclic, n dou faze: inspiraia i expiraia.
Inspiraia este un act activ, iar expiraia unul posesiv: ptrunderea i ieirea aerului,
n i din tractul respirator sunt determinate de modificrile alternative i ritmice ale
volumului plmnilor: expansiune n inspiraie i revenire la volumul de repaus, n
expiraie.
Astfel, ventilaia pulmonar fiziologic, const ntr-un flux i un reflux, dup un ritm
regulat, viteza respiratorie i dup un anumit volum de aer, aerul curent.
Acest aer ntlnete n drumul su o serie de obstacole ce rein substanele pe care
le vehiculeaz i permit totodat purificarea lor.
Aceste obstacole sunt:

cavitatea bucal;

faringele;

traheea;

bronhiile.

Aerul ajuns aici, la nivelul epiteliului alveolar, este debarasat de particulele mai
mari i la acest nivel se afecteaz efectueaz schimburile respiratorii cu vasele capilare
sangvine care absorb o parte din oxigen i substana medicamentoas, din aerul
inspirat.
Deci aerosolii medicamentoi, pentru a fi activi, trebuie s posede o tripl aciune:

de penetraie;

de fixare;

de absorbie la nivelul arborelui bronhopulmonar.

Sistemul mucociliar: o mare parte a medicamentelor este determinat s acioneze


local, pentru tratamentul infeciilor, de aceea se va ine seama de caracteristicile cii de
administrare, de mijloacele de aprare ale cilor aeriene:

un mijloc imunologic, prin celulele limfoplasmocitare,


imunoglobuline;

care elaboreaz

altul mecanic, prin micrile ciliate, care sunt eficiente contra tuturor particulelor
mai mari de 1 m.
Micrile ciliare se efectueaz n interiorul unui film de mucus, care acoper cile
respiratorii aeriene: ansamblul de cili i mucus formeaz un strat rulant care asigur
evacuarea particulelor.
n timp ce n fosele nazale i faringe deplasarea stratului de mucus are loc din fa
n spate, la nivelul plmnilor, micrile ciliare se produc de la bronhii spre faringe, deci
de jos n sus, asigurnd astfel un sistem de ascensor mucociliar cu rol de aprare i de
eliminare.
Deci toate particulele strine vor fi eliminate spre esofag, odat cu secreiile
bronice i lichidul alveolar. Dar epiteliul ciliat nu acoper unele zone, ca sinusurile.
Micrile ciliare pot fi inhibate de diveri factori:

iritaiile locale, modific micrile ciliare;

16

afeciunile virale, ca gripa, conduc la degenerescena sistemului ciliar, care


constituie prima linia de aprare a cilor respiratorii aeriene;

riscul de suprainfecie i apariie de reacii alergice.

Mucusul trebuie s prezinte o viscozitate optim, pentru ca micrile ciliare s fie


puternice, ceea ce necesit o umidificare convenabil a cilor respiratorii.
pH - ul normal al mucoasei pulmonare este cuprins ntre valorile 7 i 8, de aceea
formulrile care se administreaz pe calea nazal, prin aerosoli, trebuie sa aib un
pH = 6,4 9, pentru a nu opri micarea ciliar.
pH - ul soluiilor apoase nu trebuie s depeasc valorile 3 i 8,5.
Agenii consevani inhib n general clearance -ul mucociliar.

2.2 Formularea produselor pentru inhalaii, aerosoli, sprayuri


Avnd n vedere diversitatea de forme farmaceutice utilizate, formularea are
urmtoarele obiective:

selectarea sistemului de dispersie a substanei medicamentoase - forma


farmaceutic ce va fi aerosolizat;

formarea i stabilizarea aerosolilor;

asigurarea stabiliti fizice, chimice i microbiologice;

realizarea caracterelor subiective;

inocuitate, tolerant i eficacitatea terapeutic.

Formularea inhalaiilor i aerosolilor este specificat i variaz cu urmtoarele


criterii:

caracteristicile sistemului de dispersie - forma farmaceutic;

dispozitivele utilizate pentru generarea de aerosoli;

scopul i calea de administrare a produsului.

Forma farmaceutic este variat:

produse lichide: soluii, emulsii, suspensii;

produse semisolide: unguente, filme, spume;

produse solide: pulberi, capsule, comprimate.

Formele farmaceutice pot fi condiionate n:

recipiente nepresurizate:

- soluii, care se aerosolizeaz cu pulverizatoare (nebulizatoare) acionate manual


sau mecanic;
17

- pudre, condiionate cu capsule gelatinoase tari sau alveole din plastomer,


introduse n dispozitive speciale de eliberare;

recipiente presurizate:
- soluii: componentele sunt solubile n propulsor i n emisie se formeaz o cea

fin;
- suspensii: particulele de substan medicamentoas insolubile se suspend n
propulsor i prin emisie se obine o pudr fin;
- emulsii: substana medicamentoas este emulsionat n propulsor; n momentul
evacurii din recipient se formeaz un spray grosier sau o spum;
- forme semisolide: unguent, film, cnd se obine o spum persistent sau care se
sparge rapid etc.
Principalele tipuri de dispozitive generatoare de aerosoli utilizate sunt:

pulverizatoarele (nebulizatoarele);

dispozitivele dozatoare sau nedozatoare preisurizate;

dispozitivele nepresurizate.

Scopul i calea de administrare sunt de asemenea variate, astfel nct se va ine


seama i de caracteristicile cii de administrare: pulmonar, auricular, nazal,
orofaringian, oftalmic, rectal, vaginal sau pe piele.
n primul rnd se va alege forma farmaceutic i se va stabili formula produsului i
componentele necesare. n funcie de substana medicamentoas se vor selecta
substanele auxiliare adecvate unei forme presurizate sau nu, metoda de preparare,
tipul de condiionare i depozitarea.
Medicamentul care se va evapora sau pulveriza, reprezint componentul major
pentru obinerea efectului terapeutic. Substanele auxiliare sunt variate, n funcie de
forma farmaceutic i de tipul de dispozitiv ales; astfel se utilizeaz: solveni,
solubilizani, antioxidani, umectani, surfactani, emulgatori, ageni de suspensie,
propulsori (pentru formele presurizate).
n general se obine un tip de aerosol bifazic, dar n cazul formelor presurizate, care
utilizeaz propulsori se va selecta tipul de aerosol dorit:

sistem bifazic;

sistem trifazic.

n funcie de tipul de sistem dispers utilizat, aerosolii farmaceutici pot fi eliberai ca:
cea fin, spray, spum stabil sau instabil, produs semisolid sau solid.
O mare importan, pentru formele presurizate o prezint selecia propulsorilor sau
amestecul de propulsori. Acesta poate fi considerat ca un vehicul pentru forma
farmaceutic.
Selecia propulsorului va avea un efect variabil n funcie de presiunea de vapori,
care va fi influena dimensiunea particulelor dispersate dup emisia din recipient ct i
tipul de aerosol, spray sau spum. De asemenea, selectarea propulsorului trebuie s
determine solubilitatea dorit, pentru obinerea unei soluii, emulsii sau suspensii.
Astfel, inhalatoarele dozatoare presurizate, destinate administrrii de picturi lichide
sau particule solide, pe calea respiratorie,att pentru aciunea local, la nivelul
mucoaselor: nazale, gtul i plmnilor, ct i pentru efectul sistemic, trebuie s
genereze particule a cror dimensiune s varieze de la 5 la 10 m i n cele mai multe
situaii, trebuie s fie cuprinse ntre 3 i 6 m, pentru a obine un efect terapeutic
maxim.
18

Pentru aerosolii de uz topic, pe piele, diametrul particulelor pulverizate poate varia


intre 5 i 100 m.
Produsele condiionate sub presiune (forme farmaceutice presurizate) conin
substan medicamentoas ntr-o form farmaceutic i este eliberat din recipient prin
acionarea unei valve (ventil, supap) cu un orificiu de diferite forme, adaptat cii de
administrare: aerosoli pulmonari, orofaringieni, nazali, dermici etc.
Selecia unui model de valv (dozatoare sau nu) este elementul cel mai pretenios
al formulrii, deoarece aceasta va determina tipul de pulverizare, mai fin sau mia
grosier.
Numeroasele variabile geometrice ale valvelor, butoanelor de apsare (actuator),
jiclorului (cu diametrul orificiului i forma sa pentru eliminarea coninutului) trebuie s fie
selecionate n funcie de tipul de pulverizare dorit i de calea de administrare, alegnd
un model dintre multiplele posibiliti oferite de productorii de materiale pentru aerosoli.
n funcie de caz, pulverizaiile (sprayurile) vor fi o dispersie de picturi lichide sau
de particule solide n aer i n funcie de condiiile formulrii se va obine un aerosol
adevrat (de uz pulmonar) sau un pseudoaerosol, de uz local.
Aerosoli - soluii:
n general se prefer utilizarea soluiilor, pentru a asigura reproductibilitatea dozei
eliberate din recipient, pacientului.

Forme nepresurizate. n acest caz, formularea soluiilor are ca obiectiv dizolvarea


substanei medicamentoase i asigurarea stabilitii fizico - chimice
i
microbiologice, dar i a inocuitii, toleranei i eficacitii terapeutice
Principalii solveni folosii sunt apa distilat i etanolul, de diferite concentraii.
Solventul utilizat pentru prepararea soluiilor trebuie s fie izotonic, pentru a evita
iritaia, n cazul administrrii aerosolului pe calea pulmonar. Mrimea picturilor pe
baz de solvent izotonic nu va fi modificat de umiditatea relativ a cilor aeriene
superioare, n schimb lichidele hipo sau hipertonice, vor produce contractarea sau
mrirea rapid a picturilor de aerosol.
n funcie de aerul utilizat pentru obinerea acestor aerosoli, poate exista riscul
oxidrii unor substane medicamentoase; acest incovenient poate fi evitat prin
nlocuirea aerului cu azot sau dioxid de carbon i adugarea de ageni complexai, ca
E.D.T.A. Se evit utilizarea bisulfitului de sodiu, fiind iritant i alergic.
Pentru a mri solubilitatea unor substane medicamentoase greu solubile se pot
aplica diferite metode:

Utilizarea de cosolveni: glicoli, polietilenglicol, propilienglicol, dar unii pot fi iritani


i pot modifica n mare parte caracterele aerosolului, pentru c produc
modificarea tensiunii superficiale, dar i a viscozitii lichidului.
Cosolvenii, care sunt mai volatili dect apa, vor crete viteza de avaporare a
lichidului n picturile de aerosoli, dar ei pot, de asemenea, produce iritaii la nivelul
pulmonar, ceea ce poate provoca o senzaie de arsur sau de tuse.

asigurarea unui pH adecvat, pentru a dizolva i a stabiliza substana


medicamentoas;

solubilizarea cu ajutorul surfactanilor.

Surfactani faciliteaz solubilitatea substanei medicamentoase greu solubile; acetia


vor fi utilizai n cantiti sub concentraia micelar critic (c.m.c.), dac nu exist riscul
ca substana solubilizat s nu poat fi eliberat din micelele obinute.

19

De asemenea, pentru produsele multidoze se recomand asocierea unui


conservant; se va ine seama c aceste substane pot altera micrile cililor sau pot
produce reacii alergice.
Cei mai indicai sunt: clorbutanolul i clorura de banzalconiu, care s nu
influeneze micarea cililor. Pentru a evita adugarea de conservai, formulrile
moderne apeleaz la condiionarea soluiilor n doze unitare de plastomer sau fiole cu
dou capilare, din care produsul va fi introdus n nebulizator, la nevoie.
Formularea ca soluie asigur stabilitatea i inocuitatea iar sistemul de
aerosolizare - dimensiunea picturilor, felul jetului eliminat, mrimea dozei, nivelul de
depozitare (de exemplu, n cile respiratorii) i prin acesta, eficacitatea terapeutic.
Formularea ca suspensie, pentru formele nepresurizate nu este recomandat,
deoarece agenii viscozifiani utilizai pentru a ameliora stabilitatea dispersiei de
substan insolubil pot modifica formarea picturilor, pot micora viteza de eliminare
din recipient, dar i obtureaz capilarele dispozitivelor de nebulizare.
Aerosoli - suspensii
Formularea ca suspensie se ntlnete frecvent, deoarece posibilitile de a alege
un cosolvent inert din punct de vedere fiziologic sunt limitate. Se preteaz numai ca
forme presurizate.
n acest caz, formularea va conduce la un aerosol trifazic, care este format din:

faza 1: substana medicamentoase solid, insolubil n suspensie n;

faza 2: propulsor lichid, amestec de propulsori sau amestec solvent - propulsor,


lichid, la rndul lor n echilibru cu:

faza 3: propulsorii sub form de vapori (gazoi).

Jetul emis va permite eliberarea unui nor de particule preexistente n recipient. Se


obine un aerosol adecvat sau un pseudoaerosol, n funcie de dimensiunile cristalelor
iniiale ale substanei medicamentoase suspendate.
Dup emisia din recipient, prin evaporarea propulsorului, se obine o pudr foarte
fin.
Punerea la punct a formulrii unui aerosol - suspensie prezint dificulti mai mari
dect n cazul unei soluii.
Aceasta se datoreaz:

posibilitii de depunere a particulelor solide;

o eventual cretere a cristalelor de substan medicamentoas proporional cu


solubilitatea n propulsor;

floculrii substanei medicamentoase cu fixare pe pereii recipientului;

riscului de obturare a valvelor recipientului.

Factorii cei mai importani de care se ine seama pentru formulare sunt urmtorii:

concentraia substanei medicamentoase insolubile;

dimensiunea substanei particulelor solide suspendate;

solubilitatea substanei medicamentoase dispersate;

umiditatea componentelor;

densitatea componentelor;

agenii surfactani;

ageni de dispersie;
20

lubrifiani.

Aerosolii - suspensie se prepar prin dispersarea unei faze solide particule


micronizate, sub form de suspensie n propulsori lichefiai, cu rol de faz lichid, n
prezena de diferii adjuvani care s asigure stabilitatea fizico - chimic
i
microbiologic.
Prin apsare digital pe butonul presor, suspensia este expulzat datorit presiunii
gazului.
n contact cu atmosfera, propulsorul se va evapora instantaneu i pe suprafaa
respectiv rmne un strat fin de pulbere uscat. Dimensiunea particulelor solide astfel
obinute, nu depinde dect de diametrul lor iniial.
n general, concentraia de substan medicamentoas utilizat pentru formularea
de aerosol suspensie poate ajunge pn la 1%, astfel nct doza de suspensie emis
s varieze ntre 25 i 100 l, care va conine aproximativ 100 Mg de substan.
Propulsorii utilizai sunt n general hidrocarburi fluoroclorurate (11, 12 i 114), care
au tensiuni de vapori vecine la 3,5 - 4,5 atm. (350 la 450 kPa).
Dimensiunile particulelor de substan medicamentoas suspendate trebuie s fie
bine determinate, pentru a asigura aciunea la locul dorit; n general sunt cuprinse ntre:

1 - 5 m pentru aerosolii de uz pulmonar i

ntre 20 - 40 m pentru aerosolii de uz topic;

nu se vor depi 50 m pentru buna funcionare a valvei recipientului presurizat.

Solubilitatea substanei medicamentoase. Cele mai multe substane sunt hidrofile i


nu se dizolv n propulsorii hidrofobi.
Pentru a evita o eventual cretere a cristalelor de substan, proporional cu
solubiliatea n propulsor se va selecta derivatul cel mai puin solubil n propulsor sau
cosolvenii utilizai n formulare. Dar, pe alt parte, pentru a fi absorbit i a nu fi iritant,
substana medicamentoas trebuie s aib un minimum de solubilitate ntr-un timp
acceptabil.
De exemplu, n cazul epinefrinei, se prefer s se utilizeze bitartratul, mai puin
solubil n freoni, dect clorhidratul sau sulfatul, srurile acestea dou se preteaz mai
bine pentru prepararea de soluii, fiind mai solubile n alcool, dect primul derivat.
Umiditatea att a fazei suspendate - substana medicamentoas,ct i a
propulsorului afecteaz stabilitatea aerosolului i trebuie s fie sub 300 ppm.
O umiditate crescut mrete gradul de aglomerare a particulelor suspendate.
De aceea, condiiile de fabricare vor fi controlate riguros pentru a avea umiditatea
necesar.
Att substana medicamentoas, ct i propulsorii se vor urca nainte de a fi
introduse n procesul de fabricare.
Propulsorii lichizi se pot usca prin trecerea peste substane deshidratante.
Particulele anumitor substane medicamentoase tind s se aglomereze imediat
dup suspendare sau la scurt timp, datorit solubilitii, umiditii sau creterii
cristalelor.
Aglutinarea (fenomenul de caking) rezult atunci cnd agregatele devin masive.
Gradul de aglomerare este accelerat de temperaturile ridicate.
Acest fenomen poate conduce la floculare, cnd particulele solide sunt strns legate
ntre ele; uneori pot adera de pereii recipientului.

21

Fenomenul de aglutinare se poate produce i n valv. Apare deci riscul de


obturare a valvei, care va produce o blocare a emisiei, cu repercusiuni asupra dozrii
aerosolului, degradarea garniturii sau chiar a containerului metalic.
Densitatea este un alt factor important att pentru substana medicamentoas
suspendat, ct i pentru propulsori. Aceste componente trebuie s prezinte densiti
apropiate, pentru a mpiedica fenomenul de sedimentare a particulelor insolubile.
Densitile ambelor componente (substana suspendat i propulsoare) pot fi modificate
prin adugarea unui compus cu densitatea mai mare sau mai mic, n aa fel nct
densitile celor dou ingrediente s se apropie.
Adugarea de surfactani este adeseori necesar pentru a controla viteza de
aglomerare i a diminua viteza de sedimentare a particulelor solide, insolubile.
Deoarece propulsorii (freonii) sunt foarte puin polari, se vor utiliza surfactani
neioni, cu H.L.B. sub 10. cel mai frecvent folosit este trioletul de sorbitan (span 80) n
concentraii foarte mici: 0,01 - 1% . Se mai utilizeaz monolauratul de sorbitan. De
asemenea, se pot utiliza alcooli grai ca: oleic i miristic, pentru a reduce tensiunea
interfacial.
Utilizarea unui surfactant este foarte eficient; acesta i exercit aciunea prin
acoperirea fiecrei particule solide n suspensie cu un strat monolecular, moleculele
fiind orientate la interfaa solid /lichid (S1/ L2).
Evitndu-se aglomerarea particulelor se crete stabilitatea suspensiei prin formarea
unei bariere fizice. n suspensii se adaug i ageni de dispersie ca: sorbitan triolet ,
alcool oleic, lecitin sau ulei de porumb, care mpiedic aglomerarea particulelor solide
suspendate.
Att surfactanii, ct i agenii de dispersie trebuie s fie netoxici, biodegradabili i n
cazul aerosolilor pentru inhalare, neinvitai pentru mucoasa cii respiratorii.
Pentru suspendarea de particule solide care au fost micronizate adesea este
necesar s se adauge cantiti mici de lubrifiant ca: parafin lichid, miristat de
izopropil, care va facilita pasajul substanei medicamentoase prin orificiul valvei.
Lubrifianii determin alunecarea particulelor unele pe lng altele, precum i
lubrifierea prilor componente ale valvei.
Dar utilitatea lubrifiantului este moderat comparativ cu aceea a surfactantului,
care este mai eficient.
Pentru a scdea pericolul blocrii valvei se utilizeaz piese moderne, valve de tip
robinet de vapori. Propulsorul este eliberat sub form de vapori, care ajut i la
curarea valvei de particulele solide aderate.
Aerosolii de tip suspensie sunt destinai n special pentru inhalarea pe cile
respiratorii: mucoasele nazal i orofaringian, dar pot fi administrai i pe piele.
Prepararea suspensiei ncepe cu micronizarea substanei medicamentoase, pentru
ca particulele solide s aib diametrul aerodinamic median al masei n domeniul
corespunztor cii de administrare.
De exemplu pentru a putea ptrunde n tractul respirator al pacientului, distribuia
mrimii aerodinamice a particulelor trebuie s fie cuprins ntre 1 -5 m.
Aceasta impune o bun stabilitate a suspensiei; propulsori care s se evapor
rapid i s elibereze substana activ. n caz contrar, particulele solide pot fi
transportate sub forma unor picturi mari, stabilite, care se vor depune n gur i nu vor
fi antrenate n tractul respirator inferior.
Aerosolii - suspensie sunt utilizai cu succes n tratamentul astmului sau ca forme
topice cu antibiotice i corticosteroizi.
22

De asemenea, numeroase produse farmaceutice sunt prezentate astfel: cu


antifungi, antiseptice etc. Exist de asemenea produse cosmetice cu talc, substane de
aplicat dup baie, ampoane solide, deodorante, antiperspirante produse pentru
picioare, pudre de aplicat dup ras.
n general, substana medicamentoas (din produsul farmaceutic sau cosmetic)
este adugat ntr-un diluant solid ca: amidon, carbonat de magneziu, stearat de
magneziu, siliciu coloidal i proporia n aceast baz solid variaz de la 3 - 4% la 85 90%.
Toate componentele solide trebuie s aib un diametru inferior sau egal cu 50 - 65
m sau mai puin.
Pentru a facilita suspendarea i a evita colmatarea duzei i deci pentru a
mbunti glisarea particulelor n inferiorul valvei i distribuitorul este posibil s se
adauge substane ca: propilenglicol, uleiuri minerale, miristat de izopropil, lecitine cu
esteri ai acizilor grai cu sorbitanul.
Toi aceti ageni vor servi i la prevenirea cristalizrii sau aglomerrii substanelor
medicamentoase pulverulente. Se vor utiliza, n proporie de 0,01 - 1%.
Dei este mai uor de formulat un aerosol - soluie, comparativ cu un aerosol suspensie, ultimul sistem dispers este preferat, deoarece se poate obine un control mai
riguros asupra distribuiei mrimii particulelor solide de substana medicamentoas.
Aerosoli emulsii
Multe substane medicamentoase sunt solubile n ap, dar soluia nu este miscibil
cu propulsorul lipofil.
Prin adugarea unui surfactant, soluia apoas va fi emulsionat n propulsor sau
invers, propulsorul va forma faza intern a emulsiei.
Din aceste considerente, aceti aerosoli se mai numesc i sisteme disperse bazate
pe ap.
Formularea ca emulsie este util pentru numeroase produse presurizate.
i n acest caz, formularea va conduce la un sistem dispers trifazic, care este
format din:

faza 1: substana medicamentoas dizolvat ntr-un vehicul apos sau neapos ce


conine un surfactant, pentru a fi emulsionat n:

faza 2: propulsor lichid, amestec de propulsori sau amestec de solvent/ propulsor


lichid, nemiscibil cu faza 1; la rndul su, faza 2 este n echilibru cu :

faza 3: propulsorii sub form de vapori (gazoi).

n cazul aerosolilor trifazici, datorit diferenei de densitate dintre propulsor lichid i


forma farmaceutic lichid se ntlnesc trei cazuri.
Adeseori se adaug alcool pentru a dizolva o parte din propulsor n faza apoas,
ceea ce asigur o mai bun dispersare.
Aerosolii - emulsie se por forma n dou moduri:

ca emulsie tip H/L, n care faza apoas este emulsionat n faza lipofil,
constituit din propulsor, care va forma faza extern.
Prin apsarea butonului, produsul va fi distribuit n exterior cel mai adesea ca un jet
umed (spray) fin dispersat.

ca emulsie de tip L/H n care propulsorul va forma faza intern, iar faza hidrofil
va fi continu, extern. n acest caz, produsul va fi dispersat n exteriorul
recipientului sub form de spum, deoarece picturile de propulsor lichide, prin
23

evaporarea produc bule. Aceste bule vor determina formarea unei spume stabile
sau care se sparge repede. Deoarece conin oi cantitate mic de propulsor: 410% n cazul spumelor, efectul rcoritor este slab sau lipsete.
De asemenea, ca i n cazul unor aerosoli - suspensie se vor utiliza valve speciale,
de tip robinet de vapori, cu deschidere larg i tub capilar, care s produc particule
fin dispersate. Aerosolii - spum vor fi descrii separat.
Aerosoli cu produse semisolide
Sunt forme moderne de aerosoli presurizai. Frecvent se utilizeaz produse mai
vscoase dect cele prezentate, ca: unguente, creme de tip emulsie H/L sau L/H, past
de dini. Aceste produse semisolide sunt expulzate ca atare din recipient datorit
presiunii unui gaz, ca azotul. n aceste produse este important un control atent al
viscozitii, care va fi reglementat raport cu presiunea maxim obinut cu propulsorul.
Aerosoli - pudr
Sunt forme nepresurizate, unidoz sau multidoz. Pulberea fin - pudr este
condiionat ntr-o capsul de gelatin dur sau n alveole din plastomer.
Aceste forme moderne se introduc n dispozitive speciale, care elibereaz pudra
prin diferite mecanisme. Pudra este dezagregat mecanic i, prin, inspiraia pacientului,
va fi antrenat n cile respiratorii: prin nas sau prin gur.

2.3 Formarea i stabilirea aerosolilor

Formele farmaceutice aerodisperse se pot obine prin urmtoarele dou metode:

de condensare:
- evaporare
- combustie (ardere);

de disperse (pulverizare), care utilizeaz dispozitive variate sau aparte care


funcioneaz dup diferite principii fizice, transformnd produsul medicamentos
n picturi sau particule fine.
Bazele teoretice ale formrii aerosolilor.
1. Aerosoli obinui prin evaporare
Prin metoda de evaporare se obin inhalaiile. Se formeaz aerosoli de tip lichid n
gaz (L1/G2). Se utilizeaz substane volatile, lichide sau solide (de exemplu, uleiuri
volatile) care sunt introduse n apa cald; vaporii formai sunt antrenai cu vaporii de
ap. Pacientul inspir direct aceti vapori, prin mucoasele nazal sau bucofaringian .
vaporii se vor condensa i se vor depune la diferite niveluri ale tractului respirator.
n procesul de antrenare cu vapori de ap rezult un sistem binar, alctuit din
dou lichide nemiscibile; acest amestec are temperatura de fierbere mai mic dect a
fiecrui corp n parte (uleiul volatil i apa). Conform legii lui DALTON, presiunea

24

general a amestecului de vapori este egal cu suma presiunilor pariale ale


componentelor:
P = Pa + Pu
Pa = presiunea de vapori a apei;
Pu = presiunea de vapori a uleiului volatil.
2. Aerosoli obinui prin combustie
Acest tip de aerosol se numesc fumigaii. Se formeaz aerosoli care conin
substane dispersate n gaz (S 1/G2). Se obin prin arderea unor produse
medicamentoase (de exemplu, igrii medicinale - ce conin plante medicinale i
substane medicamentoase), hrtii fumigene antiastmatice sau hrtii pentru dezinfecia
spaiilor nscrise (blocuri sterile, sli chirurgicale) sau deschise (sli publice, de
spectacole etc.).
Prin ardere se degaj un fum de particule solide n aer, care este inhalat de
pacient, de exemplu, n cazul igaretelor antiastmatice.
3. Aerosoli obinui prin dispersare (pulverizare)
Pulverizarea n picturi sau particule fine se poate efectua prin diferite
procedee, utiliznd aparate presurizate sau nepresurizate.

pulverizatoare i nebulizatoare.

Se obin aerosoli numii: pulverizaii sau nebulizaii. Funcionarea dispozitivelor


are la baz legea lui BERNOULLI, efectul VENTURI i principiul BERGSON: un curent
gazos exercit o presiune asupra deschiderii externe a unui tub imersat ntr-un lichid
atmosferice (mai mari), care foreaz ridicarea fluidului.
La locul de impact al curentului gazos cu lichidul care a urcat n tub are loc
dispersarea (mprtierea, pulverizarea), lichidului n aer, sub form de picturi mici.

Inhalatoare (insuflatoare) cu pudr.

Aerosolii obinui sunt numii i insuflaii. Dispozitivele generatoare de aerosoli


funcioneaz mecanic; ele conin doza de pulbere fin (pudr) ntr-o capsul de gelatin
dur sau n alveole din plastomer sau aluminiu sau intr-un adaptor. Prin diferite
mecanisme, anvelopa este aspirat de pacient, pe cile nazal sau orofaringian.
Diferitele dispozitive moderne care funcioneaz pe acest principiu sunt n continu
dezvoltare, pentru c elimin dezavantajele agenilor propulsori fluoroclorurai.
Stabilirea aerosolilor: Aerosolii, ca toate sistemele disperse eterogene, reprezint o
stare fizic instabil. n aceast forma farmaceutic se includ toate suspensiile de
particule solide sau picturi lichide n mediu gazos, ce au o vitez de cdere neglijabil.
n procesul de formulare, se va ine seama de proprietile i factorii care intervin pentru
a asigura stabilitatea formei farmaceutice ce se va aerosoliza.
Acetia au fost descrii n cadrul formulrii formei farmaceutice respective: soluii,
emulsii, suspensii etc.
n plus, n formarea i stabilizarea aerosolilor cu diferite dispozitive, pornind de la
forma farmaceutic pe care o conin, intervin, de asemenea, o serie de proprieti
specifice ca:

proprieti dimensionale i optice;

proprieti electrostatice;

proprieti superficiale;

proprieti reologice;
25

proprieti cinetice;

proprieti mecanice, ca presiunea (aceast proprietate intervine n formarea


aerosolilor din recipiente presurizate;
i factori ca:

densitatea;

gravitatea;

pH - ul;

temperatura.

Stabilitatea microbiologic a aerosolilor sunt n general forme multidoze. Pentru


asigurarea stabilitii microbiologice, n timp, n forma farmaceutic respectiv,
condiionat ntr-un recipient presurizat sau nepresurizat, se pot aduga ageni
conservani antimicrobieni.
Acest obiectiv al formulrii are ca scop creterea complianei aerosolilor
administrai pe diferite ci, prin asigurarea unor caractere subiective ca:

aspect;

gust (la aerosoli administrai pe calea orofaringian);

miros (aerosolii pentru cile orofaringian i nazal).

Aceste caractere depind de calea de administrare - orofaringian, pe mucoase


sau pe piele.
Caracterele optime ale produselor sunt realizate de formulator, prin adugarea de
diferite substane auxiliare ca adjuvani i aditivi, n cantiti mici:

corectori de gust sau miros - aromatizai i edulcorani;

ageni de parfumare.

n general, se utilizeaz aceleai substane auxiliare prezentate pentru formele


farmaceutice lichide, semisolide sau solide.
Coloranii nu sunt indicai n formularea aerosolilor datorit diferitelor probleme de
solubilitate i stabilitate.
Farmacotoxicitatea aerosolilor se poate manifesta prin:

iritaia cilor respiratorii, evideniate prin tehnica pletismografic pe oarece,


care atrage scderea frecvenei respiratorii i alterarea calitativ a expirului
(efecte astm - like);

cardiotoxicitatea, exprimat prin tahicardie, hipertensiune, aritmii, modificri


electrocardiografice, cardiomiopatii. Un exemplu l constituie aerosolii
medicamentelor - adrenergice cu particule mai mari, mai ales atunci cnd se
utilizeaz ca agent propulsor hidrocarburile fluorurate;

diminuarea clearance - ului


mucociliar n cazul unor anestezice,
parasimpatomimetice sau intensificarea acestuia dup administrarea unor
agoniti adrenegici, evaluat prin msurarea vitezei de deplasare a mucusului n
trahee ori prin observare microbronhoscopic;

alterri citologice i biochimice, relevate prin analiza lichidului de lavaj bronho alveolar i exprimate de: creterea coninutului n proteine (n speciale
imunoglobuline), apariia unor reacii imune specifice, creterea numrului de
neutrofile, macrofage i limfocite B, modificarea lactatdehidrogenazei citosolice,
eliberarea enzimelor lizozomale i formarea radicalilor liberi nocivi;
26

modificrile histopatologice care afecteaz att epiteliul cilor respiratorii de la


imobilizare pn la distrugerea ciliar, ct i pneumocitele alveolare care devin
turgescente, se necrozeaz i apar n spaiul alveolar sub forma unor resturi
celulare.
Exemple de intoxicaii generalizate:

clasice (naturale):

- silicoza: este produs de aerosolii n stare solid (nu de SiO2 care este sub
form de pulbere, ci de SiO4 care apare n form de tetraedri);
- alergii i rspunsuri de sensibilizare de polen, pulberi de lemn, fibre, fn,
ciuperci etc.;
- pulberi solide de metale, din diferite industrii: nichel, crom, beriliu i ziconiu;
- poluarea cu aerosoli produi de marile industrii (ciment, sticlrie, oxizi de azot
etc.
Dac sunt implicai pereii tractului respirator apare astmul.
Dac este implicat membrana alveolar apare maladia numit pneumoconioz
cronic.
- infecia prin aerosoli: datorit marii lor capaciti de absorbie, aerosolii pot fi
purttori de bacterii i virui, au deci un rol important n transmiterea infeciilor;

intoxicaia cu aerosoli artificiali.

Dei utilizarea principal aerosolilor farmaceutici este pentru obinerea efectelor


locale , ei mai pot produce i aciuni sistemice, ca urmare a caracteristicilor aparatului
respirator, care permite absorbia substanelor, care la rndul lor i manifest
activitatea, ce poate fi comparat cu aceea a unei injecii intravenoase.
La apariia unei absorbii transpulmonare pot aprea urmtoarele probleme:

tuse iritativ sau reacii bronhospastice, provocate de o iritare de natur fizic;

pericolul unei alergizrii, cum ar fi acela provocat de inhalaiile cu penicilin sau


n domeniul cosmetic, de parfumuri i colorani;

probleme legate de dozare; este posibil s fie nghiit o cantitate necontrolat


de substane medicamentoas n anumite cazuri 90%.
Efectul fiziologic al propulsorului trebuie, de asemenea, s fie luat n considerare n
formularea unui aerosol pentru a obine sigurana produsului n utilizarea sa.

2.4 Materii prime

n formularea i fabricarea diferitelor tipuri de aerosoli se utilizeaz diverse materii


prime:

substane medicamentoase;

substane auxiliare:
- vehicule;
- adjuvani i aditivi.
27

materiale i recipiente de condiionare.

Substane medicamentoase: Aerosolii terapeutici sunt sisteme disperse bifazice


sau trifazice i conin ca faz intern (faza dispersat) una sau mai multe substane
medicamentoase, care pot fi formulate n diferite forme farmaceutice: soluii, emulsii,
suspensii, semisolide, pudre.
Toate substanele medicamentoase utilizate pentru producia aerosolilor trebuie s
ndeplineasc condiiile de calitate nscrise n farmacopee sau n fia de fabricare.
Substanele medicamentoase vor fi selectate de ctre formulator n funcie de
forma farmaceutic care urmeaz s fie aerosolizat, dar i de calea administrare.
Aceste substane medicamentoase fac parte din clase farmacologice variate:
I. Substanele medicamentoase utilizate n tratamentul afeciunilor pulmonare.
1. Ageni antiinfecioi:
a. antibiotice:
- betalactamice: peniciline G, ampicilina, meticilina, oxacilin, cefalosporine:
cefalotin, cefaloridin;
- oligozaharide: gentamicina, kanamicina, neomicina, farmicetina;
- tetracicline: oxitetraciclina;
- cloramfenicol: cloramfenicol, hemisuccinat de cloramfenicol, glicinat de
triamfenicol;
- macrolide: lincomicina;
- alte antibiotice: colistina, polimixina B, rifampicina.
b. sulfamide: sulfamerazina sodic, sulfafurazol.
c. vaccinuri: vaccin C.C.B., vaccin M.R.V.;
d. antivirale.
2. Antiinflamatoare
a. pirazol: fenilbutazona;
b. coricoizi: hemisiccinat de hidrocortozpn, triamcinolon, acetat de hidrocortizon,
beclometazona, dexametazona.
3. Bronhodilatatoare:
a. simpaticomimetice: izoproterenol, fenilefrin, izoprenalina, salbutamol,
orciprenalina , terbutalina, difenilorciprenalina;
b. teofiline i derivai: teofilina, acefilinat de piperazin, p. aminobenzoat de
piperazin;
c. anticolinergice: sulfat de metilnitrat de atropin; bormur de ipratropim.
4. Antiangioase: nitroglicerin;
5. Ageni fluidifiani:
a. enzime: tripsina, alfachinotripsina;
b. ageni umectani: electrolii (NaCl, CaCl2, (NH4)2SO4);
c. reductori: bromfexina, acid ascorbic, n acetilcisteina;
d. alcaloizi.
6. Antialergici: antihistaminice, corticoizi;
7. Vitamine: A,B;
28

8. Produse diverse: ape termale;


9. Mucolitice.
II Substane medicamentoase administrate n aerosoli pentru aciunea sistemic:
1. vasoconstrictoare: epinefrina, benzedrina;
2. vasodilatatoare: esteri ai colinei;
3. cardiotonice: digital, ouabaina;
4. diuretice: cafeina, teabromina;
5. convulsivante: stricnina;
6. depresoare ale S.N.C.: barbiturice;
7. hormoni: estrogeni, insulina;
8. antibiotice i antimicotice;
9. salicilai;
10. anestezice generale;
11. expectorante, mucolitice.
Selectarea substanelor medicamentoase utilizate pentru formularea aerosolilor de
uz pulmonar are la baz urmtoarele criterii;

n primul rnd pentru aciunea sa proprie la nivelul tractului pulmonar;

n al doilea rnd se bazeaz pe urmtorul principiu: utilizarea formei de aerosol


nu este interesant pentru o substan dat se obine o concentraie local
superioar fa de aceea realizat dup o administrare pe cale general;

lipsa de toxicitate;

posibilitatea utilizrii repetate a medicamentului, n cazul unui tratament lung,


fr riscuri i fenomene secundare;

substanele medicamentoase a cror posologie pe 24 ore este de ordinul mai


multor game sunt mai puin eficace dac sunt administrate sub form de aerosoli
dect pe cale oral, deoarece este imposibil de pulverizat o cantitate de produc,
suficient pentru a se realiza doza activ;

din contra, medicamentele a cror posologie n 24 ore este de ordinul


centigramelor sau miligramelor justific o aerosoloterapie; administrarea
acestora ca aerosoli permind obinerea unei concentraii locale superioare fa
de aceea realizat pe cale general.
Reamintim c substanele medicamentoase destinate administrrii pe cale nazal
trebuie s fie:

neiritante pentru cile respiratori i/sau mucoasa nazal;

suficient de solubile n fluidele respiratorii i nazale (substanele cu solubilitate


redus pot produce iritaii pe cale mecanic);

se vor utiliza acele substane medicamentoase care sunt active n doze mici,
deoarece medicaia se va elibera n cantiti mici;

n plus, substana medicamentoas trebuie s prezinte un transport pasiv


(absorbie) prin membranele respiratorii i transportul activ este posibil, dar este
nc puin studiat;

s fie compatibile cu vehiculele intranazale, avnd un pH = 5,5 - 7,5.

29

Acele substane medicamentoase care nu au proprietile prezentate anterior, pot fi


administrate intranazal cu succes, prin adugarea de substane auxiliare (surfactani,
sruri biliare etc.), care s modifice absorbia. De asemenea, pentru a modifica
absorbia se pot aduga substane vasoconstrictoare.
i substanele medicamentoase formulate ca sprayuri orofaringolaringiene, care se
pulverizeaz n gur, fie sublingual, trebuie s ndeplineasc o serie de condiii:

s fie solubile att n vehicul, ct i n propulsor;

s fie active n doze mici;

s se poate absorbi prin mucoasa sublingual.

Nitroglicerina, de exemplu, este o substan perfect pentru acest sistem de


eliberare, avnd urmtoarele caractere:

este activ n doz mic;

este absorbit rapid cnd este administrat sublingual;

are aciune rapid.

O mare varietate de sprayuri bucale sunt astzi disponibile pentru rcorirea i


realizarea unui confort bucal; ele conin antiseptice, deodorante, antiinflamatoare,
astringente etc.
n cazul aerosolilor destinai administrrii pe piele sau pe cile: rectal i vaginal
sub form de suspensii sau pudre se utilizeaz substane: antiseptice, antiinflamatoare,
cicatrizante, sicative etc. acestea vor fi micronizate; diametrul particulelor solide va fi
ales n funcie de calea de administrare i scopul terapeutic urmrit (aerosoli sau
sprayuri).
Substane auxiliare: Aceste materii prime sunt reprezentate n principal de:

faza intern:

- solveni, vehicule sau excipieni, care sunt utilizai pentru a prepara forma
farmaceutic ce va fi aerosolizat;
- adjuvani i auditivi, necesari pentru a asigura calitatea formei farmaceutice
selectate.
mpreun cu substana medicamentoas, aceste materii prime alctuiesc faza intern
a aerosolului.

faza intern, faza dispersat, care este un gaz, de obicei, aerul, vapori de ap,
un gaz comprimat sau un gaz lichefiat, numit i mediu vehiculizant propulsor.
Acesta reprezint o component important care va genera din forma aerosolul
din forma farmaceutic.
Solveni, vehicule, excipieni: Aceste materii prime sunt selectate n funcie de forma
farmaceutic i de calea de administrare i trebuie s corespund condiiilor de calitate
prevzute.
n cazul soluiilor se utilizeaz:

apa, alcoolul, glicerolul, propilenglicol, butilenglicolul, n diferite amestecuri;

soluii de dextran, ser fiziologic, soluia Ringer;

uleiuri vegetale neutre sau solveni lipofili ca acizi grai (acid oleic), izopropil
miristat, ulei mineral;

izopropanol, aceton, clorur de metilen, esteri izopropilici, 1 - metoxipropanol 2, independent de existena apei, dar se va ine seama de coroziunea
recipientelor.
30

Apa distilat este utilizat n proporii mici, ea este necesar pentru o bun
formulare a unui aerosol: contribuie la reducerea combustibilitii. n general se
consider ca optim cantitate de 20%, dar asemenea proporii vor ntrzia mult uscarea
i vor favoriza coroziunea recipientelor i valvelor. Acest efect este redus dac
recipientul i valva se vor fabrica din acelai material.
Adjuvani i aditivi: Aceste materii prime se utilizeaz n proporii mici i ele sunt
specifice formei farmaceutice care se va aerosoliza:

n soluii se adaug: ageni de mrire a solubilitii, antioxidani, conservani,


modificatori de pH, izotonizani etc.;

n emulsiile de tip L/H; emulgatori, promotori de absorbie etc.;

n suspensii: umectani, ageni de stabilitate, promotori de absorbie etc.;

n unguente: antioxidani, emulgatori, emolieni, promotori de absorbie ca: uleiuri


volatile, azone, sruri biliare etc.;

n formele solide: pudre i comprimate: lubrifiani etc.

Ca emulgatori sunt preferate: lecitinele, esterii de sorbitan (trioleat de sorbitan,


polisorbai), stearat de tretanolamin, ceruri emulgatoare.
Propulsorii: Aceste materii prime sunt substane auxiliare specifice pentru forma
farmaceutic de aerosol, reprezentate printr-un gaz.
Acest gaz va exercita asupra formei farmaceutice condiionat intr-un recipient
nchis etan sau nu, o presiune mai mare dect presiunea atmosferic i va genera
aerosolul.
n funcie de dispozitivul de generare a aerosolului, gazul poate fi:

aer;

vapori de ap;

gaz comprimat;

gaz lichefiat.

Pentru formele farmaceutice presurizate (condiionate n recipiente nchis etan)


care reprezint cea mai extins gam de produse farmaceutice, cosmetice i alte
parafarmaceutice diverse, acest gaz este denumit: propulsor, propelant, agent de
propulsare sau gaz vector.
Propulsorul constituie faza gazoas elastic i reprezint impulsul pentru expulzia
produsului, fora motrice a dispozitivului presurizat, care are rolul unui piston, ce
acioneaz asupra suprafeei lichidului din recipient.
Propulsorul, considerat inima flaconului de aerosol, are multiple funciuni:

rol dinamic - trebuie s asigure fora necesar expulzrii produsului din recipient,
presiunea fiind condiia cea mai important pentru performana unui aerosol;

rol de solvent (n aerosolii bifazici);

rol de diluant (n aerosolii trifazici);

determin caracterul produsului aerosolizat;

determin distribuirea produsului din recipient.

Propulsorii utilizai pentru generarea aerosolilor farmaceutici din diferite forme


trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii:

s fie ineri din punct de vedere chimic i fiziologic;


31

s nu fie toxici sau s aib o toxicitate foarte redus;

s nu produc iritaii sau alergii pacientului;

s prezinte capacitate mare de dizolvare pentru diferite


medicamentoase i miscibilitate cu vehiculele asociate n formulare;

s nu prezinte miros i nici gust;

s fie neinflamabile i neexplozive;

s nu prezinte aciune coroziv asupra recipientelor de condiionare (inclusiv a


elementelor: valv etc.);

s aib un punct de fierbere foarte sczut, sub temperatura camerei;

s fie stabili din punct de vedere fizico - chimic;

substane

s aib o presiune de vapori cuprins ntre 15 - 100 psig, la o temperatur de


70F (21C).
Propulsorii utilizai n generarea aerosolilor din recipientele de condiionare
presurizate se clasific n dou grupe:

gaze lichefiate;

gaze comprimate.

Aceste substane auxiliare se afl n stare gazoas la temperatura ambiant i la


presiune normal.
Prin introducere n recipient sub presiune (de 3 - 5 ori mai mare ca presiunea
atmosferic), aceste gaze se lichefiaz.
Lichefierea se poate obine prin dou procedee:

prin creterea presiunii;

prin scderea temperaturii sub punctul de fierbere a propulsorului.

CAPITOLUL III. TEHNOLOGIA DE FABRICARE I CONDIIONARE A


MEDICAMENTELOR AERODISPERSE
3.1 Tehnologia de fabricare
Fabricarea formelor farmaceutice aerosidperse se preteaz la un proces
tehnologic automatizat i computerizat. Se respect regulile generale prevzute n:
G.M.P., ghidul naional: Buna producie farmaceutic sau fia de fabricaie.
Recipientele de repartizare difer n funcie de forma farmaceutic ce va fi
aerosolizat, de procedeul de transformare n aerosoli i de tipul de dozare:
1. fie ntr-un recipient separat, din care se va utiliza cantitatea (doza) necesar;
acestea se va introduce n dispozitivul de aerosolizat n momentul administrrii.
n acest caz , forma farmaceutic lichid: soluie, emulsie, suspensie, semisolide:
unguente, past sau solid: pulbere, comprimat, capsul, microsfere etc. se fabric
urmnd procesul tehnologic specific.
32

Forma farmaceutic va fi aerosolizat utiliznd ca surs de energie:

cldura de evaporare;

vibraiile produse de ultrasunete;

energia mecanic furnizat de inspirul pacientului;

pompe pneumatice, cu aer comprimat.

2. fie ntr-un dispozitiv de aerosolizare, ce servete i pentru pstrarea produsului, n


care forma farmaceutic este nchis etan, sub presiune.
Aceste forme, care se fabric numai industrial au dobndit o mare dezvoltare i
diversificare.
Forma farmaceutic a substanei medicamentoase poate fi la fel: lichid,
semisolid sau solid i este repartizat intr-un recipient nchis etan, presurizat, ce are
o form i este dintr-un material variat.
n aceste recipiente presiunea ajunge la valorile 2 - 10 kg /cm. Recipientele sunt
prevzute cu o deschidere cu o deschidere numit valv.
Din recipientul nchis, produsul va fi expulzat (emis) cu fora utiliznd:

aer comprimat;

gaz comprimat sau lichefiat.

Se pot fabrica i aseptic, n cazul medicamentelor sterile. n cazul aerosolilor


presurizai, procesul tehnologic de fabricare este complex i cuprinde instalaii speciale
de umplere sub presiune. Recipientele difer n funcie de modul de generare variate
ca: sticla, aluminiu, oel inoxidabil, tabl galvanizat, plastomeri.
Astfel deosebim recipientele pentru:

condiionarea formelor farmaceutice care se aerosolizeaz prin evaporare: forma


farmaceutic lichid sau solid este dozat separat intr-un recipient din sticl,
de culoare brun n general, nchis cu subcapac i capac, prin nurubare;

aerosolii care sunt generai cu ajutorul nebulizatoarele (pulverizare) manual sunt


coninui ntr-un recipient tot din sticl; n momentul utilizrii se introduce o
cantitate de soluie n dispozitiv;

aerosolii generai cu ajutorul propulsorilor sunt dozai n recipiente adecvate,


specifice. Acestea ndeplinesc urmtoarele roluri:
- de protecie a formei farmaceutice fa de mediul ambiant;
- funcional: sunt concepute pentru a genera aerosolul i a facilita utilizarea
medicamentului:
- de identificare i informare asupra medicamentului;
- intervine n marketing (mai ales la cosmetice).
Pentru a asigura rolul de recipient de condiionare i n acelai timp i rolul
funcional, un recipient de aerosol, care conine o form farmaceutic presurizat are un
design specific, particular i n principiu trebuie s fie format din trei componente_

recipientul adevrat sau butelia;

valva;

distribuitorul.

Aceste trei pri sunt fabricate din materiale care s fie rezistente la presiunea
intern, s nu interacioneze cu componentele formulrii i s faciliteze utilizarea.

33

Eficacitatea unui aerosol farmaceutic este dependent de realizarea combinaiilor


adecvate privind:

formularea produsului;

selectarea recipientului;

ansamblul valvei.

La baza selectrii unui recipient pentru aerosoli se afl urmtoarele criterii:

adaptabilitatea la metodele de fabricare;

rezistena mecanic: la oc i la presiunea intern (n cazul formelor presurizate);

ineria chimic: compatibilitatea cu componentele formulrii;

interesul n grafica i aspectul estetic;

preul de cost;

s permit adaptarea unui dispozitiv de nchidere, numit valv care va asigura


etaneitatea i distribuia produsului coninut.
Pentru fabricarea recipientelor se utilizeaz diferite materiale ca:

sticla;

metale (aluminiu, oel inoxidabil, tabla galvanizat);

materiale plastice;

materiale combinate.

Dintre acestea sticla i aluminiu sunt larg ntrebuinate n industria farmaceutic


pentru fabricarea de recipiente ale aerosolilor, datorit esteticii i compatibilitii foarte
bune cu substanele medicamentoase.
n industria de medicamente i cosmetice se fabric diferite tipuri de produse care pot
fi aerosolizate: lichide, semisolide sau solide. ns utilizarea a ctorva tipuri de
inhalatoare portabile, n special pentru tratamentul astmului a fost facilitat de o
combinaie de modaliti:

dezvoltarea de substane medicamentoase cu un grad mare de siguran;

prezentarea lor prin formularea i condiionarea n sisteme terapeutice, destul de


sofisticate, cu eliberare n locul dorit.
Suplimentar de acestea, n spitale i acas, consumatorul sau pacientul are la
dispoziie o gam larg de generatoare de aerosoli mai simple sau mai complicate.
Utilizarea variatelor tipuri de dispoziie se bazeaz pe principii diferite, n funcie de
metodele de generare a aerosolilor.
Din punct de vedere farmaceutic, un generator de aerosoli trebuie s prezinte trei
caracteristici importante:
1. eliberarea total a substanei medicamentoase (de exemplu, masa de substan
pe unitatea de volum de funcionare sau masa de substan dintr-o unitate de spray,
pentru recipientele cu valv dozatoare);
2. distribuirea masei de substan medicamentoas n diferite fraciuni de mrime
aerodinamic;
3. reproductibilitatea operaiei.
Aerosolii se pot obine prin dou metode generale:

condensare;

34

dispersare (pulverizare).

Metode de condensare: Aceste metode sunt simple i se utilizeaz de ctre pacient


n momentul administrrii. Pot fi metode de:

combustie (ardere)- condensare: se efectueaz de pacient prin arderea unor


produse vegetale (specii antiastmatice) i inhalarea fumului obinut, care se va
condensa pe mucoasa nazal; astfel se obin fumigaiile care sunt forme
aerosuspendate de particule solide.
Acest procedeu este folosit i n alte scopuri:
- arderea de lumnri cu sulf pentru a dezinfecta aerul;
- arderea unor hrtii impregnate cu substane aromate frumos mirositoare pentru
dezinfecia ncperilor sau contra narilor etc.

evaporare - condensare: se utilizeaz vapori, care se inhaleaz, produsul fiind


cunosc sub numele de inhalaii.
Se folosesc diferite substane volatile, uleiuri volatile, tincturi aromatice, soluii
alcoolice cu uleiuri volatile (de exemplu, produsul industrial Inhalant).
Substanele medicamentoase nu trebuie s aib o presiune de vapori crescut, dar
trebuie s prezinte o capacitate de volatilizare mare chiar la temperatura a fi
transformate n aerosoli i s poat fi inhalai.
Tot inhalaii se pot efectua i din diferite substane volatile, la temperatura ambiant.
De exemplu, nitritul de amil se inhaleaz direct n timpul crizei acute de angor
pectoris.
Nitritul de amil este un lichid limpede, glbui, volatil, ce acioneaz ca vasodilator
atunci cnd este inhalat. Medicamentul este condiionat n fiole de sticl (deci sigilate
etan), care sunt acoperite cu tifon. nainte de utilizare, la nevoie, fiola de sticl este
spart ntre degete, tifonul se umezete cu lichid, care se evapor imediat i va fi
inhalat de pacient, avnd efect rapid ( o fiol conine o doz de 0,3 ml).
Alt substan este propilhexedrina, care are proprieti adrenergice
(vasoconstrictor); ea se volatilizeaz ncet la temperatura camerei. Substana este
plasat pe role cilindrice din materiale fibroase, pe care le impregneaz; ele sunt
nchise etan ntr-un recipient din plastomer (fiecare tub de plastic conine 25 mg
substan i aromatizant).
La nevoie, tubul se deschide, se inhaleaz vapori substanei n nrii.
Propilhexedrina este decongestionant nazal n febra fnului sau pentru combaterea
efectelor audio - vestibulare (pocnete, dureri n urechi, nfundarea urechilor) cauzate de
diferenele de presiune n cltoriile aeriene.
Recipientul trebuie s fie foarte bine nchis dup fiecare folosire, pentru a evita
pierderilor. Produsul comercial este Benzedrex Inhaler (MENLEY and JAMES).
Pe acelai principiu de antrenare cu vapori de ap funcioneaz i unele aparate de
inhalaii din spitale, n care propulsorul este un curent de vapori de ap; deoarece
funcioneaz dificil, acestea au fost nlocuite cu dispozitive moderne, portabile, pe care
le folosete pacientul, individual, pentru a evita suprainfeciile spitaliceti.
Alte dispozitive moderne, utilizeaz pentru evaporarea substanelor volatile, ca surs
de cldur - energia electric. Astfel sun:

vaporizatoarele pentru ncperi: acestea produc un curent fin de vapori cu


substane volatile, folosit pentru umidificarea camerelor.

35

Cnd substana medicamentoas volatil este adugat n apa din rezervorul


aparatului sau ntr-o cup special, care este nclzit la o priz de curent electric
aceasta se evapor i va fi inhalat de pacient.
Aceste metode de dispersare (pulverizare) sunt astzi cele mai mult folosite n
terapeutica medical i dispozitivele de aerosolizare dezvoltat, perfecionat i
diversificat, astfel nct pacientul are la dispoziia sa un numr mare de aparate pentru
administrarea pe diferite ci.
Dispozitivele de pulverizare pot fi clasificate n dou mari grupe, n funcie de rolul pe
care l au:

dispozitive de aerosolizare, n care forma farmaceutic se introduce n momentul


administrrii;

dispozitive de ambalare i aerosolizare a formei farmaceutice coninute (forme


farmaceutice presurizate).
Diferitele dispozitive utilizate n metoda de dispersare se numesc: pulverizatoare,
nebulizatoare, inhalatoare sau impropriu atomizoare.
Metodele au la baz pulverizarea fazei lichide sau solide prin mijloace mecanice,
energia fiind furnizat de:

aer comprimat;

ultrasunete;

fluxul respirator al pacientului;

fluxul respirator combinat cu microprocesor sau sisteme electromecanice.

Deoarece substanele medicamentoase utilizate n terapia astmului sau a bronitei


administrate cu aceste dispozitive sunt substane puternic active, n principiu toate
aparatele de inhalare sunt concepute ca aerosoli dozate.
De obicei, n cazul unui inhalator cu pulbere, o doz unic de pulbere uscat este
eliminat i trimis spre inhalare.
Exist diferite tipuri de dispozitive de inhalare mecanice, n care energia de emisie
a pulberii va fi asigurat de pacient, prin fluxul respirator. Dar reproductibilitatea i
presiunea aerosolului emis este dificil de controlat i standardizat.
Dispozitivele de acest tip sunt numite inhalatoare cu pulberi uscate i utilizeaz
doza de pulbere foarte fin, condiionat separat n capsule de gelatin dur sau n
alveole din plastomer sau aluminiu. Aceste dispozitive necesit ncrcarea cu produs,
de ctre pacient, nainte de utilizare. Capsula gelatinoas sau anvelopa sunt perforate
sau deschide, prin diferite mecanisme (dispozitive cu vrfuri ascuite integrate n
inhalator sau nu) i pulbere eliberat este aspirat de ctre pacient.
Dispozitivele de inhalare transform n aerosoli att doza de pulbere
medicamentoas micronizat coninut n capsul n capsul ct i, diluanii ineri ca:
lactoza, glucoza, manitol, maltoz, dextoz, dextrine, ciclodextrine, adugai pentru
mbuntirea flotabilitii i preciziei de dozare.
Cele mai multe dispozitive trebuie rencrcate nainte fiecare utilizare.
Dispozitivele de inhalare cu pulberi au o serie de avantaje comparativ cu formele
presurizate:

elibereaz o doz unic de produs;

pot fi transportare de pacient, avnd dimensiuni mici i nefiind grele;

se lucreaz uor cu ele, pot fi adaptate respiraiei pacientului;


36

dificultile de coordonare, de sincronizare ntre producerea aerosolilor i


inhalare - ca prim cauz pentru terapia ineficient cu aerosoli presurizai - nu
exist la inhalatoarele cu pulberi; deoarece inhalarea este produs de fluxul
respirator al pacientului;

nu sunt necesari propulsori clorofluorurai, neecologici pentru a aerosoliza


produsul;

sensibilitatea la temperatur sczut nu apare.

Inhalatoarele cu pulberi nu produc bronhoconstricie reflex, pentru c nu da


senzaia de rece, ca aerosolii presurizai.

datorit vitezei mici a particulelor de pulbere, n timpul inspiraiei, efectele


negative ale impactului n zona orofaringian sunt mai rare. Dup inhalarea de
steroizi, care se depun pe orofaringe i pot cauza efecte secundare locale ca
iritaii i leucoplazii, gura va trebui cltit dup fiecare administrare;

inhalaiile trebuie administrate nainte de mas;

la copii, controlul terapiei i al dozajului este facilitat, mai ales n astmul de efort.

Dispozitivele de condiionare i aerosolizare a formei farmaceutice. Pulverizatoare


cu gaz propulsor. Forme farmaceutice presurizate.
Ierarhizarea multiplelor dispozitive ine seama de:

eficacitatea terapeutic;

complexitatea formelor farmaceutice;

diversitatea tehnicilor de inhalare sau aplicare: masc facial, racord bucal,


camer depozit;

ct i de diferite metode proiectate chiar n cadrul aceluiai tip de aprat.

Totui, cu toate avantajele oferite de aceste aparate care au fost prezentate, cei mai
muli pacieni au optat pentru utilizarea dispozitivelor cu forme farmaceutice presurizate,
numite i pulverizatoare cu gaz propulsor.
De aceea, cea mai extins gam de produse farmaceutice i parafarmaceutice
fabricate industrial este disponibil astzi sub forma presurizat.
Toate aceste produse presurizate au n comun faptul c sunt condiionate ntr-un
recipient nchis ermetic, sub presiune.
n formele presurizate este deci ntotdeauna prezent o faz gazoas ce conine un
propulsor, sub form de gaz sau de vapori, care are rolul de a expulza (emisie cu for)
produsul coninut: lichid, semisolid sau solid, sub form de particule sau picturi fine,
numit aerosol.
Deci dispozitivul de aerosolizare este totodat i recipient de condiionare primar a
formei farmaceutice.
Pentru a asigura aceste dou condiii obligatorii:

rolul de recipient de condiionare primar

i, n acelai timp, rolul funcional, un astfel de dispozitiv are un design i o


construcie specific, particular, fiind format din trei principale:
1. recipient de condiionare adevrat (butelia);
2. ansamblul valvei;
3. distribuitorul.

37

Forma farmaceutic presurizat poate fi, dup cum s-a mai prezentat: soluie,
suspensie, emulsie sau pudr, la care adesea se adaug i alte substane auxiliare
pentru a facilita funcionarea dispozitivului.
Din recipientul presurizat, forma farmaceutic este eliberat cu ajutorul unui gaz
propulsor comprimat sau lichefiat.
n funcie de tipul de propulsor gazos, funcionarea dispozitivului presurizat ct i
eliberarea produsului pot fi diferite.
Prin acionarea butonului de apsare, presiunea gazului determin ascensiunea
produsului n tubul plonjor, spre jiclor i de aici n exterior, prin distribuitor.
Produse care utilizeaz acest sistem:

acestea sunt n principal soluii apoase antiseptice, soluii alcoolice de uleiuri


volatile, soluii hidroalcoolice de antiperspirante i deodorante.
Particulele obinute n cursul pulverizrii au o mrime de peste 50 m i reprezint
o capacitate, important de acoperire i /sau de umectare.

produse destinate mucoaselor: nazal i orofaringian: acestea sunt de


asemenea soluii apoase sau alcoologlicerolate sau uleioase (numai pentru calea
nazal), care sunt administrate sub form de particule, cu mrimea ntre 10 - 50
m.
n general, pentru fabricarea acestora produse, mai nti se plaseaz direct n
recipient produsul lichid i dup nchiderea ermetic, prin aplicarea valvei, se introduce
propulsorul, injectndu-l, cel mai frecvent, prin aceast valv.
Oricare ar fi produsul, acesta va fi restituit n exteriorul recipientului, fr modificarea
structurii sale fizice, numai datorit presiunii gazului comprimat.
n funcie de dimensiunea lor, particulele rmn suspendate n aer un timp relativ
lung.
Mrimea particulelor poate varia de la 5 - 6 m sau mai puin, la 50 - 100 m, n
funcie de caracteristicile prezentate ct i de calea de administrare.
Astfel, inhalatoarele cu valv dozatoare necesit formarea unor aerosoli cu particule
sau picturi mai mici de 8 m.
Aerosolii pentru uz orofaringian au n general particule de 50 - 75 m.
Caracterul i controlul calitii formelor aerodisperse
Pentru caracterizarea i controlul calitii formelor farmaceutice aerodisperse au fost
elaborate numeroase teste adecvate cu formularea i dispozitivele de aerosolizat.
Pentru produsele care genereaz aerosolul n momentul utilizrii se efectueaz
diferite determinri specifice att materiilor prime, ct i recipientelor de condiionare i
a produselor finale: soluie, emulsie, suspensie, pudr etc.
n plus, pentru formele farmaceutice presurizate sunt necesare controale specifice
care se refer la:

diferitele elemente componente;

fazele produsului n cursul fabricrii;

produsul finit;

produsul n cursul perioadei de depozitare.

Deoarece formele presurizate sunt considerate produse tamper-proof (engl.=


nchidere inviolabil), este foarte dificil introducerea oricrei substane strine n
38

aceste recipiente, dup ce acestea au fost asamblate i sigilate, cu toate elementele


valvei.
Ca urmare, i recoltarea de probe pentru analize este dificil. De aceea au fost
elaborate:

proceduri speciale de recoltare a probelor;

metode de analiz care urmresc verificarea integritii recipientului cu produs


presurizat, cu valv dozatoare sau cu o valv cu debit continuu.
Controlul materiilor prime se refer la:

substanele medicamentoase;

substane auxiliare:
- solveni;
- adjuvani;
- propulsori.

recipiente de condiionare dup testele fin FR sau normele de fabricare.

Pentru propulsori se determin:

presiunea de vapori;

densitatea;

tipul de propulsor, care se identific prin cromatografia n gaz;

tipul de propulsor, care se identific prin cromatografia n gaz;

puritatea - prin determinarea halogenului, a umiditii i a rezidului nevolatil.

Materiile prime sunt verificate nainte de a intra n procesul de producie pentru a fi


siguri de calitatea lor, ct i de faptul c nu au fost contaminate sau deteriorate n
timpul transportului de la firma productoare.
Controlul recipientelor neumplute: nainte de repartizarea formei farmaceutice n
recipientele din metal sau din sticl, asupra acestora se efectueaz diferite controale:

controlul organoleptic: se verific absena prafului, a urmelor de ulei;

controlul dimensional al diferitelor pri ale recipientelor gtului flacoanelor,


corpul etc. pentru a constata dac se ncadreaz n limitele corecunztoare;

controlul ponderal: se determin masa recipientelor goale;

controlul fizic: defectele de sudare sau nchidere, se examineaz pelicula


protectoare intern pe baz de ulei de silicone, ct i designul exterior al
recipientului, eticheta inscripionat;

controlul chimic; specificaii privind gradul de conductivitate a curentului active


sau auxiliare ce compun forma farmaceutic;

controlul rezistenei mecanice:

- rezistena la cdere: prin cderea recipientului de la o nlime de 2,5 m, locul


interior de protecie nu trebuie s prezinte fisuri sau pori i nici cel exterior s nu se
deterioreze;
- sub aciune termic: la o cretere a temperaturii, corespunztoare unei presiuni
de 12 atm (1 atm= 1033 g cm);

capacitatea de solicitare la presiunea intern: recipientele trebuie s reziste


unei presiuni egale cu 9,81 - 10 Pa (10 Kgcm) i la aplicarea unei presiuni
39

experimentale de 1,2 ori mai mari; nu trebuie s se deformeze , s-i piard


etaneitatea sau s plesneasc.

Presiunea de utilizare;

Presiunea de prob;

Presiunea de rupere.

Controlul elementelor valvei: Acest control se efectueaz nainte de ansamblare,


pentru a stabili dac valva poate fi utilizat sau nu:

controlul organoleptic: absena prafului, urmelor de ulei i de degresaj;

controlul dimensional: cotele capsulei de sertizare, dimensiunea, lungimea i


diametrul plonjor, cotele garniturilor, a actuatorului, a capacului de protecie i a
capsulei de garanie etc.;

compatibilitatea cu forma farmaceutic.

3.2 Biofarmacia. Biodisponibilitate


Formele farmaceutice aerodisperse sunt pentru pacient un produs practic, uor de
utilizat pe majoritatea cilor de administrare i care prezint n final o activitate
terapeutic mai eficace dect sunt calitile sale tehnice.
Cu toate acestea; sunt considerate n general unele din cele mai complicate sisteme
de administrare a medicamentelor comercializate n prezent de industria farmaceutic,
dac ne referim la inhalatoarele cu valv dozatoare.
Terapia cu aerosoli ocup un loc important n tratamentul local, ct i general
(sistemic).
Avnd n vedere diversitatea cilor de administrare i varietatea substanelor
medicamentoase, pacientul are la dispoziie numeroase produse medicamentoase i
cosmetice care se aerosolizeaz.
Sprayurile orofaringiene: Au rolul medicamentos sau pentru igiena cavitii bucale:
acestea conin substane antiseptice, aromatizante, deodorizante, care se utilizeaz n
diferite infecii ale gtului, laringit sau n cazuri de halitoz. Aceste substane
acioneaz local.
O utilizare pentru aciune general o constituie ca,ea sublingual a crei importan
este foarte mare; acestea este folosit n caz de urgen, deoarece ofer o absorbie
foarte rapid a substanelor puternic active hidrosolubile n doze mici (de exemplu,
nitroglicerina i tartratul de ergotamin).
O mare importan se acord administrrii aerosolilor pe cile respiratorii: nazal i
pulmonar, pentru care sunt disponibile diferite dispozitive.
Sprayurile intranazale: Tractul respirator i n special mucoasa nazal ofer
posibiliti de administrare mbuntite a substanelor medicamentoase.
Mucoasa nazal a fost utilizat pentru administrare local, dar i sistemic, din
cele mai vechi timpuri. Dei suprafaa mucoasei nazale nu este att de mare ca aceea
a alveolelor pulmonare, ea prezint totui o absorbie sistemic eficient (are o
suprafa de 150 cm). Mucoasa nazal este bogat vascularizat, iar substana
absorbit la acest nivel trece direct n circulaia sangvin, evitnd astfel first pass effect
unde ar putea suferi o prim biotransformare.

40

n continuare, vom evidenia importana parametrilor i factorilor care intervin i


absorbia prin mucoasa nazal a aerosolilor:

parametri fizico - chimici ai substanei medicamentoase:


- structura;
- masa molecular;
- starea fizic i chimic;
- coeficientul de pasaj (caracterul hidrofil/ lipofil);
- degradarea enzimatic.

parametri farmaceutico - tehnologici:


- pH;
- doza de substan medicamentoas;
- tonicitate;
- forma farmaceutic;
- parametri de absorbie;
- sistemul de aerosolizare.

factori fiziologici:

- starea fiziologic: rimite, rceala, schimbri patologice locale;


- clearance-ul mucociliar.
Pe calea nazal se administreaz ca aerosoli diferite substane medicamentoase cu
aciune antiinflamatoare, decongestionant, antihistaminice, simpatomimetice sau
pentru combaterea infeciilor: antibiotice i chimioterapie. Aceste substane pot avea
caracter lipofil sau hidrofil n general au masa molecular mic. S-a demonstrat c
unele substane medicamentoase care nu pot fi administrate pe cale oral, deoarece
sufer o biotransformare crescut la nivelul ficatului (de exemplu, steroizi, porpanololul)
sunt bine absorbite la nivelul mucoasei nazale.
n cazul multor substane lipofile, farmacocinetica este asemntoare cu aceea
obinut dup o administrare pe cale i.v.
Aceasta nseamn c se poate utiliza calea nazal n cazuri de urgen, cnd se
urmrete o instalare rapid a efectului terapeutic: tratamentul durerii, migrene,
convulsii, accese, sedare, grea, deoarece multe substane medicamentoase sunt
rapid i eficient absorbite la nivelul cavitii nazale, prin administrare ca aerosoli.
De asemenea, se cunoate c substanele cu structur polar, cum ar fi peptidele
i proteinele, nu sunt bine absorbite prin mucoasa nazal, dect dac sunt administrate
mpreun cu substane auxiliare care s le favorizeze absorbia - promotori de
absorbie.
Datorit naturii neinvazive i rapiditii cu care sprayurile nazale pot elibera
medicaia sistemic, viitorul va utiliza administrarea pe aceast cale a unor
medicamente destinate altor ci pn n prezent.
Dup cele mai cunoscute, insulina i glucagonul vor fi administrate ca aerosoli.
Cercetrile au demonstrat c administrarea flucagonului de exemplu cu un spray nazal
poate crete glicemia n mia puin de 7 minute, ceea ce constituie un avantaj clar
asupra administrrii convenionale de urgen, fie de glucoz injectat i.v., fie de
glucagon injectat i.m.
n prezent, exist un mare interes n dezvoltare inhalatoarelor cu valv dozatoare
pentru numeroase afeciuni ca: astm, emfizem, diabet, SIDA, cancer, boli
cardiovasculare sau fibroze chistice.
41

Multe dintre substanele active ce vor fi administrate ca aerosoli n aceste afeciuni


au fost dezvoltate utiliznd o biotehnologie avansat.
De asemenea, s-a evideniat ca degradarea enzimatic a substanelor
medicamentoase nu reprezint o problem care s limiteze absorbia sistemic, cu
toate c mucoasa nazal conine enzime.
Alegerea cii de administrare nazale depinde de:

doza n care se administreaz medicamentul;

precizia dozrii;

pH, tonicitate, care pot produce un efect iritant.

Unele substane medicamentoase pot fi bine absorbite prin mucoasa nazal, fr a


necesita un sistem de eliberare specific. Ceea ce intereseaz este doza de substan i
posibilitatea iritaiei locale.
Cantitatea total de substan medicamentoas depinde de natura formulrii produs lichid sau pudr. n acest mod normal valoarea maxim de soluie care poate fi
administrat ntr-o nar este de 150 Ml i de pudr de 50 mg (n funcie de densitate).
Astfel, dac o substan medicamentoas trebuie administrat ntr-o doz mare
(peste 50 mg), calea nazal nu este adecvat.
Administrarea pe cale nazal sub form de aerosoli este singur i reproductibil.
De exemplu, administrarea de insulin la om determin o absorbie mai rapid dect
administrarea prin injecie s.c.
Unele substane medicamentoase, n funcie de natura lor chimic sau de
concentraia utilizat (soluii hipertonice), determin iritaii ale cii nazale.
De aceea, tolerana este un factor important n procesul de formulare a aerosolilor.
Aerosoli pentru cile respiratorii - evoluia biofarmaceutic: Dac administrarea pe
cale inhalatorie ncepe de foarte mult timp, nc din antichitate, utilizarea aerosolilor n
medicin dateaz de la sfritul secolului al XIX-lea.
De-a lungul anilor i n toate rile, ncercarea de standardizare a condus la
elaborare a numeroase reguli de fabricare, condiionare i control a acestor forme
farmaceutice, n timp ce progrese mari au fost realizate, n paralel, pentru studiul
modului de penetrare bronho - pulmonar, ct i a farmacocineticii generale a
produselor aerosolizate.
Utilizate pentru a introduce medicamentele n alveolele pulmonare, fr reinerea
prealabil n cile respiratorii superioare, inhalaiile, transformate n aerosoli, reprezint
singura form farmaceutic destinat cii pulmonare.
Tradiional, calea pulmonar este considerat ca un mod de administrare local,
de uz extern, dar ea permite i absorbia unor substane medicamentoase prin alveolele
pulmonare i trecerea n snge.
Astfel plmnul, fiind singurul organ n contact direct n acelai timp cu mediul
extern ambiant i mediul intern, poate i trebuie s se apere contra tuturor agresiunilor,
chiar dac ele sunt terapeutice.
n aceste condiii, dac agentul inhalat nu este eliminat, el va rmne depozitat i va
putea provoca un efect patogen, sau dac este medicamentos ca trata local sau va
trece n circulaia general, pentru a exercita un efect sistemic.
Comportamentul particulelor de aerosol, de la ieirea din dispozitivul de generare i
pn n momentul ptrunderii n arborele respirator, n vederea absorbiei, pentru a
produce efectul terapeutic, este o problem complex.

42

Particulele urmeaz un traiect particular, diferit de acela al unei substane


medicamentoase administrat pe o alt cale. n acest caz, drumul particulelor depinde
de:

modul de administrare (particulele din dispozitivul de inhalare);

transportul substanei medicamentoase la locul de aciune (n curentul de aer


inhalat);

durata de expunere: foarte scurt;

durata de substan medicamentoas administrat: foarte mic.

De aceea, pentru a cunoate acest drum trebuie s se studieze:

traiectul particulelor de aerosol din aparatul generator pn la locul de fixare n


cile respiratorii, cu posibilitatea de rentoarcere spre exterior i,

pe de alt parte, transferul substanei medicamentoase coninute de particule de


aerosol, de la punctul lor de depunere spre restul organismului.
Ca i n cazul cii de administrare nazale, depunerea particulelor de aerosoli n
aparatul respirator este influenat de numeroi factori grupai n:
a. parametri fizico - tehnologici:

formulare: form farmaceutic, pH, tonicitate; doza de substan promotori;

tehnologici;

viteza i distribuia mrimii particulelor;

evaporarea gazului propulsor;

tipul dispozitivului de aerosolizare;

c. factori anatomo - fiziologicii:

umiditate; grosimea mucusului;

anatomia tractului respirator;

stri patologice;

caracteristicile respiraiei:

- volumul de aer inspirat;


- viteza aerului inspirat;
- respiraie prin nas sau prin gur;
- micarea ciliar bronic i alveolar.
Aceti factori intervin la diferitele niveluri ale tractului respirator i n cele patru etape
ale drumului parcurs de particulele de aerosol, n cadrul crora vor fi definii mai pe larg.
Factorii susceptibili s influeneze tranzitul aerosolului sunt reprezentai n principal
de:

mrimea particulelor de aerosol;

modul de respiraie i fluxul respirator (viteza curentului gazos);

umiditatea aerului intern;

temperatura.

Cel mai important factor il constituie mrimea particulelor de aerosol.


n funcie de dimensiunea particulelor de aerosol, pot interveni diferite niveluri de
distribuie i reinere a acestora de-a lungul tractului respirator:
43

pereii nazali, faringe i laringe, pentru particulele superioare la 30 m;

traheea pentru particulele de 20 - 30 m;

bronhiile pentru particulele de 10 - 20 m;

canalele alveolare i alveolele pulmonare (ultimele lojete prin care se efectueaz


schimburile gazoase cu sngele) nu rein dect particulele inferioare la 3 m, i
anume doar particulele sub 1 - 3 m trec prin canalele bronhiilor, fr a se fixa, n
timp ce particulele cu diametrul inferior la 0,2 m vor ajunge n alveolele
pulmonare.
Se observ c:

particulele mai mari de 10 m sunt reinute la nivelul cilor respiratorii


superioare;

ntre 0,5 - 5 m sunt suficient de mici pentru a penetra pn la nivelul cilor


respiratorii inferioare, unde pot fi reinute datorit impactului;

particulele mai mici pot migra n peretele vascular datorit micrii browniene.

Deci diametrul optim al particulelor de aerosol, pentru o bun funcionare la nivelul


cilor aeriene inferioare,este cuprins ntre 1 - 2 m;

particulele cu diametrul inferior la 0,2 m vor ajunge n zona alveolar, urmnd


drumul aerului n care ele sunt suspendate. La fiecare aspiraie, puine particule
ating chiar alveolele pulmonare, dac ele corespund la diametrele indicate, dup
ce mai nti au fost amestecate cu aerul rezidual, care se afl profund , n
plmni. Dar orice particule care nu s-au fixat, nu s-au depus ntr-un timp relativ
scurt i au rmas n suspensie n aerul inspirat pot fi pierdute prin expiraie. n
principal, gradul de dispersie a particulelor de aerosol depinde de:
- dispozitivul de aerosolizare - caracteristicile valve i dimensiunile duzei d emisie;
evaporarea gazului propulsor;
- utilizarea de prelungitoare (spacer) care se interpun ntre emboul bucal al valvei i
gura pacientului, pentru a reine picturile mari n interiorul acestui spacer permind
particulelor mici s ptrunde n plmni.
1. Factori anatomo - fiziologici ai tractului respirator.
Acetia sunt reprezentai de dimensiunile cilor respiratorii (diminuarea progresiv a
mrimii cilor aeriene), frecvena diviziunilor, numrul i valoarea unghiurilor de
ramificare ce vor influena depunerea particulelor de aerosoli.
Pe plan fiziologice, modificrile de ritm respirator, capacitatea vital sau de volum
curent sau o obstrucie bronhic sunt parametri care pot influena distribuia regional a
aerosolilor, depunerea particulelor. Astfel, n plmnul patologic, o reducere a calibrului
cilor respiratorii, ca rezultat al brohoconstriciei, inflamaiei sau a unei hipersecreii
bronhice (mucus n exces) sunt elemente de mare importan.
Acestea au ca urmare o mrire a depozitrii particulelor de aerosol, n partea iniial
a arborelui respirator - partea superioar n detrimentul prii inferioare.
Astfel, n cazul bronitei cronice are loc o depunere mai mare de aerosoli n zona
traheobronhiol probabil, datorit unui strat de mucus excesiv de gros, care se afl n
cile respiratorii conductive.
2. Factori fizico - chimici ai particulelor.
Cele trei variabile ce caracterizeaz particulele de aerosol i care influeneaz
depunerea sunt: mrimea, forma i densitatea, care definesc diametrul aerodinamic D a
(parametru descris la stabilirea aerosolilor).
44

Probabilitatea de depunere a particulelor de aerosol prin cele trei moduri: impact


inerial, difuziune i sedimentare.
Dup inhalare lent prin gur a unui volum moderat de mare de aerosol de ctre
voluntari normali se observ:

o depunere mare de aerosoli foarte fini n spaiile pulmonare, ca rezultat al


difuziunii rapide a particulelor mici;

o reducere rapid a depunerii n regiunea pulmonar, datorit n principal,


captrii prin impact a particulelor mari n cile respiratorii superioare.
Dar majoritatea aerosolilor utilizai n terapie sunt polidisperi i deci instabili, avnd
un spectru relativ mare de particule sau picturi cu diametre diferite.
Pe msur ce norul aerosolului trece din dispozitivul generator n cile respiratorii,
dimensiunea particulelor se poate modifica prin evaporarea componentelor volatile
(solveni i gaze propulsoare) i prin condensarea vaporilor de ap din substana
medicamentoas.
n concluzie aerosolii inhalai direct din piesa bucal sunt formai esenial din picturi
cu diametrul mare, avnd o vitez important i majoritatea lor nu pot atinge cile
respiratorii.
Reamintim c la tehnologia de fabricare am prezentat c pentru a ameliora
considerabil administrarea particulelor de aerosoli obinute cu formele presurizate, la
piesa bucal se asociaz un prelungitor (spacer).
Astfel, utilizarea prelungitoarelor permite o cretere a depunerii pulmonare a
medicamentului i o reducere la nivelul orofaringian.
Acesta este foarte important, deoarece rezult o reducere a cazurilor de candidoz
bucal, care sunt observate frecvent dup inhalarea de aerosoli cu corticosteroizi.

Nebulizatoare cu aer comprimat: aa cum s-a prezentat la tehnologia de


fabricare, aceste dispozitive utilizeaz fora necesar de aerosolizare obinut cu
aer comprimat i se caracterizeaz prin faptul c:

permit obinerea de aerosoli cu particule apoase a cror diametru de mas


medie este sub 5 m; particulele neapoase sunt mult mai mici;

diferena fa de formele presurizate, n afar de procedeul de fabricare, const


n prezena n nebulizator a unui sistem de captare a particulelor mari, care
mpiedic ieirea din dispozitiv a acestora (sfere, obstacole diverse);

mrimea picturilor de aerosol obinut cu nebulizatoarele de acest tip este


diferit n funcie de dispozitiv;

se poate obine o reducere a mrimii particulelor prin creterea debitului de aer


comprimat, ceea ce se manifest printr-o reducere a duratei de nebulizare;

volumul mare de aer care traverseaz aparatul antreneaz solventul, apa n


general, care va rci aerosolul. Pierderea de ap produce o cretere continu a
concentraiei n substana medicamentoas a aerosolului i acest efect de
concentrare va fi foarte crescut la sfritul inhalaiei.
Procesul de absorbie reprezint cea de a patra etap n care o parte din substana
medicamentoas inhalat sub form de aerosol i fixat n tractul respirator va fi
transportat prin mucoasa cii pulmonare.
Consideraiile biofarmaceutice referitoare la aerosolii de inhalare difer de acelea
care privesc alte forme farmaceutice datorit:

45

depunerii particulelor de aerosol cu substana medicamentoas n tractul


respirator;

eventual, nghiirii substanei depuse n cile respiratorii superioare, urmnd


astfel calea gastrointestinal. Particulele strine, mpreun cu resturile celulare i
secreiile sunt astfel ndeprtate din cile respiratorii, n mod continuu prin
sistemul de transport mucociliar, pn la glot unde sunt nghiite.
Aceste procese depind de:

viteza relativ pe care o are aceast cale de transport;

ct i de procesele de: dizolvare, absorbie i metabolizare ale substanelor


medicamentoase n cile respiratorii.
Absorbia se produce la diferite niveluri. Nivelul de absorbie specific fiecrui segment
al aparatului respirator - nas, gur, alveole pulmonare - este dificil de evaluat, dar
absorbia poate fi dovedit prin msurarea nivelurilor plasmatice sau urinare ale
substanei medicamentoase.
Deoarece plmnul este un organ metabolic important, n cazul inhalrii se va ine
seama dac substanele medicamentoase sunt destinate unui tratament local sau
pentru o absorbie sistemic.
De asemenea, activitatea enzimatic din plmn este diferit de aceea din ficat, aa
nct la nivelul pulmonar este diferit de aceea din ficat, aa nct la nivelul pulmonar
substana medicamentoas nu va fi inactivat de first pass effect, ca n cazul
administrrii pe cale oral. Absorbia producndu-se la diferitele niveluri ale tractului
respirator, va fi selectiv pentru unele substane medicamentoase:

sunt substane medicamentoase care se absorb la nivelul mucoasei nazale, ce


are o suprafa absorbant intern de 80 cm; dei suprafaa nu este foarte
mare, totui absorbia sistemic are loc prin vasele capilare sangvine i prin
sistemul limfatic, ca de exemplu: pulberea de retrohipofiz, antigenul difteric,
compuii din fumul de tutun;

alte substane se absorb la nivelul pereilor interni ai mucoaselor bucale i


faringelui, de exemplu, nitroglicerina;

prin mucoasa traheii se absorb substanele liposolubile ca: barbitalul, tiopentalul,


stricnina, curara, tetracaina i succinilcolina;

alte substane medicamentoase se absorb prin bronhii i alveolele pulmonare.


Dac absorbia bronhic specific este dificil de pus n eviden, absorbia
alveolar este real, alveolele pulmonare fiind un loc de absorbie privilegiat.
Aceasta se datoreaz suprafeei mari, reprezentat de numeroi saci poliedrici
mici (300106) i reelei lor de vase sangvine capilare foarte dese. Deoarece
permeabilitatea esutului pulmonar nu este diferit de aceea a altor mucoase,
absorbia va fi rapid, n 10 - 30 minute de la inhalare.
Absorbia substanei medicamentoase produce diluarea sa n circulaia sistemic i
o scdere a concentraiei terapeutice.
Aceast absorbie depinde puternic de natura fizico - chimic a moleculelor de
substan medicamentoas i viteza de absorbie a substanei medicamentoase din
cile respiratorii n circulaia sangvin poate fi limitat de o serie de factori:

masa molecular a substanei medicamentoase: moleculele cu mase moleculare


mici sunt foarte rapid absorbite datorit dizolvrii lor. Moleculele mici (nicotina) i
moleculele polare (morfina) sunt bine absorbite n regiunea central i periferic
a plmnilor.
46

Moleculele cu structur polipeptidic (insulina) sunt bine absorbite numai dac sunt
administrate n profunzime, la nivel alveolar.

viteza de dizolvare mai lent a substanei medicamentoase cu solubilitate mic


n ap. n general, cele mai multe substane utilizate n terapia inhalatorie au o
bun solubilitate n ap, aa nct ele exist sub form de soluie apoas nainte
sau la puin timp dup ce au ajuns pe suprafaa cilor respiratorii.
Diametrul particulelor aerosolilor determin ntotdeauna importana procesului de
observaie, oricare ar fi nivelul lor de absorbie.
Dozele de substan medicamentoas dintr-un aerosol sunt mult mai mici dect
acelea din alte forme farmaceutice, pentru o aceeai activitate terapeutic.
ntr-o singur inspiraie se depun n cile respiratorii cantiti extrem de mici de
substan medicamentoas, sub 100 g, deci nu trebuie s se administreze pe aceast
cale substane cu activitate mic, fr a se recurge la inhalaii repetate i prelungite.
Se recomand utilizarea de substane medicamentoase la care doza eficace nu este
apropiat de cea toxic, ca s fie incluse n dispozitivele de inhalare, de uz personal.
n plus, datorit mrimii extrem de fine a particulelor, un aerosol monodispersat
vehiculeaz o cantitate de substan de 30 - 40 ori mai mic dect un aerosol
polidispersat; de asemenea, o astfel de cantitate mic nu poate antrena efectele
generale dup pasajul transpulmonar.
Unele antibiotice administrate sub form de aerosoli pot produce bronhospasm, de
aceea se asociaz medicamente bronhodilatoare.
n timp tratamentului cu aerosoli ce conin corticosteroizi, poate apare colonizarea cu
fungi a cilor respiratorii, de aceea se vor asocia i medicamente antimicotice.
Un pericol potenial l constituie apariia tulpinilor de bacterii rezistente la antibiotice.
Evaluarea biodisponibilitii substanei medicamentoase dup administrarea prin
inhalare particulelor de aerosoli se poate efectua prin determinri utiliznd diferite
dispozitive de aerosolizare i, de asemenea, comparativ cu biodisponibilitatea absolut
a substanei, dup administrri succesive pe cale i.v. i pe cale pulmonar.
Aceasta necesit:

cunoaterea proporiei de substan medicamentoas inhalat;

cantitatea de substan medicamentoas utilizat efectiv de pacient.

Pentru a evalua proporia de substan medicamentoas inhalat de pacient, va


trebui s se determine:

volumul soluiei dispersate i

volumul de aer debitat n acelai timp.

Aceast determinare este aproximativ, deoarece o parte din aerosol se va depune


n aparatul generator.
Determinarea cantitii de aerosol fixat sau absorbit se poate efectua prin:

msurarea concentraiei n substan a aerosolului emis, ct i din aerul expirat.


Prin diferena se va calcula cantitatea de substan medicamentoas care a fost
fixat de bolnav;

studiul radiologic sau scintigrafic al substanei radioopace sau radioactive;

evaluarea nivelului sanguin sau a efectului farmacologic.

47

Calea pulmonar este indicat n special pentru administrarea de substane


medicamentoase active n doz redus, al cror timp de aciune trebuie s fie scurt i
cnd locul de aciune este la nivelul pulmonar.
Acesta este cazul substanelor bronhodilatatoare - adrenomimetice, utilizate n
tratamentul astmului bronic etc.
Datorit apariiei unor noi dispozitive de administrare, a crescut interesul pentru
utilizarea cii respiratorii, a unor substane medicamentoase cu probleme ca: peptide,
proteine, unele analgezice i chiar a vaccinurilor.
Reamintim c n cazul cii nazale nu este dificil s se administreze ntreaga doz a
unei forme farmaceutice, indiferent c este o soluie sau o pudr.
n cazul plmnilor, administrarea unei cantiti mai mari de substan
medicamentoas i n special n regiunile profunde ridic unele probleme, dup cum sa prezentat. Rezultatele scintigrafice obinute la om arat c dup administrarea cu un
dispozitiv convenional, biodisponibilitatea obinut este mic: 10% sau mai puin.
Important este faptul c s-au pus la punct concepte noi n administrarea pulmonar,
pentru pudre sau soluii, care permit administrarea unor cantiti mai mari de substan
medicamentoas i n special n profunzime, cu o dozare mai precis.
Dar biodisponibilitate pentru polipeptide, chiar n cazul utilizrii unor dispozitive
performante, este de 10 - 20%.
De asemenea, cantitatea de substan care poate fi administrat la nivel pulmonar
este mai mic dect aceea administrat pe cale nazal sau pe alt cale, dar bineneles
este posibil s se administreze mai mult de o doz.
ntr-un stadiu avansat de dezvoltare se afl sistemele de administrare pulmonar a
insulinei, n vederea unui efect sistemic i n perspectiv pentru: calcitonin PTH
(hormonul paratiroidian) i pentru alte medicamente polipetidice cu molecula mare ca:
eritropoietina.
Trebuie avut n vedere c unele polipeptide nu pot fi administrate pe aceast cale,
datorit efectului lor asupra esutul pulmonar. Astfel, factori de cretere ca hormonul de
cretere i citokinele nu se recomand s se administreze pe cale pulmonar cu toat
absorbia bun a acestora.
Calea pulmonar poate fi utilizat pentru administrarea unor medicamente mai ales
n cazuri de durere; astfel se administreaz: morfina, fentanyl u, deoarece acestea nu
determin probleme locale, de exemplu, bronhospasm. Sistemele de administrare
nazale i pulmonare se vor dezvolta i pentru canabinoide pentru a stabili dac aceti
compui sunt eficace n tratamentul durerii sau n alte afeciuni, cum ar fi scleroza
multipl.

3.3 Administrarea optim a aerosolilor de inhalare


Muli pacieni consider acest sistem mai simplu de utilizat dect cel injectabil, care
este traumatizant, chiar dac produsele inhalatorii necesit adeseori 10 pn la 15
manipulri din partea bolnavului pe parcursul folosirii lor.

48

Efectuarea incorect de ctre pacient a oricrei operaii poate modifica n mare


msur aciunea terapeutic a medicamentului aerosolizat.
Cele mai multe probleme le pun dispozitivele pentru inhalare pe cale oral. De
aceea, att medicul, ct i farmacistul au obligaia s sftuiasc pacientul cu privire la
modul corect de utilizare a inhalatorului.
Farmacistul trebuie s educe pacientul privind folosirea aerosolilor, n special a
acelora pentru administrare oral sau nazal, deoarece acetia sunt singurii eficace
cnd sunt utilizai optim. Pentru a completa instruciunile verbale, farmacistul trebuie s
asigure pacientului i instruciuni scrise ce pot fi gsite n ambalajul produsului. Este
dificil de prevzut ce procent de pacieni vor citi sau chiar vor nelege indicaiile tiprite.
Astfel, farmacistul trebuie s transmit verbal indicaiile asupra utilizrii optime. Prin
explicaii, utiliznd un aerosol dozator drept model, farmacistul trebuie s prezinte cum
este ansamblat, depozitat i curat inhalatorul. Pacientul trebuie informat c inhalatorul
trebuie agitat nainte de a fi utilizat i cum trebuie inut ntre index i degetul mare, astfel
nct recipientul aerosolului s fie ntors invers. Pacientul trebuie s neleag cum s
obin o coordonare ntre inhalarea (dup o expiraie ct se poate de complet) i
apsarea inhalatorului pentru a elibera o doz. Pacientul trebuie instruit s-i in
respiraia cteva secunde sau ct de mult pentru a cpta maximum de beneficiu
terapeutic. Apoi pacientul trebuie s-si scoat inhalatorul din gur i s expire uor
printre buzele lipite.
Unii pacienii nu pot utiliza corect aerosolii dozai. Astfel, dup o nou prescripie
eliberat, este nelept pentru farmacist s-i urmreasc pacientul pentru a fi sigur c
acesta este capabil s utilizeze inhalatorul. Dac pacientul mrturisete o inabilitate n
utilizarea inhalatorului, farmacistul trebuie s recomande acestuia sau medicului
acestuia s utilizeze un prelungitor (spacer) mpreun cu inhalatorul. Prelungitorul a
fost dezvoltat pentru pacienii ce nu pot nva s coordoneze eliberarea aerosolului o
dat cu inhalarea. Acestea sunt acum considerate un ajutor terapeutic important
deoarece pot ajuta efectiv transportul medicaiei la pacienii cu tehnic de inhalare
improprie. Prin intercalarea unui prelungitor ntre capacul inhalatorului dozator i gura
pacientului, acestuia i se permite s separeu activarea aerosolului de inhalare cu 3 - 5
secunde. Un alt avantaj al prelungitorului este c viteza aerosolului este redus, iar
mrimea picturilor scade deoarece ntre timp se evapor hidrocarburile parial
fluorurate folosite drept propulsori. Astfel, prelungitorul este disponibil i poate fi utilizat
mpreun cu cele mai multe recipiente presurizate.
Pentru a asigura continuitatea terapiei, farmacistul trebuie s discute cu pacientul
modurile de apreciere a cantitii de medicament rmas n recipient. Este important s
se asigure continuitatea terapiei, n special pentru pacienii care sufer de probleme
respiratorii i pot avea nevoie de medicaia lor la un anumit moment.
Biodisponibilitatea unui medicament aerosolizat va fi influenat de modul de
formulare, de dispozitivul de generare, de modul de utilizare i de caracterele
anatomofiziologice ale pacientului. Substana medicamentoas absorbit se va distribui
conform farmacocineticii sale, determinat de proprietile fizico-chimice i relaiei cu
organismul, care vor conduce la rspunsul farmacologic i la efectul terapeutic urmrit.

49

BIBLIOGRAFIE

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Farmacopeea Romn ediia X


Memomedul 2011
Agenda medical 2011
Tehnologia farmaceutic volumul 1 i 2 de D. Lupuleasa
Farmacologie de N. Cristea
Industria medicamentelor N. Oeleanul

50