LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC

Caracteristici:

Boala inflamatoare cronica cu afectare multisistemica

Pierderea tolerantei la self si aparitia fenomenelor autoimune

Prototip de boala autoimuna cu aparitia unei game largi de autoanticorpi

Autoanticorpii determina distrugeri celulare si tisulare prin reactia de citotoxicitate sau

prin formarea complexe imune.

EPIDEMIOLOGIA

PREVALENTA 15-50 cazuri/100 000 loc

INCIDENTA 2-8cazuri noi/100 000 loc

INFLUENTATA:
o

varsta-20-50ani

sex F/B=9 -10/1

rasa = x3 ori mai frecv. negri (UK, USA , populatia hispanica

ETIOPATOGENIE

TEREN GENETIC:
studii modele experimentale (soarecii NZB/NZW)
studii consanguini :monozigoti 30-50%, heterozigoti , rude gr. I5-12%
MARKERI GENETICI: gene CMH- HLA DR2, DR3, DQ2, DQ6
- Deficiente complement C2, C4, C1q
- Deficiente TNF
gene non HLA- deficiente receptori hematie CR1, def. rec. Ma FCR,
defecte apoptoza
Multiple gene contribuie predispozita boala

FACTORI HORMONALI

FACTORI MEDIU

ETIOPATOGENIE(2)
FACTORI HORMONALI Argumente:

predominanta bolii femei,

nivele crescute estrogeni, prolactina,

metabolizare accelerata testosteron

efect benefic anabolizante

agravare boala anticonceptionale, terapie subst.estrogeni

FACTORI MEDIU:
raze Uv, infectii virale (virus Epstein Barr), bacteriene, medicamente, adjuanti, factori
nutritionali

Tinte antigenice pentru autoanticorpi in LES

Fragmente nucleare din celule apoptotice activeaza celule B autoanticorpii

Antigene nucleare: ssDNA, dsDNA, histon, Sm, RNP, SS-A, SS-B

Antigene Cytoplasmatic: proteina p ribosomala, ANCA

Antigene suprafata celule: endoteliale, eritrocite, neutrofile, limfocite, trombocite

Antigene membranare: fosfolipide

DIVERSITATEA ANTICORPILOR
Descrisi peste 100 autoanticorpi

Reactivitate incrucisata Ac anti ADN cu:

-cromatina

-nucleosomii

-componente MBG - laminina

heparan sulfatul

colagenul tip IV

LEZIUNILE INDUSE DE AUTOANTICORPI

Citotoxicitate directa dependenta complemet

Formarea in exces de complexe imune ( CI ) circulante, sau in situ

Clearance insuficient al CI prin deficit:

- receptori CR1 eritrocit
- receptori FcR macrofag

MODIFICARI ANATOMOPATOLOGICE

STRUCTURI FRECVENT AFECTATE

Vasele sanguine (artere mici, arteriole, venule)

-infiltrat inflamator PMN, edem perivasc.,
depozite fibrinoid, corpi hematoxilinici (lez. specifice)

RINICHIUL TINTA DEPUNERII COMPLEXE IMUNE

Volum mare plasma filtrata

Endoteliul fenestrat al capilarelor glomerulare

Sarcina electrica negativa (heparan sulfat)

INJURIA PRIN COMPLEXE IMUNE

CI circulante captate pasiv (sunt CI mari ce nu pot trece MBG)

Clasa de Ig determinanta pentru raspunsul inflamator:

IgG1 si IgG3 fixeaza puternic complementul- raspuns inflamator intens
CI formate in situ
reactie incrucisata Ac anti ADN dc cu :
- Ag. glomerulare
- Ag. plantate
(nucleosomi- mediaza legarea Ac de MBG)

DEPUNERI COMPLEXE IMUNE

Mezangiu (hipercelularitate)

Subendotelial (acumulare PMN, injurie endoteliala, proliferare endocapilara

Subepitelial (injuria podocitelor,fara aflux PMN)

TIPURI NEFRITA LUPICA CLASIFICARE 2004

Clasa I Nefrita mezangiala minima

Clasa II Nefrita proliferativa mezangiala
Clasa III Nefrita focala
Clasa IV Nefrita difuza
Clasa V Nefrita lupica membranoasa
Clasa VI Scleroza avansata

LEZIUNI RENALE LES

LEZIUNI ACTIVE

LEZIUNI CRONICE

Necroza fibrinoida

Semilune fibroase

Proliferare endocapilara

Fibroza periglomerulara

Semilune epiteliale

Scleroza glomerulara

Corpi hematoxilinici

Atrofie tubulara

Trombi hialini

Fibroza interstitiala

Wire loops

ALTE STRUCTURI AFECTATE

SPLINA

o leziuni vasculare fibroze concentice in jurul arterelor

GANGLION hiperplazii foliculare

SEROASE -edematiate, depozite fibrinoid,

SINOVIALA sinovita exudativa

LEZIUNI TEGUMENTARE
SPECIFICE
Depunere CI jonctiune dermoepidermica
Acute-eritematoase, buloase
Subacute- papule, scuame
Cronice, eritem, hipercheratoza, atrofie
NESPECIFICE
Vasculita vase mici- angiita leucocitoclastica
LEZIUNI NERVOASE

Vasculita necrozanta

Microinfarcte, hemoragii

Corpii citoizi la nivel retinian

Depunere CI plex coroid

LEZIUNI CARDIACE

PERICARDITA

MIOCARDITA

ENDOCARDITA LIBMAN-SACKS

CORONARITA

TABLOU CLINIC

SEMNE GENERALE: febra, astenie, pierdere ponderala

MANIFESTARI MUSCULO-SCHELETALE

Artrite/artralgii

Artropatia deformanta Jaccoud

Necroza aseptica

Miopatie

LEZIUNI CUTANEO -MUCOASE

Artropatia Jaccoud: Neerosiva

Tenosinovita cauza frecventa a deformarii in gat de lebada si a devierii ulnare din

artropatia Jaccoud

Leziuni specifice acute/subacute

AFECTARE CUTANATA

LEZIUNI DISCOIDE CRONICE

ALOPECIE,

LEZIUNI NESPECIFICE

VASCULITA

LIVEDO RETICULARIS
SINDROM RAYNAUD

Ulceratii Orale - Frecvent nedureroase

Poliserozita

Pleurezie acienti, cantitate mica sau moderata

Pericardita pericardita constrictiva si acumularile mai de lichid ducand la

tamponada foarte rare.

Peritonita

Pleurezia

Pericardita

MANIFESTARI RENALE

Anomaliile renale apar precoce la 50% pacienti si >75% pacienti au afectare renala in
cursul evolutiei

Nefrita lupica poate evolua sever,10-15% dintre pacienti ajung in stadii finale ale
insuficientei renale

DIAGNOSTICUL AFECTARII RENALE IN LES (criterii ACR)

Proteinurie persistenta >0,5g/24 h sau 3+

sau

Cilindrii celulari: hematici, granulosi, mixti

9

ANOMALII FRECVENTE IN AFECTAREA RENALA DIN LES

Proteinuria

- 80%

Hematuria

- 40%

Retentie azotata - 30%

HTA

AFECTAREA PULMONARA

Pnenumonia acuta lupica: febra, dispnee, tuse , hemoptizii

Excludere: infectii tuberculoase, virale , Pneumoystis carinii
embolii pulmonare

Pneumopatie cronica-afectare interstitiu pulmonar

frecvent diagnosticata postmortem

10

Manifestari neuro-psihice in LES

SNC

Meningita aseptica

Leziuni Cerebrovasculare

Cefalee (migraine)

Convulsii

Psihoza

Disfunctii cognitive

SNP

Mononevrita simplex/multiplex

Miasthenia gravis like

Leziuni nervi cranieni

Polineuropatie
AFECTARE GASTROINTESTINALA

Peritonita, pancratita

Arterita mezenterica(vasculita)

Sindrom Budd-Chiari

Steatoza hepatica

Splenomegalie

EXPLORARI PARACLINICE
ANOMALII HEMATOLOGICE

ANEMIE
LEUCOPENIE
TROMBOPENIE
ANOMALII COAGULARII

SINDROM INFLAMATOR
VSH>20mm/1h, CRP val normale
11

ANOMALII SEROLOGICE

AUTOANTICORPI
o Anticorpi antinucleari>95%

Detectare:
o

celula LE,

o imunoflorescenta indirecta (HEp2) fluorescenta

omogena anti nucloproteine,antihistone inelara anti ADNdc

patata anti Ro (S S-A), La (SS-B), Sm, U1RNP

nucleolara-anti PCNA (proliferating cell nuclear antigen)

o ELISA

Anticorpi antifosfolipide: VDRL pozitiv, Ac. Anticardiolipina, prelungire timp

tromboplastina

12

ALTE ANOMALII IMUNE

IgM, IgG crescute

Hipergammaglobulinemie

Crioglobulinemie

Valori scazute complement seric

Cresteri val.complexe imune

Titruri crescute factor reumatoid

DIAGNOSTIC POZITIV
CRITERII ACR

Rash malar
Lupus discoid
Fotosensibilitate
Ulceratii orale
Artrita
Serozita

DIAGNOSTIC LES = 4 CRITERII

13

Afectare renala
A. neurologica
A. hematologica
Anomalii imune
Ac.antinucleari

FORME CLINICE

LUPUS INCOMPLET

LUPUS INDUS MEDICAMENTOS

SINDROMUL AC. ANTIFOSFOLIPIDE

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

POLIARTRITA REUMATOIDA

SINDROM FELTY

BMTC

AFECTIUNI TEGUMENTARE, RENALE, PULMONARE, NEUROPSIHICE

14

TRATAMENT

Masuri generale

Medicamente: -diferentiat in functie de afectarea organica

o AINS
o ANTIMALARICE SINTEZA
o CORTIZONICE
o IMUNOSUPRESOARE
o ALTE TERAPII (PLASMAFEREZA, ANABOLIZANTE, AGENTI
BIOLOGICI)

TRATAMENTUL AFECTARII TEGUMENTARE

Cortizonice topic

Antimalarice sinteza

Dapsona

Talidomida

TRATAMENTUL ALTOR AFECTARI ORGANICE SE BAZEAZA PE CORTICOSTEROIZII

1. ORAL- cortizonice T 1/2 mediu

(prednison, metilprednisolon, triamcinolon)

1-2 mg/kg/zi maxim 4 - 6 sapt, ulterior scaderea dozelor, trecerea la terapia alterna

2.PULSTERAPIE Metilprednisolon i.v.500-1000mg-3zile/lunar, 6luni, ulterior adm orala

3. Varianta 1 sau 2+IMUNOSUPRESOARE

IMUNOSUPRESOARE
CICLOFOSFAMIDA (CYC) imunosupresorul preferat
Adm. oral 0,7-3mg/kg/zi sau pulsterapie i.v .0,5-1g/m lunar primele 6 luni, ulterior la 3 luni
Durata tratamentului minim 2 ani pentru evitarea recaderilor
Indicatii- nefrita difuza proliferativa (clasa IV)
AZATHIOPRINA 1-3 mg/kg/zi, de novo sau dupa puls CYC
MICOFENOLAT MOFETIL (MMF) 1-2g/zi,de novo sau dupa puls cu CYC (clasa III,IV)
CICLOSPORINA 3-5 mg/kg/zi nefrita membranoasa, la pacientii cu citopenie care nu
tolereaza alte imunosupresoare
15

IMUNOGLOBULINE iv
MECANISM ACTIUNE: Scad nivelul anticorpi anti ADN prin reglarea releului idiotip anti
idiotip, solubilizeaza CI
DOZA: 300-500mg/kg/zi5 zile consecutiv/lunar
INDICATII:nefrita rezistenta la terapii conventionale
REZULTATE : remisiune 12- 24 luni nefrita proliferativa
(Boletis JN,Moutsopoulos, European Conference on SLE Vienna, 1999)
AGENTII BIOLOGICI
URMARESC:

Evitarea imunosupresiei nespecifice

Interfera specific cu procese imune:
-activarea celulei T si colaborarea cu limf. B
-producerea de Ac.anti ADNdc
-depozitarea CI
-activarea complementului
-activarea citokinelor

Agenti biologici incercati

Anticorpi monoclonali

Anti CD40L, CTLA4

Inhiba activarea celulei Th si colaborarea cu B

Suprima prod. Ac anti ADN

Asocierea cu CYC benefica

Previn aparitia nefritei lupice
Studiu cu Ac. Anti CD40L oprit datorita accidentelor trombotice
Anti CD20 limf.B (Rituximab)

16

ALTI AGENTI BIOLOGICI

ADN aza umana recombinata (hidrolizeaza ADN,inhiba dep.Ac)

Studiu oprit -ineficient

Anticorpi monoclonali chimerici anti C5 (previn clivajul C5)

Studiu in derulare

Anticorpi anti IL10

( IL10 factor crestere si diferentiere B) scad prod.Ac anti ADN

studiu pare sigur si reduce necesarul steroizi (Llorente)

LJP 394 -anti-anti ADNds B toleragen (suprima formarea Ac)

eficient la pacientii cu nefrita lupica si titruri crescute Ac anti ADNdc (aprobare FDA)

TERAPIA BIOLOGICA IN LES

Terapia biologica in LES cu 10 ani in urma terapiei biologice PR

Terapii biologice care au esuat :anti CD4, anti CD 5, CD40L, ADN aza umana
recombinata

Studii faza III reduc nivelul Ac anti ADNdc, induc remisiunea nefritei lupice la pacientii
cu titruri crescute Ac.

Rituximab -Ac anti CD20 limf.B

Anti IL-10

Aprobat Belimumab martie 2011 (IV)- inhibitor al limf B prin inhibarea unei
proteine BLYS (stimuleaza limf B)

EVOLUTIA

Dictata de: Leziunile renale, neurologice, cardiace

Frecvente decese datorate infectiilor, aterosclerozei accelerate

17