Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

C.3. ROLUL NEUROTRANSMITORILOR I NEUROMODULATORILOR

N TRANSMITEREA DURERII LA NIVELUL CORNULUI POSTERIOR AL
MDUVEI
Transmitorii sunt eliberai ca rspuns al activrii fibrelor aferente, a neuronilor
localizai n cornul posterior sau a fibrelor descendente din neuronii aflai la nivel supraspinal.
Substana gelatinoas este astfel una dintre zonele cu cele mai dense arii de recepie,
modulare i transmisie din SNC.
Prezena n aceast zon a foarte numeroase substane chimice a determinat ca
cercettorii s accepte ca avnd rolul principal n transmiterea durerii pe acelea ale cror
receptori (i antagoniti ai acestora) au putut fi identificai i studiai pn acum. Ele sunt n
special peptide sau aminoacizi dar n ultimul timp au fost implicate i alte molecule neproteice n
acest proces complex.
C.3.a. Mediaia prin peptide
Substana P (SP) este cunoscut de mai multe decenii ca transmitor n fibrele C. Ea
face parte din grupul tahikininelor, acionnd dup fixarea pe receptorul postsinaptic R1, asociat
unor formaiuni nervoase aparinnd deutoneuronului . De menionat c n cazul inflamaiei, n
periferie se constat o cretere la nivel spinal att a SP, ct i a neurokininei A (ce acioneaz pe
receptorul NK2),(Duggan, 1988). Creterea acestor dou peptide la nivel spinal n astfel de
cazuri ar determina o aciune mai facil a receptorului NMDA, avnd drept consecin o
hipersensibilizare cu intensificarea durerii (Dickenson, 1994a).
Peptidul legat genetic de calcitonina (CGRP)
Dei se tie c acest peptid este eliberat la nivelul cornului posterior ca urmare a
stimulrii nociceptive, lipsa unor antagoniti ai receptorului specific nu permite deocamdat
clasificarea rolului su n procesul algogen. S-a verificat ns c enzima de metabolizare este
aceeai ca pentru substana P, ambele substraturi intrnd n competiie pentru enzim. i CGRP
crete consecutiv unui proces inflamator periferic (Dray, 1994).
SUBSTANA

Prezent n
GRD

Substana P

Somatostatin
a
CGRP

+
++

Cornul
dorsal
++

++

Dinamica
postaxotomie
GRD CD

Dinamica receptorilor
specifici

Observaii

Prezent n 20% din neuronii

GRD

Prezent n 50% din neuronii

GRD
Este i inhibitor de
endopeptidaz
Se consider c ar avea efect
de stimulare a creterii
neuronale

Neuropeptidu
ol Y

Neurotensina
VIP
Peptidul
activator de
adenil-ciclaza
din hipofiza

+
+

Scade receptorul Y1
postlezional

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

(PACAP)
Galanina

Colecistokini
na
NGF

+/-

+
+

LIF
(leukemia
inhibitory
factor)
Glutamat

++

ATP

Enkefaline

Rec. GAL1 scade

postlezional
Rec.GAL2 creste n
inflamaie
Rec.CCKB creste
postlezional
Rec.TRKA are afinitate
nalt
Rec.p75-NTR are
afinitate joas

Cresterea postlezional a
galaninei se prelungeste
cateva luni (efect trofic?)
Exista variaii de specie
Efect antagonizant al
galaninei?
Creste n durerea cronic
Pare a fi un factor
indispensabil pentru
activarea galaninei

Rec.NMDA i nonNMDA
++

Antagonitii receptorilorutili n durerea neuropat?

Sunt prezente mai multe
tipuri de receptori n
neuronii primari

Scade exprimarea
postlezional a
receptorilor delta i
kappa
Inflamatia determin o
crestere a receptorilor
miu

C.3.b. Mediaia prin aminoacizi excitatori

Indubitabil, glutamatul i aspartatul - aminoacizi excitatori - au un rol deosebit n
transmisia durerii acute i cronice. Glutamatul este considerat ca fiind neurotransmitorul
excitator principal, acionnd asupra unei multor categorii de receptori. Se cunosc cel puin patru
categorii de receptori, dintre care cel mai bine studiat este NMDA (N -methyl -D - aspartate),
numit astfel dup agonistul specific (glutamatul agonist natural este nespecific, el fixndu-se pe
toi cei patru receptori). Ceilali trei receptori sunt:
- receptorul AMPA (alfa - amino - 3 - hidroxi - 5- metil - 4 - izoxazol - propionic acid), receptor
ionotropic;
- receptorul metabotropic (cuplat cu sistemul inozitolfosfat);
- receptorul kainat (receptor ionotropic).
S-a pus n eviden faptul c glutamatul i aspartatul se gsesc n fibrele nervoase ce
provin din periferie, primul fiind prezent alturi de substana P n 90% dintre fibre (Bataglia
1988, 1996).

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Tra
Tran
nssm
mit
ite
ere
rea
ain
inform
forma
a]ie
]ieii a
alge
lgezice
zicela
lan
nive
ivell m
me
ed
dula
ularr

GABA B
5-HT3

Fibr\ aferent\
NK-1
Glu

SP

Na+

Cl

GABA A

5-HT2

SP

Na+/ Ca2+

AMPA
K+

Glu

NMDA
K+

Cl

GABA A

Adn

K+
Adn

NK-1
IP3

5-HT1B
K+
Ca2+ GABA
B

Elemente
postsinaptice

Aceasta confirm nc o dat conceptul dublei mediaii cu peptid i aminoacid (sau NO),
la nivel spinal ambele substane coopernd n transmiterea informaiei algice. S-a constatat c
glutamatul i substana P sunt stocate n vezicule separate. Stimulii de foarte scurt durat, dar i
cei persisteni duc la eliberarea de glutamat i aspartat, pe cnd eliberarea de substan se face
numai n urma unei stimulri de mai lung durat (secunde-minute).
Se accept cvasiunanim faptul c aciunea majoritii receptorilor n excitabilitate este
rezultatul interferrii cu canalele ionice membranare (deschidere sau nchidere). Spre deosebire
de receptorii cunoscui, receptorul NMDA legat de canalul ionic permite o intrare exagerat de
mare de calciu n neuron, ceea ce d natere la hiperexcitabilitate. Poate de aceea n mod normal,
acest receptor este frenat i nu particip la transmiterea senzaiei dureroase obinuite. Se
consider c eliberarea glutamatului la nivel sinaptic nu este suficient pentru stimularea
receptorului, deoarece canalul legat de acesta este blocat la concentraii fiziologice de ioni de
magneziu (asemntori cu blocul realizat de anestezicele locale). Numai depolarizri repetate ale
membranei vor evacua magneziul din canal i acesta va deveni funcional. Se pare c pentru
obinerea acestui efect, glutamatul acioneaz concomitent cu tahikininele.
n mod obinuit ns, n urma unei excitaii mecanotermice, glutamatul eliberat
acioneaz numai asupra receptorului AMPA, determinnd excitaii de scurt durat.
Dac ns stimulul este persistent i/sau crete n intensitate, determinnd o eliberare
repetat i crescut de mediatori, atunci are loc activarea receptorului NMDA i activarea
canalului legat de acesta, fenomene care vor genera diferite forme de hiperalgezie central.
Acest fapt se petrece de regul n durerea din inflamaie.
Rezumnd, ordinea n care sunt activai receptorii n durerea acut, este:
1. receptorul AMPA activat de ctre glutamat;
2. receptorii NK1 i NK2 pentru tahikinine;
3. receptorul NMDA activat de ctre glutamat (i posibil, indirect i prin aciunea tahikininelor)
n cazul proceselor inflamatorii.
C.3.c. Mediatori neproteici. Implicaii genetice. Mesageri teri
Ca urmare a activrii receptorului NMDA, calciul intrat n neuron determin producerea
altor mediatori prin intermediul activrii enzimelor calciu-dependente. Dou dintre aceste
enzime sunt de importan particular, i anume nitricoxid sintaza i fosfolipazele.

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

n urma aciunii primei enzime, se obine oxidul nitric (NO), un gaz ce acioneaz ca
mediator difuzabil (spre butonii presinaptici), presupunndu-se un feed-back pozitiv eliberator de
neuromediatori din fibrele C, ceea ce faciliteaz transmisia algic.
Stimularea receptorului metabotropic determin activarea fosfolipazei care declaneaz
(via DAG) "cascada prostaglandinic" ai crei produi contribuie (printr-un mecanism nc
neclar) la producerea hiperalgeziei la nivel spinal.
S-a constatat c ptrunderea calciului consecutiv activrii receptorului NMDA nu
activeaz numai enzimele sus-menionate, ci i unele gene. Astfel, se consider c aceast
activare ar putea avea loc dup 15 minute dup stimularea nociceptiv (mecanic, termic sau
inflamatorie) i consecinele pot fi producerea unor proteine ce pot ntreine sau amplifica
durerea.
Deoarece acest proces nu poate fi blocat se consider c este mai bine ca i el s fie evitat
prin administrare de analgezice n mod profilactic ("preemptive analgesia").
Produii proteici realizai prin procesul genetic menionat mai sus acioneaz ca mesageri
teri, controlnd expresia altor gene implicate n sinteza factorilor de cretere a proteinelor ce
constituie canale ionice ale unor peptide i enzime (Jenson, 1996).
n urma unei excitaii nociceptive (termic sau chimic) s-a observat c dup cteva
minute este indus exprimarea unei protooncogene c-fos la nivelul mduvei spinrii n zona
periapeductal n nucleii parabrahiali i la nivel talamic .
Stimularea supraspinal sau administrarea de morfin au capacitatea de a reduce
exprimarea proteinei fos la nivel spinal.
S-a constatat c i alte protooncogene sunt produse ca urmare a stimulrii nociceptive.
Acestea sunt : Krox 24, C-jun, jun M, jun D, Fos B, NGL1-A, NGL1-B i SRF.
Protooncogenele menionate mai sus provoac sinteza unor AMP mesageri care trec n
citoplasm, unde determin sinteza unor molecule precursoare ce conin secvene
neuropeptidice. Ulterior, enzimele specifice vor cliva aceste molecule realiznd (elibernd)
peptide active algogene.
C.3.d. Substane cu rol modulator al durerii la nivel spinal
Opioizii endogeni constituie un grup de substane intens studiate n cele dou decenii ce
au trecut de la identificarea lor. ntruct ei vor fi tratai ntr-un capitol special n seciunea
farmacologic a acestei lucrri, ne vom opri numai la rolul jucat la nivel spinal.
Se consider n prezent admis existena a dou sisteme opioide: sistemul enkefalinergic
i endorfinergic (Hulic, 1995). Neuronii enkefalinergici se gsesc la nivel medular (straturile 1
i 2 Rexed) i n numeroase formaiuni supraspinale (formaiunea reticulat, mezencefal,
diencefal, telencefal).
DISTRIBUIA LOCURILOR DE BIOSINTEZ A POMC, proENK, proDIN

Proopiomelanocortina
(POMC)
Formaiunea reticulat
Locus ceruleus
Amigdala
Nuclei talamici
Nucleu accumbens
Septum ventral
Hipofiza
Nucleu arcuat hipotalamus

Proenkefalina (proENK)
Nucleul median vestibular
Nucleu parabrahial
Hipocampus
Substana neagr
Amigdala
Corp striat
Zone corticale
Nucleu olfactiv anterior

Prodinorfina (proDIN)
Hipocampus
Corp striat
Hipofiza
Nuclei hipotalamici
Subst.cenuie
periapeductal
Nucleii subst..reticulate

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Subst.cenuie periapeductal
Nucleul tractusului solitar

Septum lateral
Hipofiza
Subst.cenuie periapeductal
Nucleii subst..reticulate
Nuclei hipotalamici

Se apreciaz c exist dou etaje de control a durerii prin opioizi endogeni: un etaj
inferior, medular, predominant enkefalinergic (conine i dynorfina) i un etaj superior,
diencefalic-mezencefalic, cu prezena ambelor sisteme, enkefalinergic i endorfinergic.
Aa cum am artat anterior n descrierea mecanismului de poart, n stratul 1-2 Rexed din
cornul posterior se gsesc interneuroni inhibitori enkefalinergici ce pot fi activai att de
aferenele periferice de tip tactil (fibrele A), ct i de fibrele descendente supramedulare
(substana cenuie periapeductal, nuclei talamici). Enkefalinele eliberate de axonul acestui tip
de neuron s-ar fixa pe receptorii opioizi ( i ) situai presinaptic pe fibrele A i C (din lamina
a IV-a) determinnd inhibarea eliberrii de mediatori algotransmitori (Rang, Hulic I.,
Dickenson).
Receptori opioizi au fost identificai i postsinaptic, rolul lor fiind ns insuficient
cunoscut (Dickenson 1996): inhibarea rspunsurilor neuronilor spinali la efectele reziduale ale
transmitorilor afereni).
Oricum, receptorii opioizi presinaptici formeaz majoritatea populaiei (75%) de
receptori opioizi spinali fiind plasai n locuri "strategice" pentru controlul transmisiei senzoriale.
S-a demonstrat c att receptorii ct i cei n situaia n care sunt stimulai de ctre agoniti,
determin hiperpolarizarea terminaiilor fibrelor C prin deschiderea canalelor de potasiu,
fenomene ce au ca efect final reducerea eliberrii de mediatori algogeni (Dickenson, 1994b).
Serotonina rezult la captul fibrelor sistemului serotoninergic descendent (originar n
nucleul rafeului magnus) blocheaz transmisia nociceptoare la locul conexiunii ntre fibrele
aferente nociceptoare i neuronii ce preiau informaia chimic. A fost demonstrat prezena
presinaptic la nivelul cornului posterior a subtipurilor de receptori 5HT1 A, 5HT1B / 1 D, 5HT3
(n zonele superficiale ale cornului posterior) i a 5HT1 C i 5 HT2 (n toat substana cenuie a
cornului posterior).
Noradrenalina rezult la captul fibrelor unui sistem descendent inhibitor cu origine n
locus ceruleus. Aciunea se exercit prin receptorii 2 spinali. Recent, a fost emis o teorie care
stabilete corelaii strnse ntre sistemul adrenergic (de alarm) i sistemul opioid (de modulare),
teorie ce ncearc explicarea unor dereglri patologice (stress, oc, sindrom de abstinen etc.).
C.3.e. Neuromodulatorii poteniali
Un rol modulator al durerii la acest nivel se mai atribuie, pe baza dovezilor
experimentale, unor molecule cu structuri chimice foarte variate, molecule cunoscute pentru
implicarea n numeroase alte procese fiziologice i patologice. Dintre aceste molecule
menionm: GABA (cu receptorii GABAA i GABAB), glicina, adenozina, histamina,
acetilcolina, calcitonina, somatostatina, neuropeptidul Y, colecistokinina, gallamina .a. Prezena
tuturor acestor molecule n transmiterea i modularea fenomenului algic ne ofer o dovad
concludent asupra complexitii acestui fenomen ce ofer un cmp deosebit de investigaie
pentru algeziologie.
C.4. Hipersensibilizarea central i hiperalgezia

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Dup Dever, (1996) durerea poate fi considerat "normal" atunci cnd este rezultat
consecutiv stimulrii intense a nociceptorilor i transmis prin aferene nociceptive integre.
n contrast cu acest tip de durere se nregistreaz durerea amplificat sau "patologic" ce
apare ca urmare a unor stimulri puternice continue i de durat care determin de regul un
proces de hipersensibilizare. Aceast hipersensibilizare care conduce la hiperalgezie a fost
demonstrat i experimental, pe un model de retragere prin flexie a labei la obolani decerebrai
(Wolf, 1983).
La aceasta s-a adugat i observaia lui Dickenson (1990) c, n condiiile unui flux
constant de stimuli (input), n fibrele C apar rspunsuri amplificate brusc (pn la 20 de ori) i de
durat, care pot continua i dup ncetarea stimulilor din periferie. Acest fenomen de amplificare
persistent ("wind-up") este pus pe seama stimulrii receptorului NMDA cuplat cu canalul de
calciu, fapt dovedit de inhibarea sa n administrare de antagoniti NMDA sau inhibitori ai
canalelor de calciu.
Deci mecanismul hiperalgeziei centrale rezid n capacitatea receptorului NMDA de a
comuta (prin mecanismele genetice citate anterior) un nivel sczut de durere cu unul nalt fr ca
nivelul impulsurilor din periferie s se modifice (Dray, 1994; Price 1994).
Mai mult, studii recente arat c odat instalat procesul de amplificare persistent, chiar
stimularea fibrelor A (tactili vibratorii) determin durere (Deror, 1996).
Se consider actualmente c "durerea patologic" se caracterizeaz prin intervenia
amplificatoare a receptorului NMDA (generatoare de factori algogeni n mduv), fenomen
observat n cazurile de inflamaie sau de legare a nervului. Acest fapt a fost confirmat i
experimental prin testul cu formalin (vezi capitolul "Metode de evaluare a durerii") .
Experimentele au artat c acest fenomen de hipersensibilizare (i deci de hiperalgezie)
se produce i sub anestezie general, ceea ce a dus la concluzia c i n cazurile unor intervenii
chirurgicale cu anestezie general este bine ca fenomenul s fie antagonizat prin administrare
profilactic de analgezice sau anestezice locale ("preemptive analgesia").
De altfel, asupra modului de control farmacologic al acestui proces vom oferi detalii n
capitolul referitor la noi direcii n analgezie.
ncercnd s gseasc o relaie ntre leziunea periferic i apariia "durerii centrale",
Devor (1996) consider c:
- cel mai important proces este sensibilizarea neuronilor afereni (declanat de o leziune sau stare
patologic).
Ca urmare:
a) crete capacitatea de rspuns a terminaiilor necesare senzoriale n periferie ca urmare a
apariiei mediatorilor procesului inflamator i poate datorit unei reglri receptoare sau canale
ionice la nivelul corpului neuronal;
b) apar descrcri ectopice ("ectopic firing") la locul leziunii nervoase i n ganglionul spinal.
Un proces de sensibilizare care duce la amplificarea procesului algic are loc i n SNC ca
urmare a unei alimentri din periferie cu impulsuri noxice (normale sau ectopice).
Cnd aceast alimentare nceteaz, de regul scade pn la dispariie i sensibilizarea
central (dar nu ntotdeauna, vezi fenomenul de "wind-up" care ar determina o "centralizare" a
durerii).
Lezarea direct a SNC poate determina o stare de sensibilizare care este independent de
stimulul periferic i care a fost denumit "durere central".
Autorul citat atrage atenia asupra necesitii de a privi n ansamblu procesele
fiziopatologice care au loc n periferie, ganglionul spinal i n SNC, i postuleaz: Muchii nu
dor, articulaiile nu dor, tendoanele nu dor, nervul doare!

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

D. ETAPA DE INTEGRARE I ORGANIZARE A DURERII

Formaiunile supraspinale implicate n durere sunt (dup cum au fost prezentate n partea
de anatomie) numeroase, fiind situate n trunchiul cerebral, talamus, hipotalamus., nucleii
subcorticali i evident pe cortex. ntr-un studiu recent, Wall (1996) se delimiteaz de autorii care
consider c fiecare structur asigur un alt aspect al durerii inclus ntr-unul din urmtoarele 5
mecanisme:
- reflexele de flexie
- rspusurile imune, endocrine, respiratorii, vegetative
- senzaia de durere i percepia ei
- rspunsurile afective de suferin i nefericire
- comportament, nvare, memorizare.
Dup autorul citat, cele cinci categorii sunt variabile independente generate prin
mecanisme separate dar detectate printr-un proces unitar integrat la nivelul creierului. Autorul
aduce ca argument n favoarea abordrii sale faptul c n multe situaii clinice nu exist o
corelaie direct ntre leziune i nivelul durerii. Autorul apeleaz la date statistice i arat c
analiza celor care se prezint cu leziuni acute deschise n serviciul de triaj arat c 40% din
pacieni nu se plng de durere, 40% se plng exagerat fa de gravitatea leziunii, iar numai 20%
rspund proporional cu leziunea pe care o prezint. Un alt argument reprezint dispariia durerii
la muli pacieni dup administrarea unui placebo. Pe de alt parte exist situaia unor dureri
refractare la tratament, ca migrena, nevralgia de trigemen, durerile centrale, unde nu se poate
dovedi clar originea stimulului nociceptiv.
Utilizndu-se tomografia cu emisie de pozitroni (PET) i imaginile de rezonan
magnetic nuclear funcional (FNMR) care pot localiza regiuni care i modific activitatea
oferind informaii superioare metodelor electrofiziologice, s-au pus n eviden urmtoarele
formaiuni sau arii care i schimb activitatea n timpul procesului dureros:
CORTEX
ariile senzitivo-senzoriale
cortexul premotor
cortexul parietal
cortexul frontal
cortexul cingular
insula
cortexul occipital

1-4
6
7 i 37-40
8-10 i 43-47
24 i 32
14
19

STRUCTURI SUBCORTICALE: talamus, putamen, caudat, hipotalamus, amigdal, substana

cenuie periapeductal, hipocamp, nucleul rou, nucleul pulvinar, vermisul cerebelos (Wall,
996).
Mai mult, aceste cercetri au artat c leziunile acute se traduc printr-o activitate a
acestor structuri, n timp ce la pacienii cu durere cronic se remarc o scdere a activitii. O alt
descoperire a fost faptul c girusul cingulat anterior se activeaz numai n partea dreapt
indiferent de care parte a corpului este generat durerea, fapt ce nu are deocamdat explicaie.
Deci, nu se poate vorbi de un centru al durerii, deoarece leziunile creierului (accidentale
sau provocate) n diverse zone nu determin analgezie selectiv sau de durat.
Pn la apariia acestor date care arunc o lumin nou, mai cuprinztoare dar nu complet
clarificatoare ), se considera c (Hulic):
substana reticulat a trunchiului cerebral este sediul reaciilor de orientare;
la nivel talamo- hipotalamic s-ar produce reflexe generale somatice i vegetative
implicate n reaciile de stress;
rinencefalul este implicat n reacii mnezice i emoionale;
7

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

neocortexul are rol n generarea reaciilor adaptative spaio-temporale.

Deci, impulsurile nociceptive prelucrate la nivel spinal stimuleaz ulterior structuri
nervoase responsabile de generarea percepiei dureroase dar i de variate alte structuri, dup cum
s-a artat mai sus, cu rol de limitare i protecie ca urmare a unor mecanisme de feed-back
realizate printr-un mecanism complex ce reunete procese electrofiziologice i biochimice care
se ntreptrund ntr-un mod insuficient cunoscut deocamdat. Oricum, ceea ce este indubitabil
este prezena n aceste structuri neuronale a majoritii neuromediatorilor i neuromodulatorilor
menionai la nivel medular. Pentru unele dintre acestea, s-au putut identifica adevrate ci de
transmisie sau sisteme, de exemplu calea noradrenergic, serotoninergic sau opioidergic,
acestea aparinnd sistemelor descendente inhibitorii. Lipsa (inhibarea) activitii la nivelul
acestor ci ar putea explica durerile secundare de deaferentare (Neamu, 1996).
Nu a trecut neobservat n rndul cercettorilor relaia durere cronic-depresie (Magni,
1987, Dwork, 1993), ceea ce a condus la ipoteza unor mecanisme fiziopatologice i mai ales
biochimice, comune. S-au acumulat date care pledeaz n acest sens prin implicarea n durerea
cronic cu depresie a perturbaiilor sistemului serotoninic. innd seama de faptul c relaia
durere-modificri psihice ni se pare mult mai complex, suntem convini c cercetri ulterioare
vor demonstra c aceast relaie este mult prea ramificat pentru a fi redus doar la o modificare
serotoninic, dei s-a dovedit c unii antagoniti serotoninici au un efect antidepresiv i antalgic.
Parcurgnd literatura n domeniu, constatm c s-au acumulat numeroase date privind
prezena unor neuromediatori stimulatori sau inhibitori n centrii nervoi (menionai anterior) ca
fiind implicai n procesele algezice.
Bradikinina acioneaz i la nivel central. Microinjectarea substanei n ventriculii
laterali detrmin sedare, catatonie, hipertensiune, depleie de noradrenalin, hipertermie,
eliberare de hormon antidiuretic i chiar efect antinociceptiv.
Acest din urm efect se pare c se realizeaz, ca urmare a aciunii pe receptorii B 2 i este
legat de mecanisme noradrenergice la nivel spinal. Autorii sugereaz c , locul principal de
aciune pentru efectul antinociceptv ar fi , locus ceruleus i nucleul senzorial principal al
trigemenului.(Conto L. B. i colab. 1998 )
Cu toate acestea, nu exist n aceast "jungl" sinaptic nite trasee clar determinate care s
ofere o imagine clar a integrrii procesului dureros la nivel supraspinal a modului n care se
asociaz procesului algic propriu-zis, componentele vegetative i afectiv-emoionale. Acest fapt
este explicabil, deoarece nu se cunosc deocamdat mecanismele de integrare cortical a multor
alte procese fiziologice, activitatea nervoas superioar avnd nc multe "pete albe".
De aceea, pentru raiuni de sintez, nu am mai redat n acest final de capitol numeroasele
cercetri privind descoperirea de molecule neurotransmitoare n diverse zone neuronale,
deoarece ele constituie o acumulare de informaii evident utile, dar care e departe de a clarifica
lucrurile. Pentru cei interesai, recomandm cteva volume de referin (Sandu, Vancouver).
Schematiznd datele existente, se accept c exist un control inhibitor al procesului
algezic realizat n sistem ascendent i descendent.
Ascendent, controlul se realizeaz prin "sistemul de poart" descris anterior i care ar
funciona nu numai la nivel medular, ci i la nivel bulbar (nucleii rafeului), a substanei cenuii
periapeductale, a substanei negre, i la nivel talamic (Hulic).
Se apreciaz c acest control ar fi de tip opioid.
Controlul descendent include mecanisme mixte opioide (enkefalin-endorfinice) i
neopioide (adrenergice, serotoninergice, dopaminergice), cu rol inhibitor, sisteme care se pare c
nu acioneaz separat, ci integrat.
Unii autori consider c sistemul opioid ar aciona att generalizat prin endorfine,
determinnd efecte la distan, ct i precis, localizat, limitat la bulb (substana cenuie
periapeductal) i mduv (corn posterior) prin enkefaline. Aceste mecanisme au fost utilizate
pentru a explica analgezia de stress sau cea din acupunctur.
8

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Efectul analgezic al opioizilor s-ar realiza n parte prin intermediul serotoninei, fapt
dovedit experimental: distrugerea neuronilor serotoninergici suprim efectul analgezic al
acestora (morfina) (Hulic).
De altfel, multe dintre observaiile experimentale i clinice efectuate atest pe de o parte,
modificrile complexe biochimice i electrofiziologice implicate n durere, iar pe de alt parte,
deschid ci noi pentru realizarea unei analgezii adecvate prin metode farmacoterapeutice,
electrostimulative .a.
E. ROLUL SISTEMULUI NERVOS SIMPATIC N PROCESELE NOCICEPTIVE.
Durerea neuropat; implicaiile neuroplasticitii neuronale.
esuturile periferice informeaz SNC prin intermediul neuronilor senzorial i a
neuronilor postganglionari simpatici.
Acetia din urm inervez n special vasele sangvine dar li se recunoate i un rol legat de
procesele nociceptive. n mod normal cele dou tipuri de neuroni acioneaz independent d.p.d.v.
funcional.
Aceast separaie nceteaz ns n situaia unei leziuni nervoase sau ca urmare a unui
traumatism tisular asociat cu un proces inflamator. n aceste condiii se constat modificri de
neuroplasticitate neuronal dup cum urmeaz:
1. stimularea neuronilor simpatici poate declana sensibilizarea sau activarea neuronilor
senzoriali,
2. receptorii senzoriali pot fi sensibilizai prin intermediul
terminaiilor
nervoase
simpatice independent de factorii lor normali de activare:
3. are loc o modificare a rspunsului reflex la nivelul neuronilor simpatici de la nivel
central.
Astfel, ca urmare a unui trumatism sau a unei leziuni, neuronii simpatici postganglionari
din zona teritorial lezat, pot stabili conexiuni cu neuronii senzoriali afereni ceea ce poate avea
drept consecin o sensibilizare a receptorilor adrenergici care la rndul lor pot declana
fenomene de sensibilizare ale fibrelor nociceptive aferente. Concomitent
se va modifica i activitatea reflex simpatic din respectivul teritoriu.
Aceste dou tipuri de modificri realizeaz un circuit feed - back
ntre periferie i mduva spinrii circuit ntrerupt n unele condiii patologice. La pacienii atini
de traumatisme cu sau fr leziuni nervoase
se instaleaz dureri cronice i alte simptome care nmnuncheate formeaz "SINDROMUL
DUREROS REGIONAL COMPLEX"(n englez CRPS Complex Regional Pain Syndrome).
Aceti termeni au nlocuit denumiri mai vechi precum algodistrofie, cauzalgie, durere
ntreinut de simpatic . a.
Se consider:
CRPS - tip I algodistrofia
CRPS - tip II- cauzalgia
Pacienii suferinzi de aceste sindroame (n special CRPS tip II) pot prezenta dureri
spontane, deficite senzoriale, alodinie, hiperalgezie, hiperpatia iradieri anormale ale durerii i o
amplificare persistent a acesteia (wind- up). De remarcat faptul c un blocaj al activitii
simpatice n teritoriul afectat determin o ameliorare a acestor simptome i c acestea pot fi
reiniiate prin injectarea transcutanat de noradrenalin. La pacienii cu CRPS tip I la care
durerile pot aprea dup un traumatism banal chiar n absena unei leziuni nervoase, implicarea
mecanismelor simpatice nu este att de tranant dar, este dovedit c simptomele dispar totui
dup blocarea simpaticului (farmacologic sau chirurgical).
Utilizarea modelelor experimentale a artat diferite posibiliti de cuplare simpato senzorial la diverse niveluri cum ar fi:
- cuplajul chimic ntre terminaiile nervoase postganglionare i senzoriale lezate.
Acest cuplaj poate interveni la locul leziunii sau la distan. Terminaiile neuronilor lezai pot
9

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

burjona, degenera sau regenera, timp n care neuromediatorii sau neuropeptidele acestor neuroni
pot suferi diverse modificri cantitative cu semnificaii fiziopatologice importante.
Dac
dup o leziune nervoas (sau dup o ligatur de trunchi) se creeaz posibilitatea regenerrii,
atunci se constat o activare viguroas a fibrelor aferente nemielinizate de ctre fibrele simpatice
prin intermediul noradrenalinei ce se fixeaz pe receptorii adrenergici de la nivelul nevromului..
- cuplajul terminaiilor nervoase post ganglionare i senzoriale nelezate dup o
leziune nervoas parial a fost demonstrat experimental la iepure i a pus n eviden o
sensibilizare a nociceptorilor polimodali nelezai din urechea de iepure ca urmare a lezrii
pariale a nervului marele auricular. Sensibilizarea se realizeaz ca urmare a stimulrii simpatice
prin intermediul noradrenalinei, (receptori 2) i apar la 4-10 zile i se menine cel puin 150
zile.
-cuplajul realizat n ganglionii rdcinii dorsale (GRD) ntre fibrele simpatice i cele
senzoriale dup leziuni nervoase periferice.
Experimental s-a observat, dup ligatura sciaticului la obolan, c numeroase terminaii
axonale simpatice ptrund n ganglionul rdcinii dorsale i nconjoar cu butoni terminali
corpurile neuronilor ai cror axoni au fost lezai. Sunt vizai n speciali neuronii magnocelulari
de diametru mare. Aceast proliferare este pus n legtur cu semnalele trofice generate de
celulele senzoriale cu axonii lezai sau de ctre celulele Schwan nconjurtoare posesoare a unor
receptori pentru NGF (factorul de cretere nervoas). Aceast activitate este crescut n primele
sptmni de la producerea leziunii pentru ca apoi s se observe o deprimare a acesteia
- cuplajul indirect ntre terminaiile nervoase simpatice i nociceptori n periferie.
Dup un traumatism nervos se observ schimbri importante ale microcirculaiei n jurul
nociceptorilor, schimbri ce sunt consecina denervrii i apoi a reinervrii zonei afectate.
De altfel este important de semnalat faptul c unii autorii consider c terminaiile
nervoase simpatice ar juca un rol deosebit n sensibilizarea nociceptorilor printr-un mecanism
total diferit de cele cunoscute pn acum.
Pe baza unor experiene efectuate la obolan pe un model mecanic
de hiperalgezie post bradikininic apare clar implicarea inervaiei simpatice cutanate a labei
testate (simpatectomia chirurgical sau pretratamentul cu indometacin, determin antagonizarea
acestui efect). Astfel, se contureaz o interrelaie noradrenalina - prostaglandine (cotransmitori)
mai puin cunoscut pn acum la care se adaug i ipoteza dup care nociceptorii
cutanai ar fi modulai n sensul creterii sau scderii sensibilitii lor de ctre
medulosuprarenal.
- modificri ale activitii neuronale simpatice la nivel central.
Observaiile clinice au dovedit c schimbrile asociate cu plasticitatea
sistemului nervos simpatic posterioare unei leziuni nervoase pot determina
apariia unor sindroame dureroase.
Modificrile tipurilor (pattern), activitii reflexe simpatice ar reflecta
schimbri produse la nivel central. Se efectueaz cercetri n acest sens pe un model
experimental la pisic, cercetri ce tind s arate s arate c leziunile periferice pot genera
modificri centrale traduse prin schimbarea tipurilor de activitate a neuronilor simpatici.
Durerea central
Relativ recent publicaiile IASP consider durerea central ca o form a durerii
neuropate. Leziunile n acest tip de durere pot fi la nivel spinal, trunchi cerebral, nuclei
subcorticali i chiar scoara cerebral. Lezarea cilor spinotalamice este condiia obinuit a
acestui tip de durere. Studiul durerii centrale este deosebit de dificil, de un real folos fiind datele
obinute prin tomografia cu emisie de pozitroni, tomografia cu emisie de fotoni,
magnetoencefalogrfia i RMN.Cu aceste metode se pot urmri modificrile fluxului sanguin i
ale metabolismului cerebral n formele de durere central, dar interpretarea lor las de dorit, mai
10

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

ales datorit insuficienei cunoateri a proceselor biochimice i fiziologice normale de la acest

nivel.
Astfel, va fi de un real folos descifrarea rolului hipotalumusului i intervenia pe cile
descendente adrenergice, serotoninergice i enkefalinergice n modularea fenomenului algezic.
Se caut de asemenea o coroborare a datelor experimentale cu cele clinice deoarece,
deocamdat, exist numeroase observaii clinice care nu se pot explica n lumina datelor
experimentale obinute la animal.
Neurochimia plasticitii neuronale.
Durerea neuropat consecutiv lezrii unui nerv periferic se prelungete i dup
cicatrizarea aparent a leziunii datorit unor modificri neurochimice. Exist numeroase cercetri
experimentale efectuate prin axotomia nervului sciatic i urmrirea dinamicii mediatorilor,
receptorilor i a altor molecule conexe implicate n generarea i transmiterea durerii, ulterior
interveniei amintite. Aceste modificri se realizeaz att n ganglionul rdcinii dorsale ct i la
nivelul cornului posterior medular.
Analiza datelor a permis a se constata c dinamica acestor molecule active este diferit n
durerea de tip neuropat, fa de cea de tip inflamator dei, uneori, sunt implicate acelei molecule
dar care pot aciona pe receptori diferii. Astfel, Hkfelt i colaboratorii emit ipoteza dup care
exist dou sisteme de aprare antialgezic situate diferit: cel contra durerii neuropate este la
nivelul ganglionului rdcinii dorsale, iar cel ce se opune durerii inflamatorii este situat la nivelul
cornului posterior medular.
Modul n care moleculele active i receptorii lor se comport postlezional este prezentat
n tabelul de mai jos, cu meniunea c pentru unele substane datele sunt incomplete, iar pentru
altele difer n funcie de specie.
Suntem convini c cercetrile efectuate n anii urmtori vor completa golurile existente
i vor ndrepta eventualele erori.
Dintre toate substanele prezentate n tabel, ai sublinia rolul important al galaninei ca
molecul analgezic endogen potenial cu posibil rol benefic n tratamentul durerilor neuropate
(CRPS II).
Un rol important revine de asemenea NGF-ului i receptorilor si n procesele de origine
a neuroplasticitii dezvoltate n cursul durerii cronice, mai ales la nivelul cornului posterior dar
cu rezonana pe fascicolele ascendente care conduc informaia nociceptiv la nivel supraspinal.
De aceea, obinerea unor molecule active care s ntrerup aceast transmisie, ar constitui un
mijloc de analgezie n durerea cronic. Exist n experiment o molecul "himeric", care
cupleaz receptorul Trk A cu o imunoglobulin (Trk A- IgG) care are capacitatea de a neutraliza
NGF n periferie. Se ateapt realizarea unor molecule capabile s realizeze antagonizarea
receptorului menionat i la nivel central.
F. DUREREA VISCERAL - PARTICULARITI
Capacitatea de a percepe durerea de la nivelul organelor interne este comun la
numeroase specii animale i la om.
Inervaia aferent a viscerelor mediaz controlul reflex al acestora i constituie legtura
dintre ele i sistemul nervos central. Cteva caracteristici ale durerii viscerale comparativ cu cea
somatic merit subliniate:
- stimulii care determin durerea somatic (de ex. tiere, zdrobire) nu determin durere la
nivel visceral. La acest nivel durerea este generat de distensie, ischemie sau inflamaie (n
ultima situaie fiind sensibilizai aa numiii receptori "mui" (silent receptors);
- de regul, are o localizare vag;
11

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

- are uneori caracter spasmodic, de colic;

- se poate proiecta i n alte zone ale corpului.
Senzaia de durere este condus tot de fibre A delta i C care nsoesc aferenele
vegetative ce ptrund n mduva spinrii pe la nivel toracic, lombar superior i sacral. Aceste
aferene dau colaterale care se ramific la nivel superior i inferior i ptrund n substana
cenuie la nivelul laminelor I i V. De la acest nivel transmisia spre etajele superioare se
realizeaz prin aceleai ci ascendente ca i pentru informaia de tip somatic ceeace explic
faptul c durerea visceral se proiecteaz pe anumite zone somatice. (Stannard 1998) (Cervero
1994).
Asupra modului de producere i receptare a durerii viscerale s-au emis de-a lungul
timpului mai multe teorii. Ele se mpart n dou grupe mari: teorii "centraliste" i teorii
"periferaliste". n primul caz se consider c activarea aferenelor viscerale ar determina
schimbri de excitabilitate la nivelul centrilor nervoi ("iritare" sau "comoie") ce ar duce la
rspunsuri motorii i vegetative.
n funcie de teorie centrii sunt considerai la nivel spinal, talamic sau chiar cortical.
Teoriile "periferaliste" consider c durerea visceral este consecina unor factori
vasoactivi "sensibilizatori" eliberai la nivel tegumentar sau mai profund, factori ce determin
hiperalgezie i durerea proiectat ("referred pain").
n aceste teorii se acord atenie reflexelor de exon i dihotomici unor fibre nervoase ce
se proiecteaz att pe structuri somatice ct i viscerale.
Ambele tipuri de teorii sunt sprijinite de argumente neuroanatomice, electrofiziologice,
comportamentale i clinice.
De aceea ntr-un excelent review Ness i Gebhart (1990), ncearc s contopeasc aceste
dou teorii ntr-una singur propunnd un mecanism mixt al durerii viscerale.
Particularitile durerii pentru fiecare organ n parte vor fi tratate detaliat ntr-un viitor
volum de algeziologie special.

12