Etiopatogenia diabetului zaharat

Spitalul Elias
UMF Carol Davila
 Etiopatogenia
Diabetul zaharat tip 1 autoimun
Factori Factori de
genetici mediu

Diabetul zaharat tip 1A

Factori
imunologici ?
 Factori genetici- argumente

Agregarea Grupe de persoane Riscul

(%)
intrafamiliala a Populatia generala 0.4
cazurilor de DZ tip 1
Rudele de gradul I ale 6
DZ tip 1 boala pacientilor cu DZ tip1
poligenica Parinti 3

Gene predispozante Descendenti ai tatalui cu 8

DZ tip1
Gene protectoare Descendenti ai mamei cu 3
DZ tip1
Frati gemeni identici 33-70

Frati neidentici 1
 Factori genetici
Factori HLA Riscul relativ

Regiunea HLA (cromozom Susceptibilitate

6) 30-50% DR3-DQ2
DR4-DQ8
2.8
3.3
Regiunea genei insulinei DR3/DR4 51
(Cromozom 11)- 10-15% DR3/DR4, DQ2/DQ8 72
Protectie
DR2 0.2
DR5 0.5
 Factori de mediu

Argumente:
Concordanta intre gemenii monozigoti <100% si distanta mare
la care pot dezvolta boala
Cresterea incidentei bolii in acest secol (timp prea scurt pentru
modificari genetice)
Mecanism de actiune
Teoria mimetismului molecular
Alterearea structurii proteinelor celulelor
Factori implicati:
Virusuri
Alimentari si nutritionali
 Virusuri
Debutul bolii asociat cu un episod infectios
Caracterul sezonier (anotimpul rece)
Virusuri implicate:
Enterovirusurile (Coxsackie B4)
distrugere autoimuna a celulelor
Mimetism molecular (GAD65 si fragment proteic al virusului)
Rubeolic (sindromul de rubeola congenitala) 20% DZ1
Virusul citomegalic
Epstein-Barr (implicat si in alte boli autoimune)
Urlian
Posibilitatea dezvoltarii unor vaccinuri
 Factori nutritionali
Laptele de vaca in primele 3 luni de viata
Anticorpi anti serum albumina bovina izolati la copiii cu DZ tip 1
Alimentatia la sn scade riscul de DZ tip 1 (laptele uman contine
mai putine proteine)
Vitamina D
Administrarea de vitamina D scade riscul de boala
Gradientul Nord-Sud in incidenta bolii in Europa
Expunerea redusa la soare creste riscul de DZ tip 1
Compusi N-nitrozo
Streptozotocin in doze mici produce insulita si DZ tip 1
Zinc
Nivelul scazut de zinc la copiii cu DZ tip 1
 Factori imunologici
Argumente
Insulita limfocitara (limfocite,
monocite/macrofage infiltrate in pancreas)
Asocierea cu alte boli autoimune
Asocierea cu genele HLA implicate in raspunsul
imun
Prezenta autoanticorpilor
Tratamentul imunosupresor (remisie temporara)
 Autoantigene/autoanticorpi
Anticorpi Antigen Frecventa la Aparitia in Particularitati
DZ tip 1 (%) perioada
prediagnostica
ICA Citoplasmatic 70-80 Da Test screening pentru
La debut persoanele la risc
Valoare mare de
predictie
IAA Insulina 50-70 Da Mai frecvent la copii
La debut
GADA GAD 65 70-80 Da Persista mai mult in ser
La debut

IA-2A IA-2 (proteina 55-75 Da Mai frecvent la virste

tirozin fosfataza mici
2)
IA-2 IA-2 (Phogrin) 35-50%
anticorpi
Anti ZnT8 ZnT8 Da
 Raspuns imun de tip celular

Responsabil de distrugerea celulelor

Macrofage
Lifocitele TH1 (stimuleaza raspunsul imun celular)
Lifocitele TC (CD8)
NK (Natural Killer)
Evolutia stadiala a DZ tip 1
dupa Eisenbarth 1980

Trigger
mediu

modificat dup Williams Textbook of Endocrinology

 Etiopatogenia
Diabet zaharat tip 2
 Etiopatogenie- DZ tip 2

Etiologia multifactoriala

Factori genetici

Factori de mediu

Lichiardopol R. coordonator, Manual de diabetologie, 2011

DZ tip 2 - Etiologia multifactoriala

Factori genetici
Prevalenta diferita la etnii care locuiesc in acelasi
areal
Agregare familiala (risc 40% la ruda de grd I fata de
6% in populatia generala)
27 gene asociate cu riscul de DZ tip 2
Mecanismul de transmitere al bolii nu este
cunoscut inca

Lichiardopol R. Secretia de insulina si insulinorezistenta

in etiopatogenia diabetului zaharat tip 2, Ed Scaiul, 1999.
DZ tip 2 - Etiologia multifactoriala

Factori de mediu

Stilul de viata sedentar asociat cu diete hipercalorice

Urbanizarea

Obezitate

Lichiardopol R. Secretia de insulina si insulinorezistenta

in etiopatogenia diabetului zaharat tip 2, Ed Scaiul, 1999.
Epidemia de DZ tip 2 in relatie cu
obezitatea

Diabet
Greutate corporala medie

Ani
 Patogenia diabetului zaharat de tip 2
Insulinorezistenta si disfunctie beta

Alterarea secretiei de insulina

Hiperglicemie

Cresterea Scaderea
productie preluarii
hepatice in muschi
de glucoza

Jallut D et al: Impaird glucose tolerance and diabetes in obesity: a 6-year follow-up
study of glucose metabolism. Metabolism 1990;39:1068-1075
 Istoria naturala a diabetului de tip 2

Glicemia

Functia beta
celulara Curba Starling a pancreasului

IGT=toleranta alterata la glucoza Ani de diabet

IFG=glicemie a jeun modificata
Anomalii ale functiei beta celulare in
DZ tip 2
Alterarea raspunsului pulsatil
al insulinei

Scaderea fazei precoce

Disfunctia Creste raport

celulei beta proinsulina/insulina
Scade raspunsul celulei beta la
glucoza

Scade productia de insulina

Scad nr granule
Declinul progresiv

Lichiardopol R. coordonator, Manual de diabetologie, 2011

Cine contribuie la declinul celulei beta

1. Virsta: declinul progresiv al celulei beta cu inaintarea in

virsta
Incidenta diabetului creste cu virsta

2. Factori genetici
Studii pe rude de gradul I ale pacientilor cu DZ tip 2 si
pe gemenii monozigoti.
3. Insulinorezistenta
Se afirma ca celula beta se epuizeaza prin
hipersecretie continua de insulina

Lichiardopol R. coordonator, Manual de diabetologie, 2011

Cauchi S et al. Diabetes 2006;55:2903-2908.
 Cine contribuie la declinul celulei beta

4. Glucotoxicitatea=alterarea functiei beta celulare de

nivelul cronic crescut al glicemiei.

5. Lipotoxicitatea=alterarea secretiei de insulina

determinata de nivelul crescut al AGL (acizii grasi liberi)

Lichiardopol R. coordonator, Manual de diabetologie, 2011

Kashyap S, et al. Diabetes 2003; 52: 2461.
 Leziuni histologice in DZ tip 2
pancreas
Apoptoza celulelor beta
Depozite amiloide (specifice DZ tip 2)
Se depune amiloidul insular derivat din IAPP (polipeptidul amyloid
insular=polipeptid de 37 aa cosecretat cu insulina)
 Ficatul si insulinorezistenta
in DZ tip 2

Insulinorezistenta= o cantitate de insulina produce

un efect mai mic decit cel asteptat.

Creste productia hepatica de glucoza in DZ tip2

(Aceasta se realizeaza in prezenta
hiperinsulinemiei).
Creste glicemia a jeun

Matsuda M, DeFronzo RA. Metabolism 2002: 51:1111-1119

Lichiardopol R. coordonator, Manual de diabetologie, 2011
 Muschiul si insulinorezistenta
in DZ tip 2

85-90% din alterarea preluarii de glucoza in

organismul pacientului cu DZ tip 2 se datoreaza IR din
muschi.

Contribuie mai ales la cresterea glicemiei postprandiale.

DeFronzo RA. J Clin Invest 1985;76:149-155

BajajM, DeFronzo RA. J Nuclear Cardiol 2003;10:311-323
 Tesutul adipos si DZtip2
Insulina
inhiba x Adipocit
Citokine proinflamatorii
lipoliza omental

+ AGL
Adiponectina
Gluconeogeneza
Lipotoxicitate
IR muschi
IR ficat Disfunctie
celula beta

AGL=acizi grasi liberi

 Tubul digestiv si patogenia DZtip2
Intestinul este un organ endocrin

Hormoni incretinici
GLP-1 (Glucagon-like peptid 1)
Inhiba secretia de glucagon
Creste eliberarea de
insulina glucoza
dependenta

GIP (GIP=Polipeptidul
inhibitor gastric sau
polipeptidul insulinotropic
dependent de glucoza)

Efectul incretinic este

scazut in DZ tip 2
Drucker DJ. Cell Metab 2006;3:153-165
Drucker DJ, Nauck MA. Lancet 2006;368:1696-1705.
 Tubul digestiv
Incretinele si functia beta celulara
Glucoza plasma Insulina plasma

Glucoza iv
Glucoza oral

Timp (min) Timp (min)

Drucker DJ. Cell Metab 2006;3:153-165
Hokberg PV et al. Diabetologia 2009;52:199-207
 Rolul celulei alfa pancreatica
in DZ 2
Raspunsul normal reciproc al insulinei si
glucagonului regleaza cresterea
postprandiala de glucoza
 Celula alfa in DZ 2

Disfunctie alfa celulara in DZ tip2

(insulinorezistenta).
Hiperglucagonemie bazala si
postprandiala in DZ tip2
Creste productia hepatica de glucoza
(HGP) in conditii bazale.

Triplitt C, DeFronzo RA. Expert Rev Endocrinol Metab 2006;1:329-341.

 Rinichiul si DZ tip2
Normal: rinichiul reabsoarbe toata
glucoza filtrata.

SGLT2 (Sodium Glucose

Transporter 2 transportor de mare
capacitate in tubul contort
proximal)

In DZ se produce o maladaptare
prin cresterea capacitatii de
reabsorbtie a glucozei de la nivelul
tubului proximal.

In DZ este crescut nivelul de

SGLT2 mRNA.

John P.H. Wilding Medscape Diabetes and endocrinolgy; 2008

 Creierul si DZtip2

Insulina moduleaza activitatea si

metabolismul creierului

Insulina regleaza apetitul.

Receptorul de insulina se gaseste in

hipothalamus, bulbul olfactiv,
hipocampus si cerebel; in celulele
gliale si in neuroni;

Insulina creste preluarea glucozei in

creier (mai ales hipotalamus)

DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773

Octetul amenintator

DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773

 Mesaje principale
DZ tip 2 are etiopatogenie multifactoriala

Mecanismele diabetogene majore: disfunctia celulei beta si

rezistenta la insulina.

In aparitia DZ tip 2 sint implicate multiple organe si sisteme:

pancreas, ficat, muschi, tesut adipos, tub digestiv, rinichi, creier.

DZ tip 2 este o boala progresiva.

Fiecare mecanism diabetogen a stat la baza dezvoltarii unei clase de

medicamente pentru tratamentul DZ tip 2.
 Resurse bibliografice

Manual de Diabetologie pentru studenti si rezidenti

Coordonator Prof Dr Radu Lichiardopol, Ed ILEX, 2011

Oxford Textbook Endocrinology and Diabetes, 2011.

Joslins Diabetes Mellitus 14th edition Lippincott Williams & Wilkins

2005

www.societate-diabet.ro
www.easd.org
www.ada.org
www.idf.org