ANEXA I

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1
1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Clopidogrel HCS 75 mg comprimate filmate

2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare comprimat filmat conine clopidogrel 75 mg (sub form de clorhidrat).

Excipieni:
Fiecare comprimat filmat conine ulei de ricin hidrogenat 13 mg.

Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTIC

Comprimat filmat.
Comprimate filmate rotunde, de culoare roz, uor convexe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaii terapeutice

Clopidogrelul este indicat la aduli pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice la:

Pacieni cu infarct miocardic (anterior cu cteva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident
vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie
obliterant a membrelor inferioare dovedit.
Pacieni cu sindrom coronarian acut:
- Sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST (angin pectoral
instabil sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacieni supui implantrii de stent
dup intervenie coronarian percutanat n asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, n asociere cu AAS, la
pacienii tratai medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.

Pentru informaii suplimentare, v rugm s citii pct. 5.1.

4.2 Doze i mod de administrare

Aduli i vrstnici
Clopidogrelul trebuie administrat n doz de 75 mg pe zi, n priz unic, cu sau fr alimente.

La pacienii cu sindrom coronarian acut:

- Sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST (angin pectoral instabil sau
infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniiat cu o doz de ncrcare
unic, de 300 mg i apoi continuat cu o doz de 75 mg o dat pe zi (n asociere cu acid
acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu
un risc crescut de sngerare, se recomand ca dozele de AAS s nu depeasc 100 mg. Durata
optim a tratamentului nu a fost stabilit cu exactitate. Datele din studiile clinice susin
utilizarea sa pn la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat n
doz unic de 75 mg pe zi, pentru nceput sub form de doz de ncrcare de 300 mg, n
asociere cu AAS i cu sau fr trombolitice. La pacienii cu vrsta peste 75 de ani, tratamentul
cu clopidogrel trebuie iniiat fr doz de ncrcare. Tratamentul asociat trebuie nceput ct de
curnd posibil dup debutul simptomelor i continuat pentru cel puin patru sptmni.

2
 Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru sptmni nu a fost studiat n
acest context (vezi pct. 5.1).
Farmacogenetic
Statusul de metabolizator lent pe calea CYP2C19 este asociat cu un rspuns redus la
clopidogrel. Regimul optim de doze pentru metabolizatorii leni nu a fost nc stabilit (vezi pct.
5.2).

Copii i adolesceni
Sigurana i eficacitatea clopidogrelului la copii i adolesceni nu au fost nc stabilite.

Insuficien renal
Experiena terapeutic la pacienii cu insuficien renal este limitat (vezi pct. 4.4).

Insuficien hepatic
Experiena terapeutic la pacienii cu insuficien hepatic moderat, care pot avea diatez
hemoragic, este limitat (vezi pct. 4.4).

4.3 Contraindicaii

Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni.

Insuficien hepatic sever.
Leziune hemoragic evolutiv, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracranian.

4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Sngerri i tulburri hematologice

Datorit riscului de sngerare i de reacii adverse hematologice, trebuie determinat numrul
elementelor figurate sanguine i/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de cte ori apar semne
clinice care sugereaz apariia sngerrii n timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la pacienii care pot prezenta un
risc crescut de sngerare n caz de traumatism, intervenii chirurgicale sau n cadrul altor condiii
patologice i la pacienii tratai cu AAS, heparin, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2. Pacienii trebuie urmrii atent
pentru orice semne de sngerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales n prima sptmn de tratament
i/sau dup proceduri invazive cardiologice sau intervenii chirurgicale. Administrarea concomitent
de clopidogrel i anticoagulante orale nu este recomandat, deoarece aceast asociere poate crete
intensitatea sngerrilor (vezi pct. 4.5).

Dac pacientul urmeaz s fie supus unei intervenii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, se recomand ntreruperea clopidogrelului cu 7 zile nainte de
intervenie. Pacienii trebuie s informeze medicul sau stomatologul c urmeaz tratament cu
clopidogrel, naintea programrii oricrei intervenii chirurgicale i nainte de a lua orice medicament
nou. Clopidogrelul prelungete timpul de sngerare i trebuie utilizat cu pruden la pacienii cu
leziuni susceptibile de a sngera (n special gastro-intestinale i intraoculare).

Pacienii trebuie informai c tratamentul cu clopidogrel (n monoterapie sau n asociere cu AAS)

poate s prelungeasc timpul de sngerare i c trebuie s se adreseze medicului n cazul oricrei
sngerri anormale (prin localizare sau durat).

Purpur trombotic trombocitopenic (PTT)

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpur trombotic trombocitopenic (PTT) n timpul utilizrii
de clopidogrel, uneori dup o expunere de scurt durat. Aceasta se caracterizeaz prin
trombocitopenie i anemie hemolitic microangiopatic, asociate cu tulburri neurologice, afectarea
funciei renale sau febr. PTT este o afeciune cu evoluie potenial letal, care impune tratament
prompt, inclusiv plasmaferez.

3
Accident vascular cerebral ischemic recent
Din lips de date, clopidogrelul nu este recomandat n primele 7 zile dup un accident vascular
cerebral ischemic.

Citocrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetic: Pe baza informaiilor din literatur, pacienii cu activitate genetic redus a
CYP2C19 au o expunere sistemic mai mic la metabolitul activ al clopidogrelului i rspuns
antiplachetar redus i, n general, prezint o rat mai mare a evenimentelor cardiovasculare dup
infarct miocardic comparativ cu pacienii cu activitate normal a CYP2C19 (vezi pct. 5.2).

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parial pe calea CYP2C19 n metabolitul su activ, este de
ateptat ca utilizarea medicamentelor care inhib activitatea acestei enzime s determine concentraii
sczute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevana clinic a acestei interaciuni nu este clar. Ca
msur de precauie, trebuie descurajat utilizarea concomitent a medicamentelor care inhib
CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).

Insuficien renal
Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienii cu insuficien renal.
De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la aceti pacieni (vezi pct. 4.2).

Insuficien hepatic
De asemenea, experiena este limitat la pacienii cu insuficien hepatic moderat, care pot dezvolta
diatez hemoragic. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la acest grup de pacieni (vezi
pct. 4.2).

Excipieni
Acest medicament conine ulei de ricin hidrogenat, care poate determina tulburri gastrice i diaree.

4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Anticoagulante orale: nu se recomand administrarea concomitent de clopidogrel i anticoagulante

orale, deoarece poate crete gravitatea sngerrilor (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la pacienii aflai n

tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregrii

plachetare induse de ADP, n timp ce clopidogrelul a potenat efectul AAS asupra agregrii plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitent a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sngerare determinat de administrarea de
clopidogrel. Este posibil o interaciune farmacodinamic ntre clopidogrel i acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o cretere a riscului de sngerare. Prin urmare, administrarea concomitent a
acestor dou medicamente trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul
i AAS au fost administrate n asociere pe o durat de pn la un an (vezi pct. 5.1).

Heparin: ntr-un studiu clinic efectuat la voluntari sntoi, administrarea clopidogrelului nu a

necesitat modificarea dozei de heparin i nu a influenat efectul heparinei asupra coagulrii.
Administrarea concomitent cu heparin nu a modificat inhibarea agregrii plachetare produs de
clopidogrel. Este posibil o interaciune farmacodinamic ntre clopidogrel i heparin, ceea ce poate
duce la o cretere a riscului de sngerare. Prin urmare, administrarea concomitent a acestor dou
medicamente trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4).

Trombolitice: sigurana administrrii concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-

specifice sau nonfibrino-specifice i heparine a fost studiat la pacienii cu infarct miocardic acut.
Frecvena hemoragiilor semnificative clinic a fost similar cu cea observat n cazul administrrii
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice i heparin (vezi pct. 4.8).

4
Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): un studiu clinic efectuat la voluntari sntoi a artat c
administrarea concomitent de clopidogrel i naproxen crete frecvena hemoragiilor gastro-intestinale
oculte. Cu toate acestea, n absena unor studii privind interaciunile cu alte AINS, deocamdat nu este
clar stabilit dac riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare,
administrarea concomitent de clopidogrel i AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuat cu
pruden (vezi pct. 4.4).

Interaciuni cu alte medicamente:

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parial pe calea CYP2C19 n metabolitul su activ, este de
ateptat ca utilizarea medicamentelor care inhib activitatea acestei enzime s determine concentraii
sczute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevana clinic a acestei interaciuni nu este clar. Ca
msur de precauie, trebuie descurajat utilizarea concomitent a medicamentelor care inhib
CYP2C19 (vezi pct. 4.4 i 5.2).

Medicamentele care inhib CYP2C19 includ omeprazolul i esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina,

moclobemidul, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina,
oxcarbazepina i cloramfenicolul.

Inhibitori de pomp de protoni (IPP):

ntr-un studiu clinic ncruciat, s-a administrat timp de 5 zile clopidogrel (300 mg doz de ncrcare,
urmat de 75 mg/zi) n monoterapie i concomitent cu omeprazol (80 mg, la aceeai or ca i
clopidogrelul). Expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a sczut cu 45% (ziua 1) i 40% (ziua
5) cnd clopidogrelul i omeprazolul au fost administrate concomitent. Valoarea medie a inhibrii
agregrii plachetare (IAP) cu 5 M ADP a fost diminuat cu 39% (24 ore) i 21% (ziua 5) cnd
clopidogrelul i omeprazolul au fost administrate concomitent. ntr-un alt studiu, s-a demonstrat c
administrarea de clopidogrel i omeprazol la 12 ore distan nu a mpiedicat interaciunea lor, care este
probabil s fie datorat efectului inhibitor al omeprazolului asupra CYP2C19. Este de ateptat ca
esomeprazolul s aib o interaciune similar cu clopidogrelul.

Din studiile clinice i observaionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaiile
clinice ale acestei interaciuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), n termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca msur de precauie, trebuie descurajat utilizarea concomitent de
omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4). Nu sunt disponibile date concluzive cu privire la
interaciunea farmacodinamic dintre clopidogrel i ali IPP.

Nu exist dovezi c alte medicamente care reduc aciditatea gastric, cum sunt antihistaminicele H2 (cu
excepia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, interfer cu activitatea
antiplachetar a clopidogrelului.

Alte medicamente:
Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interaciuni
farmacodinamice i farmacocinetice dintre clopidogrel i alte medicamente administrate concomitent.
Nu au fost observate interaciuni farmacodinamice semnificative clinic atunci cnd clopidogrelul a fost
administrat concomitent cu atenolol, nifedipin sau cu ambele, atenolol i nifedipin. n plus,
activitatea farmacodinamic a clopidogrelului nu a fost influenat semnificativ de administrarea
concomitent cu fenobarbital sau estrogeni.

Administrarea concomitent de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau

ai teofilinei. Antiacidele nu au influenat absorbia clopidogrelului.

Studiile efectuate pe microzomi hepatici umani au artat c metabolitul carboxilic al clopidogrelului

poate inhiba activitatea citocromului P450 2C9. Aceasta poate duce la creterea concentraiilor
plasmatice ale unor medicamente care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9, cum sunt
tolbutamida, fenitoina i AINS. Datele din studiul CAPRIE arat c administrarea concomitent a
clopidogrelului cu fenitoina i tolbutamida este bine tolerat.

5
n afara informaiilor despre interaciunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interaciunile dintre clopidogrel i alte medicamente utilizate n mod curent la
pacienii cu boal aterotrombotic. Cu toate acestea, pacienii inclui n studiile clinice cu clopidogrel
au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei
de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante,
vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice i inhibitori ai GP Ilb/IIIa,
fr manifestarea unor interaciuni medicamentoase semnificative clinic.

4.6 Sarcina i alptarea

Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel n timpul sarcinii, ca msur de
precauie, este preferabil s nu se utilizeze clopidogrel n timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evideniat efecte duntoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltrii
embrionare/fetale, naterii sau dezvoltrii post-natale (vezi pct. 5.3).

La om, nu exist date despre excreia clopidogrelului n laptele matern. Studiile la animale au artat
excreia clopidogrelului n lapte. Ca msur de precauie, alptarea nu trebuie continuat n timpul
tratamentului cu Clopidogrel HCS.

4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Clopidogrelul nu are influen sau are influen neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule i
de a folosi utilaje.

4.8 Reacii adverse

Sigurana clopidogrelului a fost evaluat la mai mult de 42000 de pacieni care au participat n studii
clinice, dintre care peste 9000 de pacieni au fost tratai timp de 1 an sau mai mult. Reaciile adverse
semnificative clinic observate n studiile CAPRIE, CURE, CLARITY i COMMIT sunt prezentate n
continuare. n general, efectul clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi n cadrul
studiului CAPRIE, indiferent de vrst, sex i ras. n plus fa de experiena din studiile clinice, au
fost raportate spontan reacii adverse.

Sngerarea este cea mai frecvent reacie advers raportat att n studiile clinice, ct i dup punerea
pe pia, cnd s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.

CAPRIE: la pacienii tratai fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvena global a sngerrilor a fost de
9,3%. Frecvena cazurilor severe a fost de 1,4% pentru clopidogrel i de 1,6% pentru AAS.

CURE: frecvena sngerrilor majore n grupul clopidogrel + AAS a fost dependent de doza de AAS
(<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), similar cu grupul placebo + AAS (<100 mg:
2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riscul de sngerri (care pun viaa n pericol, majore,
minore i de alt tip) a sczut n cursul studiului: 0-1 lun (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 luni
(clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 luni (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 luni (clopidogrel:
3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 luni (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). Nu s-a constatat creterea
frecvenei sngerrilor majore n cazul tratamentului cu clopidogrel + AAS n primele 7 zile dup by-
pass coronarian la pacienii la care s-a ntrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile naintea interveniei
chirurgicale (4,4% clopidogrel + AAS versus 5,3% placebo + AAS). La pacienii la care s- a continuat
tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvena a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel + AAS i 6,3%
pentru grupul placebo + AAS.

CLARITY: a existat o cretere global a frecvenei sngerrilor n grupul tratat cu clopidogrel + AAS
(17,4%) fa de grupul tratat cu placebo + AAS (12,9%). Incidena sngerrilor majore a fost similar
ntre cele dou grupuri (1,3% fa de 1,1% pentru grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv,

6
grupul tratat cu placebo + AAS). Aceasta a fost omogen n subgrupurile de pacieni definii prin
caracteristici iniiale i tip de tratament fibrinolitic sau cu heparin.

COMMIT: frecvena global a sngerrilor majore non-cerebrale i cerebrale a fost mic i similar n
cele dou grupuri (0,6% fa de 0,5% n grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv, grupul tratat cu
placebo + AAS).

Reaciile adverse care fie au aprut n timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate n tabelul de mai jos. Frecvena este definit prin urmtoarea convenie: frecvente (l/100 i
<l/10); mai puin frecvente (l/1000 i <l/100); rare (l/10000 i < 1/1000); foarte rare (<l/10000). n
cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a
gravitii.

Clasele MedDRA Frecvente Mai puin Rare Foarte rare

pe aparate, frecvente
sisteme i organe

Tulburri Trombocitopenie, Neutropenie, Purpur trombotic

hematologice i leucopenie, inclusiv trombocitopenic (PTT)
limfatice eozinofilie neutropenie (vezi pct. 4.4), anemie
sever aplastic, pancitopenie,
agranulocitoz,
trombocitopenie sever,
granulocitopenie, anemie
Tulburri ale Boala serului, reacii
sistemului anafilactoide
imunitar
Tulburri psihice Halucinaii, confuzie
Tulburri ale Hemoragie Tulburri ale gustului
sistemului nervos intracranian (au
fost raportate
cteva cazuri cu
evoluie letal),
cefalee, parestezii,
ameeli
Tulburri oculare Hemoragie
oftalmic
(conjunctival,
intraocular,
retinian)
Tulburri acustice Vertij
i vestibulare

Tulburri Hematom Hemoragie grav,

vasculare hemoragia plgii
operatorii, vasculit,
hipotensiune arterial
Tulburri Epistaxis Hemoragie la nivelul
respiratorii, tractului respirator
toracice i (hemoptizie, hemoragie
mediastinale pulmonar),
bronhospasm,
pneumopatie interstiial

7
 Clasele MedDRA Frecvente Mai puin Rare Foarte rare
pe aparate, frecvente
sisteme i organe

Tulburri gastro- Hemoragie Ulcer gastric i Hemoragie Hemoragie gastro-

intestinale gastro- duodenal, gastrit, retroperitoneal intestinal i
intestinal, vrsturi, grea, retroperitoneal cu
diaree, dureri constipaie, evoluie letal,
abdominale, flatulen pancreatit, colit
dispepsie (inclusiv colit
ulcerativ sau
limfocitar), stomatit
Tulburri Insuficien hepatic
hepatobiliare acut, hepatit, teste
funcionale hepatice
modificate
Afeciuni Echimoze Erupie cutanat, Dermatit buloas
cutanate i ale prurit, hemoragie (necroliz epidermic
esutului cutanat (purpur) toxic, sindrom
subcutanat Stevens Johnson,
eritem polimorf),
angioedem, erupii
cutanate eritematoase,
urticarie, eczem,
lichen plan
Tulburri Hemoragii musculo-
musculo- scheletice (hemartroz),
scheletice, ale artrit, artralgie, mialgie
esutului
conjunctiv i osos
Tulburri renale i Hematurie Glomerulonefrit,
ale cilor urinare creterea creatininemiei

Tulburri Sngerare la Febr

generale i locul injectrii
la nivelul
locului de
Investigaii Creterea
diagnostice timpului de
sngerare,
scderea
numrului de
neutrofile,
scderea
numrului de
trombocite

4.9 Supradozaj

Supradozajul poate duce la prelungirea timpului de sngerare i, consecutiv, la complicaii

hemoragice. n caz de sngerare, trebuie s se aib n vedere instituirea unui tratament adecvat. Nu
exist antidot al activitii farmacologice a clopidogrelului. Dac este necesar corectarea rapid a
unui timp de sngerare prelungit, transfuzia de mas trombocitar poate corecta efectele
clopidogrelului.

8
5. PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1 Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.

Clopidogrelul este un pro-medicament al crui metabolit este un inhibitor al agregrii plachetare.

Clopidogrelul trebuie s fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhib agregarea plachetar. Metabolitul activ al clopidogrelului inhib selectiv legarea
adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul su plachetar P2Y12 i activarea ulterioar mediat de ctre
ADP a complexului glicoprotein GPIIb/IIIa, astfel inhibnd agregarea plachetar. Datorit legrii
ireversibile, funcionalitatea trombocitelor expuse este afectat pentru tot restul duratei lor de via
(aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei funcii trombocitare normale corespunde duratei turnover-
ului trombocitar. Agregarea plachetar indus de ali agoniti dect ADP este, de asemenea, inhibat
prin blocarea amplificrii activrii plachetare de ctre ADP eliberat.

Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezint
polimorfism sau sunt inhibate de ctre alte medicamente, nu toi pacienii vor avea un nivel al inhibrii
plachetare adecvat.

Administrarea repetat a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o important inhibare a agregrii

plachetare induse de ADP, ncepnd din prima zi de tratament; aceast inhibare crete apoi progresiv
i atinge starea de echilibru ntre a 3-a i a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnic de 75 mg a
permis obinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins ntre 40% i 60%. Agregarea plachetar i
timpul de sngerare au revenit treptat la valorile iniiale, n general ntr-un interval de 5 zile dup
ntreruperea tratamentului.

Sigurana i eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate n 4 studii dublu-orb, care au inclus peste
80000 de pacieni: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS i studiile CURE,
CLARITY i COMMIT, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind
administrate n asociere cu AAS i alte tratamente standard.

Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterant a
membrelor inferioare dovedit

Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacieni afectai de aterotromboz, care s-a manifestat printr-un
infarct miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (ntre 7 zile i 6
luni) sau printr-o arteriopatie obliterant a membrelor inferioare dovedit. Pacienii au fost repartizai
n mod randomizat n cele dou grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, i au
fost urmrii timp de 1 pn la 3 ani. n subgrupul de pacieni nrolai pentru infarct miocardic, cei mai
muli au primit AAS chiar n primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.

Clopidogrelul a redus semnificativ frecvena de apariie a unor noi evenimente ischemice (obiectiv
final care combin infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic i decesul de cauz
vascular) comparativ cu AAS. n analiza dup intenia de tratament, au fost observate 939 de
evenimente n grupul cu clopidogrel i 1020 de evenimente n grupul cu AAS (reducerea riscului
relativ (RRR) 8,7%, [I 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacieni
tratai timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul s evite la un numr suplimentar de 10
pacieni (I: 0 - 20) apariia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalitii globale, ca i criteriu
secundar, nu a demonstrat o diferen semnificativ ntre clopidogrel (5,8%) i AAS (6,0%).

ntr-o analiz pe subgrupe dup criteriul de nrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterant a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingnd semnificaie statistic pentru p=0,003) la pacienii nrolai pentru arteriopatie obliterant a
membrelor inferioare (n special la cei care au avut n antecedente i un infarct miocardic) (RRR =
23,7 %; I: 8,9 - 36,2), i mai mic (nesemnificativ diferit fa de AAS) la pacienii nrolai pentru
accident vascular cerebral (RRR = 7,3 % ; I: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienii nrolai n studiu
9
avnd ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior,
dar diferena nu a fost semnificativ statistic, fa de cel obinut cu AAS (RRR = -4,0 %; I: -22,5 -
11,7 [p=0,639]). n plus, o analiz pe subgrupe de vrst a sugerat c beneficiul cu clopidogrel la
pacienii cu vrsta peste 75 de ani ar fi mai mic dect cel observat la pacienii cu vrsta sub 75 de ani.

Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistic pentru a evalua eficacitatea n
fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dac diferenele observate ntre reducerile riscului relativ n
funcie de criteriul de nrolare sunt reale sau sunt rezultatul ntmplrii.

Sindrom coronarian acut

Studiul CURE a inclus 12562 de pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment
ST (angin pectoral instabil sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat n primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracic sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienii s aib fie modificri ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creteri
ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puin dou ori mai mari dect limita
superioar a normalului. Pacienii au primit n mod randomizat clopidogrel (doza de ncrcare de
300 mg, urmat de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind n asociere
AAS (75-325 mg o dat pe zi) i alte tratamente standard. Pacienii au fost tratai timp de pn la un
an. n CURE, 823 de pacieni (6,6 %) au fost tratai concomitent cu antagoniti ai GP IIb/IIIa.
Tratamentul cu heparin a fost administrat la peste 90 % dintre pacieni i riscul relativ de sngerare
ntre clopidogrel i placebo nu a fost influenat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparin.
Numrul de pacieni care au suferit unul dintre evenimentele componente ale obiectivului final
principal al studiului [deces de cauz cardiovascular (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) n grupul tratat cu clopidogrel i de 719 (11,4%) n grupul
tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (I 95%: 10% -
28%, p=0,00009) n favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la
pacienii tratai n mod conservator, de 29% la pacienii cu angioplastie coronarian transluminal
percutan (PTCA) cu sau fr stent i de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)]. Apariia de noi
evenimente cardiovasculare (obiectiv final principal de analiz) a fost prevenit, cu o reducere a
riscului relativ de 22% (I: 8,6 - 33,4), 32% (I: 12,8 - 46,4), 4% (I: -26,9 - 26,7), 6% (I: -33,5 -34,3)
i 14% (I: -31,6 - 44,2) pe parcursul urmtoarelor intervale: 0-1 lun, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni,
respectiv 9-12 luni. Astfel, dup a 3-a lun de tratament, beneficiul observat n grupul clopidogrel +
AAS nu a crescut suplimentar, n timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului n CURE a fost asociat cu o scdere a necesarului de tratament trombolitic
(RRR = 43,3%; I: 24,3% - 57,5%) i cu antagoniti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; I: 6,5% - 28,3%).
Numrul de pacieni care au suferit una dintre componentele obiectivului final (deces CV, IM,
accident vascular cerebral sau ischemie refractar) a fost de 1035 (16,5%) n grupul tratat cu
clopidogrel i de 1187 (18,8%) n grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului
relativ de 14% (I 95%: 6% - 21%, p=0,0005), n favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest
beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativ statistic a incidenei infarctului
miocardic [287 (4,6%) n grupul tratat cu clopidogrel i 363 (5,8%) n grupul placebo]. Nu s-a
observat niciun efect asupra frecvenei respitalizrilor pentru angin pectoral instabil.
Rezultatele obinute la grupe de pacieni cu caracteristici diferite (de exemplu angin pectoral
instabil sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vrst, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. n mod special, n cadrul unei
analize post-hoc la 2172 de pacieni (17% din populaia total din studiul CURE) supui implantrii de
stent (Stent-CURE), datele au artat c, n comparaie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR
semnificativ de 26,2% n favoarea clopidogrelului n ceea ce privete criteriul final co-principal de
evaluare (deces de cauz CV, IM, accident vascular cerebral) i, de asemenea, o RRR semnificativ de
23,9% n ceea ce privete al doilea criteriu final co-principal de evaluare (deces de cauz CV, IM,
accident vascular cerebral sau ischemie refractar). n plus, profilul de siguran al clopidogrelului la
aceast subpopulaie de pacieni nu a ridicat nicio problem deosebit. Prin urmare, rezultatele n acest
subset sunt n acord cu rezultatele globale ale studiului.

10
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate
n faza acut sau pe termen lung (cum sunt: heparin/heparin cu mas molecular mic, antagoniti ai
GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante i inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dat pe zi).

La pacienii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, sigurana i eficacitatea clopidogrelului au

fost evaluate n 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY i COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacieni care s-au prezentat n primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST i au fost programai pentru tratament trombolitic. Pacienii au
primit clopidogrel (doz de ncrcare de 300 mg, urmat de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele n asociere cu AAS (150 pn la 325 mg ca doz de ncrcare, urmat de 75 pn la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic i, dup caz, o heparin. Pacienii au fost urmrii timp de
30 de zile. Obiectivul final principal combinat a fost apariia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate n infarct sau decesul sau IM recurent nainte de angiografia coronarian. La
pacienii la care nu s-a fcut angiografie, obiectivul final principal a fost decesul sau infarctul
miocardic recurent pn n ziua 8 sau pn la externare. Populaia de pacieni a inclus 19,7% femei i
29,2% pacieni > 65 de ani. n total, 99,7% din pacieni au primit fibrinolitice (fibrino-specifice:
68,7% i nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparin, 78,7% beta blocante, 54,7%
inhibitori ai ECA i 63% statine.

Cincisprezece procente (15,0%) din pacienii din grupul tratat cu clopidogrel i 21,7% din cei din
grupul tratat cu placebo au atins obiectivul final principal, ceea ce reprezint o reducere a riscului
absolut de 6,7% i o reducere a riscului relativ de 36 % n favoarea clopidogrelului (I 95%: 24,47%; p
< 0,001), n principal legat de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate n infarct. Acest
beneficiu a fost similar n toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vrsta i sexul
pacientului, localizarea infarctului i tipul de fibrinolitic sau de heparin utilizat.

Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacieni care s-au prezentat n primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susinut de modificri ECG (adic
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramur stng). Pacienii au
primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), n asociere cu AAS (162 mg pe zi),
timp de 28 de zile sau pn la externare. Obiectivele finale principale au fost decesul de orice cauz i
prima apariie a unuia dintre evenimentele componente ale obiectivului principal, reinfarctare, accident
vascular cerebral sau deces. Populaia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacieni 60 de ani (26% 70 de
ani) i 54,5% pacieni care au primit fibrinolitice.

Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauz cu 7% (p = 0,029) i riscul
relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce
reprezint o reducere a riscului absolut de 0,5% i, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vrst, sex, tratament cu sau fr fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat nc din
primele 24 de ore.

5.2 Proprieti farmacocinetice

Absorbie
Clopidogrelul este absorbit rapid dup administrarea oral unic i repetat a dozei de 75 mg pe zi.
Media concentraiilor plasmatice ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml dup o
singur doz de 75 mg administrat pe cale oral) apar la aproximativ 45 de minute dup administrare.
Pe baza datelor privind eliminarea urinar a metaboliilor clopidogrelului, absorbia acestuia este de cel
puin 50%.

Distribuie
In vitro, clopidogrelul i principalul su metabolit (inactiv) circulant se leag reversibil de proteinele
plasmatice umane (n proporie de 98% i respectiv 94%). Aceast legare de proteine nu este saturabil
in vitro pentru un interval larg de concentraii.

11
Metabolizare
Clopidogrelul este intens metabolizat n ficat. In vitro i in vivo, clopidogrelul este metabolizat n
funcie de dou ci metabolice principale: una mediat de ctre esteraze i care conduce prin hidroliz
n derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliii circulani), i cealalt mediat de izoenzimele
citocromului P450. Clopidogrelul este iniial metabolizat la un metabolit intermediar 2-oxo-
clopidogrel. Metabolismul ulterior al metabolitului intermediar 2-oxo-clopidogrel conduce la formarea
metabolitului activ, un derivat tiolic de clopidogrel. In vitro, aceast cale metabolic este mediat de
ctre CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Metabolitul tiolic activ, care a fost izolat in vitro, se
leag rapid i ireversibil de receptorii plachetari, inhibnd astfel agregarea plachetar.

Eliminare
La om, dup administrarea oral a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doz
s-a eliminat prin urin i aproximativ 46% prin fecale, ntr-un interval de 120 de ore dup
administrare. Dup administrarea pe cale oral a unei singure doze de 75 mg, clopidogrel are un timp
de njumtire de aproximativ 6 ore. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare pentru
principalul metabolit circulant (inactiv) a fost de 8 ore, att dup administrarea unei doze unice, ct i
dup administrri repetate.

Farmacogenetic
Mai multe enzime ale CYP450, care prezint polimorfism, activeaz clopidogrelul. CYP2C19 este
implicat n formarea att a metabolitului activ, ct i a produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel.
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului i efectele antiplachetare, aa cum au fost
determinate prin teste ex vivo de agregare plachetar, difer n funcie de genotipul CYP2C19. Alela
CYP2C19*1 corespunde metabolizrii complete, n timp ce alelele CYP2C19*2 i CYP2C19*3
corespund metabolizrii reduse. Alelele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 reprezint 85% din alelele cu
funcie redus la rasa alb i 99% din acestea la asiatici. Celelalte alele asociate cu metabolizarea
redus includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, dar acestea sunt mai puin ntlnite n populaia general.
Frecvenele publicate pentru fenotipurile i genotipurile CYP2C19 comune sunt prezentate n tabelul
de mai jos.

Frecvena fenotipului i genotipului CYP2C19

Frecvena (%)
Populaia
Populaia alb Populaia de asiatic
(n=1356) culoare (n=966) (n=573)
Metabolizare complet: CYP2C19*1/*1 74 66 38
Metabolizare intermediar: CYP2C19*1/*2 sau *1/*3 26 29 50

Metabolizare lent: CYP2C19*2/*2, *2/*3 sau *3/*3 2 4 14

Pn n prezent, impactul genotipului CYP2C19 asupra farmacocineticii metabolitului activ al

clopidogrelului a fost evaluat la 227 de subieci din 7 studii raportate. Metabolizarea redus pe calea
CYP2C19 la metabolizatorii intermediari i leni a redus Cmax i ASC a metabolitului activ cu 30-50%
dup doze de ncrcare de 300 sau 600 mg i doze de ntreinere de 75 mg. Expunerea mai mic la
metabolitul activ conduce la o inhibare plachetar mai mic sau la o reactivitate plachetar rezidual
mai mare. Pn n prezent, rspunsul antiplachetar redus la clopidogrel a fost descris pentru
metabolizatorii intermediari i leni n 21 de studii raportate care au inclus 4520 de subieci. Diferena
relativ a rspunsului antiplachetar ntre grupurile de genotipuri variaz n studii n funcie de metoda
utilizat pentru a evalua rspunsul, dar, n mod caracteristic, este mai mare de 30%.

Asocierea ntre genotipul CYP2C19 i rezultatul tratamentului cu clopidogrel a fost evaluat n

analizele post-hoc a 2 studii clinice (substudii ale CLARITY [n=465] i TRITON-TIMI 38 [n=1477])
i 5 studii de cohort (total n=6489). n studiul CLARITY i ntr-unul dintre studiile de cohort (Trenk;
n=765), rata evenimentelor cardiovasculare n funcie de genotip nu a fost semnificativ diferit. n

12
studiul TRITON-TIMI 38 i 3 dintre studiile de cohort (Collet, Sibbing, Giusti; n= 3516), pacienii cu
funcie metabolic diminuat (combinat, lent i intermediar) au avut o rat mai mare a
evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic i accident vascular cerebral) sau tromboz de
stent comparativ cu metabolizatorii complei. n cel de al-5-lea studiu de cohort (Simon; n=2208),
rata crescut a evenimentelor a fost observat numai la metabolizatorii leni.

Testele de farmacogenetic pot identifica genotipurile asociate cu variabilitate a activitii CYP2C19.

Pot exista variante genetice ale altor enzime ale CYP450 cu efecte asupra capacitii de a forma
metabolitul activ al clopidogrelului.

Grupuri speciale de pacieni

Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscut la aceste grupuri speciale de

pacieni.

Insuficien renal
Dup administrarea repetat a dozei de 75 mg pe zi la pacienii cu insuficien renal sever (clearance
al creatininei ntre 5 i 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregrii plachetare ADP-induse a fost mai
mic (25%) dect cel observat la subiecii sntoi, ns prelungirea timpului de sngerare a fost
asemntoare celei nregistrate la subiecii sntoi care au primit 75 mg de clopidogrel pe zi. n plus,
tolerana clinic a fost bun la toi pacienii.

Insuficien hepatic
Dup administrarea repetat a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacieni cu insuficien hepatic
sever, inhibarea agregrii plachetare ADP-induse a fost similar cu cea observat la subiecii
sntoi. Media timpului de sngerare prelungit a fost similar n cele dou grupuri.

Ras
Prevalena alelelor care determin o metabolizare intermediar sau lent pe calea CYP2C19 este
diferit n funcie de ras/etnie (vezi Farmacogenetic). n literatur, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaia asiatic pentru a putea evalua implicaiile clinice ale variabilitii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.

5.3 Date preclinice de siguran

n timpul studiilor non-clinice efectuate la obolan i babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificrile hepatice. Acestea au aprut la doze care au reprezentat o expunere de cel puin 25 de
ori mai mare dect cea observat la subiecii umani care primesc doza terapeutic de 75 mg/zi i au
fost consecina efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecii umani care au primit
clopidogrel n doza terapeutic nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice
metabolizante.

De asemenea, la obolan i babuin, la doze foarte mari, a fost raportat o tolerabilitate gastric mic
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice i/sau vrsturi).

Nu s-a observat niciun efect carcinogen dup administrarea de clopidogrel, timp de 78 de sptmni,
la oarece i de 104 sptmni, la obolan, n doze de pn la 77 mg/kg i zi (reprezentnd de cel puin
25 de ori expunerea unui subiect uman care primete doza terapeutic de 75 mg/zi).

Clopidogrelul a fost studiat ntr-o serie de teste de genotoxicitate in vitro i in vivo i nu a prezentat
genotoxicitate.

Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea obolanilor masculi sau femele i nu a prezentat teratogenicitate

nici la obolan, nici la iepure. Administrat la obolan n perioada de alptare, clopidogrelul a
determinat o uoar ntrziere n dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetic specifice efectuate cu
13
clopidogrel marcat radioactiv, au artat c molecula nemodificat sau metaboliii si sunt excretai prin
lapte. n consecin, un efect direct (toxicitate uoar) sau un efect indirect (modificarea gustului
laptelui) nu pot fi excluse.

6. PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienilor

Nucleu:
Celuloz microcristalin
Dioxid de siliciu coloidal anhidru
Crospovidon (tip A)
Macrogol 6000
Ulei de ricin hidrogenat

Film:
Hidoxipropilceluloz (E463)
Dioxid de titan (E171)
Oxid rou de fer (E172)
Talc
Propilenglicol

6.2 Incompatibiliti

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra n ambalajul original, pentru a fi ferit de lumin i umiditate.

6.5 Natura i coninutul ambalajului

Cutie cu blistere din OPA/Al/PVC-Al coninnd 28, 30, 50, 56, 84, 90 sau 100 comprimate filmate sau
blistere din OPA/Al/PVC-Al perforate pentru eliberarea unei uniti de dozare coninnd 28x1, 28x1
(blister tip calendar), 30x1, 50x1, 56x1, 84x1, 90x1 or 100x1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fr cerine speciale.

7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

HCS bvba
H. Kennisstraat 53
B-2650 Edegem
Belgia

14
8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a
Medicamentului (EMA) http ://www.ema.europa.eu/

15
 ANEXA II

A. DEINTORUL(II) AUTORIZAIEI DE FABRICAIE

RESPONSABIL(I) PENTRU ELIBERAREA SERIEI

B. CONDIIILE EMITERII AUTORIZAIEI DE PUNERE PE

PIA

16
A. DEINTORUL(II) AUTORIZAIEI DE FABRICAIE RESPONSABIL(I) PENTRU
ELIBERAREA SERIEI

Numele i adresa productorului (lor) responsabil(i) pentru eliberarea seriei

Krka, d.d., Novo mesto

marjeka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenia

B. CONDIIILE EMITERII AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA IMPUSE

DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Medicament cu eliberare pe baz de prescripie medical.

CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA SIGURANA I EFICACITATEA

UTILIZRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul.

ALTE CONDIII

Sistemul de farmacovigilen
DAPP trebuie s asigure c sistemul de farmacovigilen, n forma prezentat n versiunea 4, inclus n
modulul 1.8.1 al Cererii de autorizare de punere pe pia, este implementat i funcional naintea i n
timpul existenei medicamentului pe pia

RPAS-uri
Programul de depunere a RPAS pentru Clopidogrel HCS trebuie s urmeze programul RPAS-ului
pentru medicamentul de referin.

17
 ANEXA III

ETICHETAREA I PROSPECTUL

18
A. ETICHETAREA

19
INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR
CUTIE

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Clopidogrel HCS 75 mg comprimate filmate

Clopidogrel

2. STATEMENT OF ACTIVE SUBSTANCE(S)

Fiecare comprimat filmat conine clopidogrel 75 mg (sub form de clorhidrat).

3. LISTA EXCIPIENILOR

Conine, de asemenea ulei de ricin hidrogenat.

A se citi prospectul pentru informaii suplimentare.

4. FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

28 comprimate filmate
28x1 comprimate filmate
30 comprimate filmate
30x1 comprimate filmate
50 comprimate filmate
50x1 comprimate filmate
56 comprimate filmate
56x1 comprimate filmate
84 comprimate filmate
84x1 comprimate filmate
90 comprimate filmate
90x1 comprimate filmate
100 comprimate filmate
100x1 comprimate filmate

5. MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

Administrare oral.
A se citi prospectul nainte de utilizare.

6. ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE

PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.

7. ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

20
8. DATA DE EXPIRARE

EXP

9. CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original, pentru a fi ferit de lumin i umiditate.

10. PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL
DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11. NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

HCS bvba
H. Kennisstraat 53
B-2650 Edegem
Belgia

12. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

13. SERIA DE FABRICAIE

Serie:

14. CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

15. INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

16. INFORMAII N BRAILLE

Clopidogrel HCS 75 mg

21
MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE
TERMOSUDAT
BLISTER (28, 28x1, 30, 30x1, 50, 50x1, 56, 56x1, 84, 84x1, 90, 90x1, 100, 100x1 comprimate
filmate)

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Clopidogrel HCS 75 mg comprimate filmate

Clopidogrel

2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

HCS bvba

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICAIE

Serie:

5. ALTE INFORMAII

22
MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE
TERMOSUDAT
BLISTER tip calendar (28x1 comprimate filmate)

1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Clopidogrel HCS 75 mg comprimate filmate

Clopidogrel

2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

HCS bvba

3. DATA DE EXPIRARE

EXP

4. SERIA DE FABRICIE

Serie:

5. ALTE INFORMAII

Lu
Ma
Mi
Jo
Vi
Sb
Du

23
B. PROSPECTUL

24
 PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR

Clopidogrel HCS 75 mg comprimate filmate

Clopidogrel

Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s luai acest medicament.
- Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii.
- Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului.
- Acest medicament a fost prescris pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le
poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr.
- Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reacie advers
nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei medicului dumneavoastr sau
farmacistului.

n acest prospect gsii:

1. Ce este Clopidogrel HCS i pentru ce se utilizeaz
2. nainte s luai Clopidogrel HCS
3. Cum s luai Clopidogrel HCS
4. Reacii adverse posibile
5. Cum se pstreaz Clopidogrel HCS
6. Informaii suplimentare

1. CE ESTE CLOPIDOGREL HCS I PENTRU CE SE UTILIZEAZ

Clopidogrel HCS aparine unei clase de medicamente numite antiagregante plachetare. Trombocitele
(plachetele sanguine) sunt elemente circulante foarte mici din snge, care se alipesc (se agreg) n
timpul formrii unui cheag de snge. Prevenind aceast agregare, medicamentele antiagregante
plachetare scad riscul de formare a cheagurilor de snge (proces numit tromboz).

Clopidogrel HCS este utilizat pentru a preveni formarea cheagurilor de snge (trombilor) n vasele
sanguine (artere) rigidizate. Aceast boal este cunoscut sub denumirea de aterotromboz i poate
duce la apariia de evenimente aterotrombotice (cum sunt accidentul vascular cerebral, criza de inim
sau decesul).

Vi s-a prescris Clopidogrel HCS pentru a preveni formarea cheagurilor de snge i a reduce riscul de
apariie a acestor evenimente severe, deoarece:
- dumneavoastr avei o boal caracterizat prin rigidizarea arterelor (cunoscut i sub numele de
ateroscleroz) i
- dumneavoastr ai avut deja o criz de inim, un accident vascular cerebral sau avei o boal
cunoscut sub numele de arteriopatie obliterant a membrelor inferioare sau
- dumneavoastr ai avut o durere toracic sever, cunoscut sub numele de angin pectoral
instabil sau infarct miocardic (criz de inim). Pentru tratamentul acestei afeciuni, este
posibil ca medicul dumneavoastr s v fi implantat un stent n artera blocat sau ngustat
pentru a restabili fluxul sanguin eficient. Medicul dumneavoastr trebuie s v prescrie i acid
acetilsalicilic (o substan prezent n numeroase medicamente utilizate pentru a calma durerea
i a reduce febra, precum i pentru a preveni formarea cheagurilor de snge).

2. NAINTE S LUAI CLOPIDOGREL HCS

NU luai Clopidogrel HCS

Dac suntei alergic (hipersensibil) la clopidogrel sau la oricare dintre celelalte componente ale
Clopidogrel HCS
Dac avei o afeciune care n prezent produce sngerare, cum este ulcerul gastric sau hemoragie
cerebral
25
 Dac suferii de insuficien hepatic sever.

n cazul n care credei c vreuna dintre acestea se aplic la dumneavoastr sau dac nu suntei sigur,
consultai-v cu medicul dumneavoastr nainte de a lua Clopidogrel HCS.

Avei grij deosebit cnd utilizai Clopidogrel HCS

n cazul n care v aflai n una dintre urmtoarele situaii, trebuie s informai medicul dumneavoastr
nainte de a lua Clopidogrel HCS:
dac avei risc de sngerare, ca de exemplu:
- avei o afeciune care poate determina sngerare intern (cum este ulcerul gastric)
- avei o tulburare de coagulare, care v predispune la sngerare intern (sngerare n
interiorul oricrui esut, organ sau articulaie)
- ai suferit recent un traumatism grav
- ai suferit recent o intervenie chirurgical (inclusiv stomatologic)
- vei fi supus unei intervenii chirurgicale (inclusiv stomatologic) n urmtoarele 7 zile.
dac ai avut un cheag de snge ntr-o arter din creier (accident vascular cerebral ischemic) n
ultimele 7 zile.
dac avei o afeciune hepatic sau renal.

n timp ce urmai tratament cu Clopidogrel HCS:

- Trebuie s informai medicul dumneavoastr dac urmeaz s fii supus unei intervenii
chirurgicale (inclusiv stomatologic).
- De asemenea, trebuie s informai imediat medicul dumneavoastr dac avei o afeciune
(cunoscut, de asemenea, ca purpur trombotic trombocitopenic sau PTT) care include febr i
vnti sub piele, ce pot s apar sub forma unor pete roii punctiforme, asociate sau nu cu
oboseal pronunat inexplicabil, confuzie, nglbenirea pielii sau a albului ochilor (icter) (vezi
pct. 4 REACII ADVERSE POSIBILE).
- Dac v tiai sau v rnii, oprirea sngerrii poate s necesite mai mult timp dect de obicei.
- Acest fapt este legat de modul n care acioneaz medicamentul dumneavoastr, deoarece acesta
previne formarea cheagurilor de snge. n cazul tieturilor sau rnilor superficiale (de exemplu
cele din timpul brbieritului), nu trebuie s v ngrijorai. Cu toate acestea, dac sngerarea v
ngrijoreaz, trebuie s v adresai imediat medicului dumneavoastr (vezi pct. 4 REACII
ADVERSE POSIBILE).
- Medicul dumneavoastr poate cere analize de snge.

Clopidogrel HCS nu este destinat utilizrii la copii sau adolesceni.

Utilizarea altor medicamente

V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai sau ai luat recent orice alte
medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical.
Anumite alte medicamente pot influena efectele Clopidogrel HCS sau invers.

Trebuie s spunei cu precizie medicului dumneavoastr dac luai:

- anticoagulante orale, medicamente utilizate pentru a reduce coagularea sngelui,
- un medicament antiinflamator nesteroidian, utilizat de obicei pentru a trata afeciuni dureroase
- i/sau inflamatorii ale muchilor sau articulaiilor,
- heparin sau orice alt medicament utilizat pentru a reduce coagularea sngelui,
- un inhibitor de pomp de protoni (de exemplu omeprazol) pentru jen gastric,
- fluconazol, voriconazol, ciprofloxacin sau cloramfenicol, medicamente utilizate pentru a trata
infecii bacteriene i fungice,
- cimetidin, medicament utilizat pentru a trata jena gastric,
- fluoxetin, fluvoxamin sau moclobemid, medicamente utilizate pentru a trata depresia,
- carbamazepin sau oxcarbazepin, medicamente utilizate pentru a trata anumite forme de
epilepsie,
- ticlopidin, alt medicament antiplachetar.

26
Dac ai avut o durere toracic sever (angin pectoral instabil sau criz de inim), v poate fi
prescris clopidogrel n asociere cu acid acetilsalicilic, o substan prezent n numeroase medicamente
utilizate pentru a calma durerea i a reduce febra. Utilizarea ocazional a acidului acetilsalicilic (nu
mai mult de 1000 mg ntr-un interval de 24 de ore) nu ar trebui, n general, s ridice probleme, dar
utilizarea n alte situaii de acid acetilsalicilic, pe perioade prelungite, trebuie discutat cu medicul
dumneavoastr.

Utilizarea Clopidogrel HCS cu alimente i buturi

Clopidogrel HCS poate fi luat cu sau fr alimente.

Sarcina i alptarea
Este preferabil s nu utilizai acest medicament n cursul sarcinii i al alptrii.

Dac suntei gravid sau credei c suntei gravid, trebuie s-i spunei medicului dumneavoastr sau
farmacistului nainte de a lua Clopidogrel HCS. Dac rmnei gravid n timpul tratamentului cu
Clopidogrel HCS, adresai-v imediat medicului dumneavoastr, deoarece se recomand s nu luai
clopidogrel n timpul sarcinii.

Trebuie s ntrebai medicul dumneavoastr dac putei alpta n timpul tratamentului cu Clopidogrel
HCS.

Adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului pentru recomandri nainte de a lua orice
medicament.

Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor

Este puin probabil ca Clopidogrel HCS s v afecteze capacitatea de a conduce vehicule sau de a
folosi utilaje.

Important information about some of the ingredients of Clopidogrel HCS

Clopidogrel HCS conine ulei de ricin hidrogenat, care poate determina tulburri gastrice sau diaree.

3. CUM S LUAI CLOPIDOGREL HCS

Luai ntotdeauna Clopidogrel HCS exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s
discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul dac nu suntei sigur.

Dac ai avut o durere toracic sever (angin pectoral instabil sau criz de inim), medicul
dumneavoastr v poate prescrie 300 mg de Clopidogrel HCS (4 comprimate a 75 mg) o dat, la
nceputul tratamentului. Apoi, doza uzual este de un comprimat de Clopidogrel HCS a 75 mg pe zi,
administrat pe cale oral, cu sau fr alimente i la aceeai or n fiecare zi.

Trebuie s luai Clopidogrel HCS att timp ct v-a recomandat medicul dumneavoastr.

Dac luai mai mult dect trebuie din Clopidogrel HCS

Trebuie s v adresai medicului dumneavoastr sau celui mai apropiat serviciu de urgen al unui
spital, deoarece exist risc crescut de sngerare.

Dac uitai s luai Clopidogrel HCS

Dac ai uitat s luai o doz de Clopidogrel HCS, dar v-ai amintit n mai puin de 12 ore, luai
imediat comprimatul dumneavoastr i apoi luai urmtorul comprimat la ora obinuit.

Dac v-ai amintit dup 12 ore, atunci luai numai doza urmtoare, la ora obinuit. Nu luai o doz
dubl pentru a compensa dozele uitate.

27
n cazul ambalajului tip calendar de 28x1 comprimate, putei verifica ultima zi n care ai luat
comprimatul uitndu-v pe calendarul imprimat pe spatele blisterului.

Dac ncetai s luai Clopidogrel HCS

Nu ntrerupei tratamentul. Discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul nainte de
ntreruperea tratamentului.

Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest produs, adresai-v medicului
dumneavoastr sau farmacistului.

4. REACII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Clopidogrel HCS poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate
persoanele.

Adresai-v imediat medicului dumneavoastr dac apar:

- febr, semne de infecie sau oboseal pronunat. Acestea pot fi determinate de scderea
numrului anumitor celule sanguine, care apare n cazuri rare.
- semne de tulburri hepatice, cum sunt nglbenirea pielii i/sau a albului ochilor (icter), asociat
sau nu cu sngerare, ce poate s apar sub piele sub forma unor pete roii
punctiforme, i/sau confuzie (vezi pct. 2 Avei grij deosebit cnd utilizai Clopidogrel
HCS).
- umflarea mucoasei bucale sau manifestri la nivelul pielii, ca de exemplu erupii cutanate i
mncrime, vezicule pe piele. Acestea pot fi semnele unei reacii alergice.

Reaciile adverse cel mai frecvent raportate pentru Clopidogrel HCS (apar la 1 pn la 10 pacieni
din 100) sunt sngerrile. Sngerrile pot s apar sub form de hemoragie gastric sau intestinal,
vnti, hematoame (sngerare sau vntaie neobinuite, sub piele), sngerare din nas, snge n urin.
De asemenea, n cazuri rare, au fost raportate hemoragii oculare, cerebrale, pulmonare sau articulare.

Ce trebuie s facei dac apar sngerri prelungite n timp ce utilizai Clopidogrel HCS
Dac v tiai sau v rnii, oprirea sngerrii poate s necesite mai mult timp dect de obicei. Acest
fapt este legat de modul n care acioneaz medicamentul dumneavoastr, deoarece el previne
formarea cheagurilor de snge. n cazul tieturilor sau rnilor superficiale, de exemplu cele din timpul
brbieritului, nu trebuie s v ngrijorai. Cu toate acestea, dac suntei ngrijorat n legtur cu
sngerarea pe care o avei, trebuie s v adresai imediat medicului dumneavoastr (vezi pct. 2 Avei
grij deosebit cnd utilizai Clopidogrel HCS).

Alte reacii adverse raportate pentru Clopidogrel HCS sunt:

Reacii adverse frecvente (apar la 1 pn la 10 pacieni din 100): diaree; dureri abdominale; indigestie
sau arsuri la stomac.

Reacii adverse mai puin frecvente (apar la 1 pn la 10 pacieni din 1000): dureri de cap; ulcer
gastric; vrsturi; grea; constipaie; gaze n exces n stomac sau intestine; erupii cutanate;
mncrime; ameeli; senzaie de furnicturi i amoreli.

Reacii adverse rare (apar la 1 pn la 10 pacieni din 10000): vertij.

Reacii adverse foarte rare (apar la mai puin de 1 pacient din 10000): Icter; durere abdominal sever
asociat sau nu cu durere de spate; febr; dificulti de respiraie, uneori asociate cu tuse; reacii
alergice generalizate; umflarea mucoasei bucale; vezicule pe piele; alergie pe piele; inflamaia
mucoasei bucale (stomatit); scderea tensiunii arteriale; confuzie; halucinaii; dureri articulare; dureri
musculare; modificri ale gustului.

28
n plus, medicul dumneavoastr poate identifica modificri ale analizelor dumneavoastr de snge i
urin.

Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reacie advers
nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului.

5. CUM SE PSTREAZ CLOPIDOGREL HCS

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.

Nu utilizai Clopidogrel HCS dup data de expirare nscris pe cutie i pe blister dup EXP. Data de
expirare se refer la ultima zi a lunii.

A se pstra n ambalajul original, pentru a fi protejat de lumin i umiditate.

Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai
farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la
protejarea mediului.

6. INFORMAII SUPLIMENTARE

Ce conine Clopidogrel HCS

- Substana activ este clopidogrel. Fiecare comprimat filmat conine clopidogrel 75 mg (sub
form de clorhidrat).
- Celelalte componente sunt celuloz microcristalin, dioxid de siliciu coloidal anhidru,
crospovidon (tip A), macrogol 6000, ulei hidrogenat de ricin n nucleu i hidroxipropilceluloz
(E463), dioxid de titan (E171), oxid rou de fer (E172), talc i propilenglicol n film.

Cum arat Clopidogrel HCS i coninutul ambalajului

Comprimatele filmate de Clopidogrel HCS sunt rotunde, roz i uor convexe.
Clopidogrel HCS este ambalat n cutii cu blistere coninnd 28, 30, 50, 56, 84, 90 sau 100 comprimate
filmate sau cutii cu blistere perforate pentru eliberarea unei uniti de dozare coninnd 28x1, 28x1
(blister tip calendar), 30x1, 50x1, 56x1, 84x1, 90x1 i 100x1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

Deintorul autorizaiei de punere pe pia

HCS bvba, H. Kennisstraat 53, B-2650 Edegem, Belgia

Productorul
KRKA, d.d., Novo mesto, marjeka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai
deintorului autorizaiei de punere pe pia:

Belgi/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg
Teva Pharma Belgium N.V./S.A. Teva Pharma Belgium S.A.
Tl/Tl: +32 3 820 73 73 Tl/Tel: +32 3 820 73 73

Magyarorszg
Teva Magyarorszg Zrt
Te: +359 2 489 95 82 Tel.: +36 1 288 64 00

29
 esk republika Malta
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Teva ..
Tel: +420 251 007 111 el: +30 210 72 79 099

Danmark Nederland
Teva Denmark A.S. Teva Nederland B.V.
Tlf: +45 44 98 55 11 Tel: +31 (0) 800 0228400

Deutschland Norge
Teva Generics GmbH Teva Sweden AB
Tel: (49) 351 834 0 Tlf: (46) 42 12 11 00

Eesti sterreich
Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Teva Generics GmbH
Eesti filiaal Tel: (49) 351 834 0
Tel: +372 611 2409

Polska
Teva .. Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.
: +30 210 72 79 099 Tel.: +(48) 22 345 93 00

Espaa Portugal
TEVA PHARMA, S.L.U. Teva Pharma - Produtos Farmacuticos Lda
Tl: +(34) 91 387 32 80 Tel: (351) 214 235 910

France Romnia
Teva Sant Teva Pharmaceuticals S.R.L
Tl: +(33) 1 55 91 7800 Tel: +4021 230 65 24

Ireland Slovenija
Teva Pharmaceuticals Ireland Pliva Ljubljana d.o.o.
Tel: +353 (0)42 9395 892 Tel: +386 1 58 90 390

sland Slovensk republika

Teva UK Limited Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Smi: +(44) 1323 501 111. Tel: +(421) 2 5726 7911

Italia Suomi/Finland
Teva Italia S.r.l. Teva Sweden AB
Tel: +(39) 0289179805 Puh/Tel: +(46) 42 12 11 00

Sverige
Teva .. Teva Sweden AB
: +30 210 72 79 099 Tel: +(46) 42 12 11 00

Latvija United Kingdom

UAB Sicor Biotech filile Latvij Teva UK Limited
Tel: +371 67 784 980 Tel: +(44) 1323 501 111

Lietuva
UAB Sicor Biotech
Tel: +370 5 266 02 03

Acest prospect a fost aprobat n {LL/AAAA}.

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a

30
Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

31