Osteoporoza glucocorticoid indusa

(GIO)

Conf dr. Codrina ANCUTA

Reumatologie si Reabilitare Medicala
Universitatea de Medicina si Farmacie Gr.T.Popa Iasi
Clinica Reumatologie 2, Spitalul Clinic Recuperare
Agenda
Patobiologia osteoporozei glucocorticoid-induse

Ghidul ACR pentru osteoporoza glucocorticoid-

indusa
Dianostic
Management
Monitorizare
Repere epidemiologice in GIO
- GIO, cea mai frecventa forma osteoporoza secundara (1932,
Cushing: relatia exces GC OP)
- GIO, cea mai frecventa forma osteoporoza iatrogena

- GC cresc riscul fracturar in populatia adulta si pediatrica

- 30-50% fracturi fragilitate in administrarea GC pe termen
lung

- Risc fracturar crescut in primele 3 luni de administrare GC,

scade la intreruperea adminstrarii, fara a reveni la baseline

- Risc fractura sold x7; risc fractura vertebrala x17 la 10-12 mg

prednison/zi, > 3 luni
- Fractura vertebrala la DMO mai mare comparativ cu pacienti
netratati GC
Buehring, 2013; Briot; 2015; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015
Efecte fiziologice versus exces GC la nivel osos
Efecte fiziologice/ GC
endogen

- Vitale pt diferentierea - Efecte negative pe os

OB - Fragilitate scheletala

Efecte suprafiziologice/
- Rol cheie in - Afectare toate linii
dezvoltarea schelet celulare os; tinta cheie
- Mentinerea sanatatii = OB si osteocite
osului - Rezistenta osoasa
dependenta de
viabilitatea osteocyte

exces GC
compromisa rapid
de GC

Buehring, 2013; Briot; 2015; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015
Efecte GC responsabile de GIO

Efecte directe osoase Efecte indirecte

Homeostazia
fosfocalcica

absorbtia intestinala Ca
proliferarea & activitate osteoblaste excretia urinara Ca
sinteza colagen & proteine non- sinteza & secretia PTH
colagenice sensibilitatea vitam D & PTH
apoptoza osteoblaste & osteocite Axa hipofizo-
durata de viata & activitatea gonado-
osteoclaste adrenala
gonadrotrofinele hipofizare
sinteza & secretia estradiol &
testosteron
sinteza & secretia androstendion
Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
Efecte GC exces asupra celule osoase (1)

Exces GC

osteoblaste osteoclaste
osteocite
diferentiere
proliferare diferentierea
functia OB apoptoza
apoptoza OB reorganizarea citoschelet
apoptoza
Wnt proliferarea precursori
circulatia
OPG, RANKL osteoclastogeneza
canaliculara

formarea osoasa Rezorbtie osoasa

calitatea os
Pe termen lung Precoce, pasagera
Henneicke , 2015; Lekamwasam, 2012; Weinstein, 2011
Efecte adverse exces GC la nivel osos (2)

apoptoza OB, Osteocite

formarea osoasa
osteoblastogeneza Afectarea precoce
pasagera a rezorbtiei Afectarea calitatii si
pasagera supravietuire
osteoclaste
osoase rezistentei osului
Alterarea cailor reglatorii
tardiva osteoclastogeneza
remodelare osoasa

Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
Efecte exces GC asupra osteoblaste (3)

- trecerea la calea precoce continua

osteoblastelor os
adipocitica
spongios - sinteza IGF-1, TGF
- osteoblastogenezei sinteza
- apoptozei formarea osoase

- alterarea productei
colagen tip I
- interferarea Wnt
- alterarea compozitiei
- up-reglarea inhibitorilor matrix extracellular
Wnt - Dickkopf-1 sclerostin
- hiperproductie inhibitori
de mineralizare matriciala

inhibare osteoblaste la diverse nivele

Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
Efecte extra-scheletale ale GC cu relevanta
pentru GIO

Cai de semnalizare Efecte GC-induse

Alterarea balantei calcice Scaderea reabsorbtiei si cresterea
secretiei Ca, cu interferare
metabolismului osos
Proteoliza crescuta Frecventa crescuta caderi si fracturi
musculatura scheletala
Deficienta hormone crestere Supresia GH cu impact pe severitatea
GIO
Alterare hormone sexoizi Supresia testosteron si/sau estrogen
Alterarea PTH Alterarea secretie PTH, cu impact asupra
pierderiiosoase

Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
 Efecte indirecte exces GC

Sistem neuro- Metabolism Muscular

endocrin fosfo-calcic

Hormoni Balanta Proteoliza miofibrile

IGF1/GH calcica
sexoizi
Gonadrotrofine negativa
hipofizare
Estradiol & testosteron nr miofibrile
Androstendion

formarea rezorbtia
osoasa osoasa
absorbtia miopatie
PTH intestinala Ca
excretia renala
masa osoasa Ca
calitatea os forta
riscul fracturar riscul de cadere musculara
Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein,
2011, Canalis 2007
Agenda
Patobiologia osteoporozei glucocorticoid-induse

Ghidul ACR pentru osteoporoza glucocorticoid-

indusa
Dianostic & evaluarea risc fracturar
Management
Monitorizare
Factori risc GIO

Relatia varsta - risc relativ fractura (>60 ani, RR=26; interval scurt intre
initiere GC si fractura)
IMC <24 Kg/m2
patologia tratatata GC (poliartrita reumatoida, boala inflamatorie
intestinala, polimialgie, boala pulmonara cronica, transplantati) - factor
risc independent
fractura prevalenta, fumat, alcool, istoric familial fracturar sold
Receptorul GC (sensibilitatea individuala la GC reglata de polimorfismul
genei RGC)
cresterea expresiei 11b-HSD1
dozele inalte GC (actuala/ cumulativa/termen lung) - risc fracturar crescut
DMO scazuta la initierea GC
Briok, 2015; Lekamwasam, 2012; Weinstein, 2011
Factori clinici risc inalt GIO

Indice scazut masa corporala

Istoric familial fractura sold
Status fumator actual
> 3 unit alcool zilnic
Doze inalte zilnice GC
Doza cumulative inalta GC
Adminstrarea pulse iv GC
Scadere DMO central ce depaseste LSC (least
significant change)

Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
Factori risc OP si fractura OP in GIO

istoric familial doza cotidiana Lupus

Generali

Specifici GC

Dependenti boala inflamatorire

fractura sold risc fractura la CK pro-inflamatorii
doze >2.5 & deficit vitam D &
varsta miopatia
mg/zi
menopauza cale
BRC &
hipogonadism
IMC adminstrare Terapie patogenica
fracturi (orala, remisiva
prevalente sistemica, Poiartrita
inhabatorie, reumatoida
fumat topice) CK pro-inflamatorii
consum doza alterna & miopatia
alcool durata afectarea
functionala
administrarii
trat remisiv
doza cumulativa (Methotrexat)

NU exista parametric optimi GC pentru protectia os!

Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
 Scaderea DMO vs riscul de fractura in GIO

Scaderea DMO Riscul de fractura

rapida, precoce, maxima in primul precoce dupa initiarea GC (3-6 uni)

an de tratament (evidente Ia)
(30% in primele 6 luni) scadere ulterioara la intreruperea
partial reversibila la intreruperea GC GC fara a reveni la risc initial
os trabecular >> cortical (evidente III)
(fracturi vertebrale & sold) fracturi vertebrale & sold (evidente
Ia)
Corelatie directa DMO - doza
cumulativa Corelatie directa risc fractura - doza
zilnica GC (evidente III)
NU coreleaza cu doza zilnica
risc major la doze mari
Creste exponential >20 mg
risc semnificativ exista si la <7.5
mg/zi

Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
Riscul de fractura in GIO

Risc de fractura GIO

NU au fost definite valori prag ale DMO/ T-score pt GIO

Exista factori de risc aditionali pentru OP si fractura
Relatia DMO-risc de fractura difera comparativ alte forme OP
risc fracturar crescut la aceeasi valoare a DMO prin afectarea
calitatii osului (evidente tip Ia)
GC efect direct pe riscul de fractura

Evaluarea risc fractura

DXA coloana (grad C)

FRAX aplicare controversata utilizeaza GC ca factor de risc integrat
FIGS (fracture risk index in glucocorticoids user)
risc fracturar la 5 ani (van STAA)

Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
FRAX

evaluarea risc fractura sold sau fractura majora

FRAX OP la 0 ani in functie de factori de risc cu sau
fara DMO

varsta, sex, IMC, istoric personal fractura, istoric

Factori parental fractura sold, status fumator actual,
risc consum alcool, GC, poliartrita reumatoida, alte
cause de OP secundara, DMO sold

Limite femei premeno, barbati< 40 ani, tratament

FRAX anterior antiosteoporotic

Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
FRAX in GIO

utilitate controversata
nu ia in considerare doza zilnica actuala si cumulativa
de GC
nu ia in considerare durata terapiei GC
subestimeaza riscul fracturar - DMO la nivel de
sold dar fractura vertebrala >> fractura sold in GIO
Valoare predictive FRAX validate pt fracture
nonvertebrale
Ajustare FRAX raportat la doza GC

Lekamwasam, 2012; Weinstein, 2011

Ajustare risc fractura raportat la doza GC
Doza RR RR sold Tip Doza Ajustare
(mg/zi) vertebral fractura/ (mg/zi) FRAX ani
2.5 1.55 0.99 doza
2.5-7.5>7.5 2.59 1.77 Fractura
5.18 2.27 sold
Joasa <2.5 0.65
Medie 2.5-7.5 -
Inalta >7.5 1.20
Fractura
majora OP
Risc relative fractura raportat la Joasa
doza prednison, Van Staa (2000) Medie <2.5 0.8
Inalta 2.5-7.5 -
>7.5 1.15

FRAX ajustat la doza GC

Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
Agenda
Patobiologia osteoporozei glucocorticoid-induse

Ghidul ACR pentru osteoporoza glucocorticoid-

indusa
Dianostic
Management
Monitorizare
Ghidul ACR 2010 GIO

Strategie terapeutica multifatetata

Optimizare factori de risc
Tratament farmacologic in context GC>3 luni
Initierea tratament anti-osteoporotic (preventie,
curativ) concomitent cu GC
Decizia terapeutica dependenta de 3 factori:
Status postmenopausal (femeie) SAU varsta > 50
ani (barbat)
Doza de GC utilizata
Riscul de fractura pe baza FRAX incadrarea pe
categorii de risc
Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
Recomandari generale referitoare la
modificarea stilului de viata

Recomandari Nivel
evidenta
Exercitiu fizic in incarcare C
Intreruperea fumatului C
Evitarea excesului alcool (>2 unitati/zi) C
Aport nutritional vitamina D si Ca C
Evaluarea riscului de cadere C
Suplimentare calciu 1200-1500 mg/zi si vitamina D A

Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
Interventii farmacologice ACR/ASBMR in GIO
Medicament Doza, cale administrare Grad Grad
evidenta evidenta
DMO Fractura
Calciu Oral, 1000-1500 mg/zi A -
Vitamina D Oral, 800-1000UI/zi A -
Alendronat Oral, 70 mg/sapt A B
Risedronat Oral, 35 mg /sapt sau 150 A A
mg/luna
Acid zolendronic Iv, 5 mg/ an A -
Teriparatide Sc, 20 g/zi A A
Etidronat Oral, 400 mg zilnic, 2 sapt, la A A
fiecare 3 luni

Henneicke H, 2014; Lekamwasam, 2012; Weinstein, 2011

Medicatie anti-rezorbtiva: Bisfosfonati

- inlatura efect pro- - preventia pierderii scaderea risc

apoptotic OB indus de DMO in conditii initiere fracturar
GC GC > 3L cresterea DMO
- promoveaza apoptoza - DMO scazuta (T- RIS
OC score<-1) care
- previn pierderea/ cresc utilizeaza GC > 3 L
DMO & reduc riscul - GC perioada
fracturar (vertebral) indelungata cu fractura
de fragilitate

Mecanism actiune Indicatii Eficacitate

prima linie terapeutica

Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
Medicatie osteoformatoare/
osteoanabolica: teriparatide

Stimuleaza formarea & rezorbtia

osoasa
Administrarea intermitenta
A doua linie terapeutica
stimuleaza formarea osoasa >>
GIO cu risc fracturar inalt rezorbtia osoasa
Stimuleaza direct OB-geneza
Inhiba apoptoza OC

Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
Algoritm decizional ACR la femei premeno
si barbati < 50 ani
Conduita terapeutica in functie de fractura de fragilitate
anterioara
Radiografie coloana toracica & lombara
VFA-DXA
In prezenta fracturii de fragilitate anterioare recomandare de
tratament farmacologic
Atentie la bisfosfonati la femeia de varsta fertila (categorie
risc C pe sarcina)
Absenta fracturii anterioare evidente insuficiente pentru
terapia farmacologica

Buehring, 2013; Lekamwasam, 2012;

Algoritm decizional ACR la femei premeno
si barbati < 50 ani
GC 1-3L
>5mg/zi - ALN, RIS
>7.5mg/zi - ZLN

Femei fara GC >3L

ALN, RIS, ZLN,
potential fertil
teriparatide
Fractura Barbati <50 ani
fragilitate
prevalenta GC 1-3L
Femei cu Nu exista consens
Consiliere potential fertil
si evaluare
factori risc
GC >3L
Fara fractura Date inadecvate >7.5 mg/zi ALN,
fragilitate pt recomandare RIS, teriparatide
<7.5 mg/zi fara
consens

Buehring, 2013; Lekamwasam, 2012

Algoritm simplificat tratament GIO:
femeie premeno si barbat< 50 ani
Status GC >3L Femeie Femeie
fracturar Echivalent premeno varsta premeno
prednison fertila inafata varstei
(mg/zi) fertile
Barbat < 50 ani
DA < 5-7.5 NU* DA
>5-7.5 DA DA
NU <5-7.5 NU* NU*
>5-7.5 NU* DA

DA = tratament anti-osteoporotic, Ca & vital M adjuvant, exercitiu fizic regulat

NU = Ca & vital M adjuvant, exercitiu fizic regulat
*temporizarea terapiei anti-osteoporotice bazata pe absenta factori risc
(scadere DMO, scor Z scazut, caderi frecvente
Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
Algoritm decizional ACR la femei
postmeno si barbati > 50 ani
Evaluare factori risc la
initierea GC/ cazuri
deja sub GC

Monitorizare
pacient pe terapie Evaluarea
GC categoriei risc
(FRAX)

Risc inalt*
Risc scazut* Risc mediu* GC <5 mg/zi <1luna:
GC <7.5 mg/zi - NU trat GC <7.5 mg/zi ALN, ALN, RIS, ZLN
farmacologic RIS GC>5 mg/zi <1 luna sau
GC>7.5 mg/zi ALN, GC>7.5 mg/zi ALN, orice doza GC > 1luna:
RIS, ZLN RIS, ZLN ALN, RIS, ZLN,
teriparatide

*pt pacienti cu risc jos sau mediu, recomandarile se refera la durata > 3luni GC
Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
Algoritm simplificat tratament GIO:
femeie postmeno si barbat > 50 ani

Status GC >3L Risc Risc Risc

fracturar Echivalent fracturar fracturar fracturar
prednison scazut mediu inalt
(mg/zi) (<10%) (10-20%) (>20%)

DA < 5-7.5 DA DA DA
>5-7.5 DA DA DA
NU <5-7.5 NU NU* DA
>5-7.5 DA DA DA

DA = tratament anti-osteoporotic, Ca & vital M adjuvant, exercitiu fizic regulat

NU = Ca & vital M adjuvant, exercitiu fizic regulat
*temporizarea terapiei anti-osteoporotice bazata pe absenta factori risc
(scadere DMO, scor Z scazut, caderi frecvente
Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
Weinstein, N Engl J Med, 2011
Agenda
Patobiologia osteoporozei glucocorticoid-induse

Ghidul ACR pentru osteoporoza glucocorticoid-

indusa
Dianostic
Management
Monitorizare
Recomandari de monitorizare in conditiile
adminstrarii GC pe termen lung (>3 luni)

Recomandari Nivel
evidenta
DXA la baseline cu evaluari ulterioare seriate a DMO C
Evaluare anuala a nivelului seric 25-hidroxivitamina D C
+ Masurare PINP seric dupa 3 luni de teriparatide
Inaltime initiala si evaluare anuala C
Evaluare fracture de fragilitate prevalente/ incidente C
Evaluare radiologica a fracturii vertebrale SAU DXA-VFA C
(vertebral fracture assessment)
Evaluarea compliantei/aderentei la medicatia anti- C
osteoporotica

Buehring, 2013; Lekamwasam, 2012;

Recomandari de evaluare DMO in conditiile
administrarii GC pe termen lung

National Osteoporosis Pacienti care sunt sau vor

Foundation (NOF) fi tratati cu GC pentru > o luna

American Association of
optional, la pacienti aflati
Clinical Endocrinologists
(AACE)
GC pe termen lung

American College of - la initierea GC cronice (>3L), doza >5mg/zi

Rheumatology - toti cei care fac trat de durata indiferent
(ACR) daca au suferit / nu o fractura

Bone Mass
Measurement Act >7.5mg/zi, > 3 luni
(BMAA)
Weinstein, N Engl J Med, 2011
Evaluare si monitorizare GIO

DXA lombar
Evaluare
La 6 -12 luni pentru DMO
diagnosticare

DXA lombar
(pierdere 3-10% in
Monitorizarea
primul an de GC)
terapiei
6 luni (GC doze
inalte) 12-16 luni

Briot; 2015; Buehring, 2013;; Grossman, 2010; Henneicke, 2013; Orcel, 2014; Gonzales-Macias 2015; Lekamwasam 2012; Weinstein, 2011
Concluzii
GC exercita efecte multivalente asupra metabolismului osos,
excesul GC determinand supresia formarii & rezorbtie osoasa

GIO este cea mai comuna cauza de OP secundara sub 50 ani si

cea mai frecventa iatrogenie in OP

Expunerea anterioara sau curenta la GC creste riscul pierderii

osoase si de fractura

FRAX evalueaza insufficient riscul fracturar in GIO

Se recomanda profilaxia/ terapia in toate situatiile in care se

adminstreaza GC pe termen lung

Exista ghiduri si recomandari internationale recente pentru GIO