FARMACOTERAPIA OSTEOPOROZEI

Osteoporoza
afectiune generala a sheletului caracterizata prin reducerea semnificativa sau
pierderea rezistentei oaselor ca urmare a:
◄ scaderii masei osoase
◄ deterioarii microarhitecturii tesutului osos, fapt care predispune individul la un risc
crescut de fractura
Rezistenta oaselor (soliditatea) este rezultanta a doi factori :
■ calitatea oaselor : microarhitectura, remodelare
■ densitatea minerala osoasa (DMO)
Pina la aparitia fracturilor (care sint complicatii ale bolii) este o afectiune
asimptomatica.
Pe masura ce masa ososasa scade sub un nivel critic, apar fracturile osteoporotice
localizate mai ales la nivelul coloanei vertebrale, radiusului,extremitatii superioare a
femurului.
La nivelul osului distingem:
◄ zona corticala = cortexul osos ce constituie invelisul compact ,protector al osului
◄ zona trabeculara = spongioasa care constituie un esafodaj ce sustine cortexul
osos.
Osul se afla intr-o permanenta stare de modificare,prin care tesutul osos imbatrinit
este inlaturat si inlocuit cu tesut osos tinar;procesul este cunoscutsub denumirea de
remodelare osoasa, fiind o succesiune continua de :
◄ resorbtie = osteoliza
◄ refacere = osteogeneza ,
a tesutului osos .
Resorbtia este realizata de osteoclaste = celule care au sarcina de a distruge si
indeparta tesutul osos imbatrinit .
Osteogeneza este realizata de catre osteoblaste = celule care initiaza procesul de
constructie a noii matrice osoase .
Perturbarile balantei intre osteoliza si osteogeneza in favoarea osteolizei determina
pierderea de masa osoasa ,caracterizata prin doua faze distincte:
☺ faza lenta → incepe la ambele sexe ,dupa virsta de 35 ani si continua pina la
virste avansate
→ produce pierderi cantitative similare ale osului trabecular si cortical

☻ faza accelerata,tranzitorie → pierdere disproportionate de os trabecular

→ intilnita la femei in primii 4-8 ani dupa instalarea

1
 menopauzei ca urmare a deficitului estrogenic
survenit.
Se estimeaza ca o ♀ din patru si un ♂ din opt, peste virsta de 50ani, sufera de
osteoporoza.
Clasificare:

■ osteoporoza primara ( de involutie) → forma cea mai frecventa, care incepe la adultul
de virsta medie si progreseaza odat cu virsta

● osteoporoza de tip 1 = osteoporoza postmenopauza → cauza principala este

reprezentata de reducerea activitatii estrogenice ,reducere care determina
cresterea unor cytokine , IL-6 , stimulind astfel catabolismul osos

● osteoporoza de tip 2 = osteoporoza de virsta → este legata direct de urmatorii

factori implicate in procesul de imbatrinire:
◄ malnutritia
◄ resorbtia intestinala redusa de calciu
◄ deficitul de vitamina D
◄ hiperparatiroidismul secundar
◄ mobilitatea redusa
◄ scaderea functiei osteoblastice

■ osteoporoza secundara → de etiologie :

● endocrina : hiperparatiroidism,hipogonadism
● nutritionala : sindrom de malabsorbtie, deficit prelungit de calciu si vitamina D,
alcoolism
● iatrogena : corticoterapie peste 3 luni consecutive, anticonvulsivante, heparina.

MEDICAMENTE ANTIOSTEOPOROTICE

Clasificare :

◄ Medicamente inhibitoare ale resorbtiei osoase = antiresorbtive

■ BIFOSFONATI :

‼ acid alendronic (Fosamax )

2
 ‼ acid risedronic (Actonel)
‼ acid tiludronic (Skelid)
‼ acid zoledronic (Zometa)
‼ acid ibandronic (Bonviva)
‼ clodronat disodic (Bonefos)
‼ pamidronat disodic (Aredia)

■ ESTROPROGESTATIVE :

‼ Etinilestradiol
‼17-β- estradiol,
‼ estrogeni conjugate,
‼ tibolona (Livial)

■ MODULATORI SELECTIVI AI RECEPTORILOR ESTROGENICI (SERM)

‼ Raloxifen (Evista)

■ HORMONI PARATIROIDIENI

‼ Calcitonina

Prin actiunea lor antiosteoclastica reduce pierderea de masa osoasa si scad riscul
fracturilor.

◄ Medicamente stimulante ale formarii osului = anabolice osoase

■ SARURI DE FLUOR
■ PARATHORMONUL
■ RANELATUL DE STRONTIU
■ STATINELE

Stimulind functia osteoblastelor si diminuindu-le apoptoza au ca rezultat cresterea

masei osoase ,mai ales trabeculare suficient de mult pentru a reduce riscul aparitie unei
fracturi osteoporotice.

BIFOSFONATII

3
 Sint compusi sintetici analogi ai pirofosfatului (= reglator endogen al turnover-ului
osos) ce contin in molecula in locul gruparii P-O-P a pirofosfatului gruparea P-C-P care:
■ le confera stabilitate
■ este responsabila de afinitatea lor pentru tesutul osos.

Farmacocinetica

◄ biodisponibilitatea p.o. este redusa 1-3% chiar si la administrarea pe stomacul gol; in

prezenta alimentelor si a bauturilor (apa minerala,cafea,sucuri de fructe) bd.p.o. este
practice suprimata → se impune administrarea cu 30 minute cel putin inaintea
ingerarii oricarui aliment solid sau lichid ,cu apa de la robinet.
◄ 60% din doza absorbita se fixeaza in os ,iar restul se elimina ca atare in principal pe
cale urinara.
Timpul de injumatatire plasmatic = 4-6 ore
Timpul de injumatatire osos = lung (de la citeva luni la citiva ani)

Farmacodinamie

Inhiba osteoliza prin actiune antiosteoclastica determinind astfel incetinirea

turnover-ului osos;se fixeaza preferential pe situsurile active de resorbtie osoasa ,la
nivelul carora inhiba activitatea resorbtiva a osteoclastelor fara a altera osteogeneza.
La scara celulara au fost evidentiate diferite mecanisme ,care explica modul de
actiune a acestor compusi :
■ diminuarea numarului de osteoclaste,prin inhibarea recrutarii acestor celule in
procesul de osteoliza
■ actiune citotoxica directa
■ inhibarea aderarii precursorilor osteoclastici pe matricea osoasa
■ inducerea apoptozei osteoclastelor
■ inhibarea activitatii osteoclastelor :
- reduce numarul de focare active de resorbtie osoasa
- limiteaza profunzimea cavitatilor de resorbtie
La nivel molecular actiunea bifosfonatilor poate fi mediate printr-o legare directa de
un receptor localizat :
● la nivelul membranei celulare sau
● in interiorul celulei ,prin interactiune cu enzimele care intervin in metabolismul
celular.
Studiile recente au aratat ca bifosfonatii au o dubla eficacitate :
◄ in plan cantitativ impiedica diminuarea accelerate a masei osoase
◄ in plan calitativ stopeaza deteriorarea microarhitecturii tesutului osos.

4
 Farmacotoxicologie

Sint medicamente bine tolerate in organism ;efectele cele mai frecvent semnalate
sint :
■ tulburari digestive dozo-dependente : dureri
abdominale,dispepsie,greturi,regurgitari
acide,balonari,diaree,gust metallic
■ inhibarea mineralizarii osoase cu risc de osteomalacie iatrogena;efectul dispare
prin
administrarea ciclica a bifosfonatului (etidronat = generatia I)
■ afectare esofagiana
→ complicatie specifica terapiei cu alendronat ,legata frecvent de nerespectarea
regulilor de administrare:
‼ adminstrarea cu un volum mare de apa
‼ pastrarea pozitiei ortostatice sau sezind in pozitie ridicata minim 30 min.
dupa administrare
→ se manifesta prin : deglutitie dureroasa,dureri retrosternale,aparitia/agravarea
arsurilor epigastrice,eroziuni si ulceratii esofagiene.

Farmacoepidemiologie

‼ sarcina,alaptare,copii,insuficienta renala severa (clearance al creatininei ≤

30ml./min) ,afectiuni esofagiene, hipocalcemie, incapacitate de a mentine pozitia
ortostatica sau sezind in pozitie ridicata minim 30 minute dupa administrarea acestor
compusi.

Farmacoterapie

Fiind inhibitori puternici ai resorbtiei osoase, bifosfonatii constituie terapie

medicamentoasa de prima intentie in :
‼ prevenirea si tratamentul osteoporozei postmenopauza
‼ tratamentul osteoporozei la barbatii peste 50 ani
‼ prevenirea si tratamentul osteoporozei induse de glucocorticoizi (la pacientii de
orice
virsta,cu diverse afectiuni care impun o corticoterapie sistemica prelungita)
‼ tratamentul osteoporozei de virsta

Farmacografie

◄ p.o.

5
◄ parenteral – la pacientii cu boala Paget si metastaze osoase .

Nu exista nici un consens privind durata terapiei cu bifosfonati in osteoporoza ,dar un

beneficiu therapeutic semnificativ a fost observat la pacientii tratati minim 3 ani.

Interactiuni

‼ alendronat + AINS → risc de ulceratii esofagiene ;se evita asocierea la pacientii cu

leziuni esofagiene in antecedente
‼ bifosfonati (p.o.) + saruri de calciu,aluminiu,fier :
→ bd.p.o.cvasinula cu compromiterea efectului terapeutic
→ se administreaza la interval de cel putin 2 ore.

MODULATORI SELECTIVI AI RECEPTORILOR ESTROGENI

( SERM)

Clasa noua de agenti antiosteoclastici utilizati pentru profilaxia si tratamentul

osteoporozei postmenopauza.
Acesti compusi cu structura chimica apropiata,se leaga de receptorii estrogenici cu o
afinitate echivalenta cu cea a estradiolului si exercita aupra lor ,in functie de tesut efecte
agoniste / antagoniste avind utilizari terapeutice diferite.

Clasificare:

◄ SERM de generatia I
Clomifen → utilizat in ginecologie pentru tratamentul sterilitatii prin anovulatie
sau disovulatie
Tamoxifen → utilizat in oncologie pentru tratamentul cancerului de sin ,datorita
efectului sau antiestrogenic evident la nivelul tesutului mamar.

◄SERM de generatia a II a
Raloxifen → singurul compus omologat pina in present pentru tratamentul si
prevenirea osteoporezei postmenopauza
6
 Farmacocinetica

■ absorbtie rapida dupa administrarea p.o.

■ legare de proteinele plasmatice inalta ,peste 95%
■ sufera efect de prim pasaj hepatic
■ se excreta prin fecale ca atare si metabolite glucuronici ;in proportie redusa se
elimina
si prin urina.

Farmacodinamie
In functie de tesut se comporta ca agonist sau antagonist :
■ tesut osos → agonist estrogenic, manifestind efect antiresorbtiv, mai ales la nivelul
coloanei vertrebale
■ sistem cardiovascular → agonist estrogenic, putind avea un efect benefic asupra
sanatatii cordului, ca urmare a diminuarii titrului de LDL si
colesterol total
■ tesut mamar si endometru → antagonist estrogenic reducind riscul cancerului de sin
si
al carcinomului uterin
Administrat in mod continuu 60mg./zit imp de mai multi ani determina:
☺ creste densitatea minerala osoasa la nivelul coloanei lombare
☺ incetineste turnover-ul osos (efect mai putin marcat fata de cel al estrogenilor)
☺ previne pierderea de masa osoasa la nivelul extremitatii superioare a femurului si al
scheletului in ansamblu
☺ reduce semnificativ riscul tasarilor si fracturilor vertebrale
☺ determina o diminuare semnificativa a titrului colesterolului total si LDL fara a
modifica semnificativ concentratia TAG si HDL
☺ la nivelul sinului are efect antiestrogenic asemantor tamoxifenului,prin urmare nu
produce stare de discomfort si tensiune mamara.
☺ la nivel uterin spre deosebire de estrogeni ,nu are efect stimulator la nivelul
endometrului ,deci :
‼ nu determina :
■ hiperplazie endometriala
■ singerari vaginale
‼ nu creste riscul de carcinom uterin
☺ nu amelioreaza simptomele urogenitale si manifestarile vasomotorii asociate
deficitului estrogenic din menopauza.

Farmacotoxicologie

7
 Este in general un medicament bine tolerat de catre organism;rareori au
fost semnalate:
‼ bufeuri de caldura (mai ales in primele luni)
‼ crampe musculare la nivelul gambelor, de intensitate usoara sau moderata
‼ edeme periferice
‼ usoara scadere a numarului de plachete
‼ tromboembolism major :
→ efectul advers cel mai redutabil
→ pentru diminuarea riscului tromboembolic se recomanda oprirea
tratamentului cu minim 72 ore inaintea unei interventii chirurgicale si
reluarea tratamentului numai dupa mobilizarea pacientei.

Farmacoepidemiologie

☻ episod actual sau recent de accident tromboembolic venos

☻ imobilizare prelungita la pat
☻ insuficienta hepatica si renala grava
☻ hipersensibilitate la raloxifen

Farmacoterapie

■ prevenirea si tratamentul osteoporozei postmenopauza

Poate reprezenta o medicatie de prima intentie sau alternativ a terapiei hormonale de
substitutie pentru prevenirea si tratarea fracturilor vertebrale de origine non-traumatica
la femeile aflate in postmenopauza.

Farmacografie
60mg./zi p.o. citiva ani in orice moment al zilei
Pentru femeile cu dieta saraca in calciu se recomanda asocierea unui aport
suplimentar de calciu si viatamina D.

CALCITONINA

Hormon peptidic endogen secretat de sistemul celulelor C parafoliculare localizate in

principal in glanda tiroida si in masura mai mica in timus si paratiroide.
Biosinteza si secretia de calcitonina este reglata de concentratia plasmatica a
calciului : nivelul ridicat al calcemiei se asociaza cu eliberarea crescuta a calcitoninei.
8
 Secretia de calcitonina este stimulate si de : catecolamine, glucagon,gastrina,
colecistokinina .
In prezent se utilizeaza preparate sintetice de calcitonine:
◄ de etiologie umana ,dozate in mg.
◄ de somon,dozate in U.I. → cea mai active avind o actiune antiresorbtiva de 30-50 ori
mai puternica decit calcitonina umana
Bioactivitatea sa inalta la nivelul organismului uman este determinata de :
■ stabilitatea fizico-chimica mare
■ rata mai lenta a clearance-ului metabolic
■ afinitatea mai mare pentru receptorii de la nivelul osteoclastelor
■ biotransformarea la metaboliti active

Farmacodinamie
Administrata parenteral sau intranasal calcitonina prezinta efect:

◄ antiresorbtiv osos :

☺ efect acut de inhibare a osteolizei ca urmare a diminuarii mobilizarii

osteoclastelor catre suprafetele de resorbtie osoasa ,ceea ce determina
normalizarea turnover-ului osos.

☺ efect cronic de reducere progresiva a numarului de osteoclaste.

Calcitonina determina o stabilizare a continutului mineral osos ,sau chiar un cistig de

masa osoasa,mai ales la nivelul coloanei vertebrale ;ameliorarea densitatii minerale
osoase lombare incepe sa devina evidenta dupa 6-8 luni.

◄ analgezic diminuind durerea acuta de miscare si de repaus care se asociaza frecvent

unei fracturi recente ; permite reducerea dozei de analgezice.

Farmacotoxicologie
Efectele secundare cel mai frecvent semnalate :

‼ tulburari gastro-intestinale tranzitorii manifestate mai ales prin greata,voma ,ce pot fi
atenuate prin administrare prealabila a unui antiemetic sau antihistaminic H 1.
‼ hipersensibilitate cutanata cu congestia fetei si eruptii cutanate pruriginoase.
‼ uscarea,iritarea si singerari la nivelul mucoasei nazale
‼ toleranta la calcitonina :
■ survine dupa administrarea prelungita (peste 2 ani) la ~30% din cazuri
■ este atribuita mai multor factori :

9
 ● sinteza de anticorpi anticalcitonina
● “down-regulation” la nivelul receptorilor osteoclastici pentru calcitonina

Farmacoepidemiologie

◄ sarcina,alaptare,hipersensibilitate la calcitonina

Farmacoterapie

☻ tratamentul osteoporozei postmenopauza (terapie de a treia alternativa)

☻ tratamentul de a doua sau a treia alternative al osteoporozei de virsta si
osteoporozei
induse de glucocorticoizi.
☻ tratamentul de prima alegere in durerile associate fracturilor vertebrale recente.
☻ boala Paget → productia anarhica de tesut osos de structura grosolana,dens si mai
putin rezistent.
☻ hipercalcemii de etiologie variata

ESTROPROGESTATIVELE

Estrogenii sint agenti antiresorbtivi care inhiba resorbtia osoasa prin reducerea
frecventei de activare as ciclului de remodelare osoasa.
Rolul lor important in conservarea masei osoase poate fi explicat prin mecanisme
intricate:

■ avind receptori la nivelul osteoclastelor ,inhiba direct activitatea resorbtiva a

acestor
celule ,prin blocarea sintezei enzimelor lizozomale care intervin in resorbtia osoasa.
■ stimuleaza sinteza si secretia factorului de crestere TGF – β ,care are un puternic
efect inhibitor asupra resorbtiei osoase.
■ inhiba sinteza IL-1 si IL-6 care activeaza resorbtia osoasa
■ stimuleaza secretia de calcitonina.

Farmacotoxicologie

Utilizata pe termen scurt de maxim 5 ani estrogenoterapia nu implica riscuri

majore ,efectele adverse cele mai frecvent semnalate fiind :
‼ senzatie de tensiune mamara

10
 ‼ revenirea menstrelor
‼ singerari vaginale anormale
‼ crampe la nivelul gambelor
‼ retentie hidrica
‼ crestere ponderala

Recomandarea pe termen lung peste 5-7 ani trebuie atent evaluata clinic si biologic
d.p.d.v.al raportului beneficiu –risc apreciind pentru fiecare pacienta in parte avantajele
si inconvenientele :
‼ incidenta usor crescuta a cancerului de sin ;riscul creste proportional cu durata
terapiei :
■ 2/1000-5 ani
■ 6/1000-10ani
■ 12/1000- 15 ani
‼ mastodinii benigne
‼ hiperplazia de endometru si cancer endometrial
‼ accidente troboembolice ca urmare a cresterii coagulabilitatii singelui si
agregabilitatii plachetare.
‼ afectare hepato-biliara :
■ cresterea valorilor bilirubinei si transaminazelor
■ aparitia litiazei biliare
‼ risc de accidente neuro-psihice : depresie,iritabilitate,agravarea crizelor
migrenoase
‼ HTA reversibila ca urmare a cresterii activitatii sistemului renina –angiotensina-
-aldosteron.

Farmacoepidemiologie

Contraindicatii :

‼ absolute:

■ istoric familial de cancer mamar sau uterin

■ anomalii mamografice
■ hemoragii genitale nediagnosticate
■ accidente trombo-embolice recente
■ insuficienta hepatica severa

‼ relative :
■ HTA

11
 ■ litiaza biliara
■ endometrioza

Farmacoterapie:
◄ prevenirea osteoporozei postmenopauza ca tratament de prima intentie
◄ tratamentul osteoporozei confirmate la femeile in menopauza ca terapie de a
doua alternative

Farmacografie

◄ p.o. comprimate
◄ transdermic → plasturi (1 plasture /7 zile in zona inferioara a corpului)
◄ subcutanat → implante solide

RANELATUL DE STRONTIU

Farmacodinamie

☻stimuleaza formarea de tesut osos

☺ reduce resorbtia osoasa ,
determinid o reechilibrare a tesutului turnover-lui osos ,in favoarea formarii osoase.
Reduce semnificativ riscul fracturilor vertebrale si de sold la femeile cu osteoporoza
postmenopauza ,cu sau fara fracturi anterioare.

Farmacotoxicologie

Pe parcursul studiilor clinice reactiile adverse cel mai frecvent raportate au fost:
■ greata,diaree,dureri de cap,iritatii ale pielii
Mai rar au fost raportate: flebita,stare generala de rau,tulburari de memorie si in
cazuri rare convulsii.

Farmacoepidemiologie

Contraindicatii
■ hipersensibilitate la ranelatul de strontium sau celelalte componente
■ clearance al creatininei sub 30ml./min
■ sarcina
■ alaptare

12
Precautii :
■ risc crescut de tromboembolism venos ,inclusive la cele cu antecedente
■ fenilcetonurie ( ‼OSSEOR contine aspartam )

Interactiuni

■ administarea preparatelor de calciu (medicamente antiacide si alimente) se face la o

distanta de cel putin 2 ore
■ in timpul tratamentului cu tetraclina sau chinolone se intrerupe administrarea
ranelatului de strontiu

Farmacografie

Osseor : 1 plic de 2 g dizolvat in apa seara la culcare

Osteomalacie
→ decalcifiere osoasa a adultului si virstnicului,provocata de o mineralizare osoasa de
proasta calitate (legat de o carenta de vitamina D)
→ echivalentul la adult al rahitismului,
→ se traduce prin dureri cvasiconstante,cu amplasare in solduri si umeri
→ asministrarea de vitamina D asigura in general o vindecare rapida;in general se
asociaza si calciu.

13
14
 Aspecte comparative ale medicatiei antiosteoporotice

Medicament Avantaje Dezavantaje

Bifosfonati Efect antiresorbtiv la nivel Nesemnificative :efectele

vertebral si periferic rapid si
remanent
Aderenta terapeutica buna ,
mai ales pentru comprimatul
saptaminal/lunar
Raloxifen (SERM) Efect antiresorbtiv la nivel
vertebral
Reducerea riscului de cancer
mamar
Calcitonina Efect analgezic asociat
efectului antiosteoclastic
digestive anulate sau foarte
discrete datorita administra
saptaminale/lunare
Fara efect antiresorbtiv osos
la nivel periferic
Efect antiresorbtiv osos
modest

Terapia hormonala de Efect antiresorbtiv osos la Cresterea riscului de cancer

substitutie nivel vertebral si periferic mamar
Prevenirea efectelor Accident tromboembolic
secundare ale menopauzei Singerari vaginale
Reducerea riscului de cancer Senzatie de tensiune mamar
de colon
Ranelatul de strontiu Mecanism dublu de actiune: Efecte adverse
● creste formarea tesutului nesemnificative
osos Precautii in caz de clearance
● reduce resorbtia osoasa al creatininei < 30ml/min si
Reduce riscul de fracturi risc crescut de
osteoporotice vertebrale si de tromboembolism venos
sold

15