13 07 26 Plavix 75 MG Si 300 MG RCP Var II WS 397 Acquired Haemophilia

1.
DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI
Plavix 75 mg comprimate filmate
2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV
Fiecare comprimat filmat conine clopidogrel 75 mg (sub form de hidrogensulfat).
Excipieni cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conine lactoz 3 mg i ulei de ricin hidrogenat 3,3 mg.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTIC
Comprimat filmat
Roz, rotund, biconvex, inscripionat cu 75 pe o fa i 1171 pe cealalt fa.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaii terapeutice
Prevenirea accidentelor aterotrombotice

Clopidogrelul este indicat la:
Pacieni aduli cu infarct miocardic (anterior cu cteva zile, dar mai recent de 35 de zile),
accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau
arteriopatie obliterant a membrelor inferioare dovedit.
Pacieni aduli cu sindrom coronarian acut:

- Sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST (angin pectoral instabil
sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacieni supui implantrii de stent dup intervenie
coronarian percutanat, n asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, n asociere cu AAS, la pacienii
tratai medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea accidentelor aterotrombotice i tromboembolice n fibrilaia atrial

La pacienii aduli cu fibrilaie atrial, care au cel puin un factor de risc pentru accidente vasculare,
care nu pot fi tratai cu un antagonist al vitaminei K (AVK) i care au risc sczut de sngerare,
clopidogrelul este indicat n asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice i
tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.
Pentru informaii suplimentare, v rugm s citii pct. 5.1.
4.2 Doze i mod de administrare
Doze
Aduli i persoane vrstnice
Clopidogrelul trebuie administrat n doz de 75 mg pe zi, n priz unic.
1
La pacienii cu sindrom coronarian acut:
sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniiat cu o doz de
ncrcare unic, de 300 mg i apoi continuat cu o doz de 75 mg o dat pe zi (n asociere
cu acid acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost
asociate cu un risc crescut de sngerare, se recomand ca dozele de AAS s nu depeasc
100 mg. Durata optim a tratamentului nu a fost stabilit cu exactitate. Datele din studiile
clinice susin utilizarea sa pn la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni
(vezi pct. 5.1).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie
administrat n doz unic de 75 mg pe zi, pentru nceput sub form de doz de ncrcare
de 300 mg, n asociere cu AAS i cu sau fr trombolitice. La pacienii cu vrsta peste
75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniiat fr doz de ncrcare. Tratamentul
asociat trebuie nceput ct de curnd posibil dup debutul simptomelor i continuat pentru
cel puin patru sptmni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru
sptmni nu a fost studiat n acest context (vezi pct. 5.1).
La pacienii cu fibrilaie atrial, clopidogrelul trebuie administrat n doz zilnic unic de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie nceput i continuat n asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1)
Dac este omis o doz:

- n termen de mai puin de 12 ore dup ora stabilit: pacienii trebuie s ia doza imediat
i apoi s ia urmtoarea doz la ora stabilit.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienii trebuie s ia doza urmtoare la ora stabilit, iar
doza nu trebuie dublat.
Copii i adolesceni
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii, din motive legate de probleme referitoare la eficacitate
(vezi pct. 5.1).
Insuficien renal
Experiena terapeutic la pacienii cu insuficien renal este limitat (vezi pct. 4.4).
Insuficien hepatic
Experiena terapeutic la pacienii cu insuficien hepatic moderat, care pot avea diatez
hemoragic, este limitat (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale oral
Medicamentul poate fi administrat cu sau fr alimente.
4.3 Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 2 sau la
pct. 6.1.
Insuficien hepatic sever.
Leziune hemoragic evolutiv, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracranian.
4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Tulburri hemoragice i hematologice

Din cauza riscului de sngerare i de reacii adverse hematologice, trebuie luat n considerare
efectuarea prompt a hemogramei i/sau a altor teste adecvate, ori de cte ori apar simptome clinice
care sugereaz apariia sngerrii n timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la pacienii care pot prezenta un
risc crescut de sngerare n caz de traumatism, intervenii chirurgicale sau n cadrul altor condiii
2
patologice i la pacienii tratai cu AAS, heparin, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2. Pacienii trebuie urmrii atent
pentru orice semne de sngerare, inclusiv hemoragii oculte, n special n primele sptmni de
tratament i/sau dup proceduri cardiologice invazive sau intervenii chirurgicale. Administrarea
concomitent de clopidogrel i anticoagulante orale nu este recomandat, deoarece aceast asociere
poate crete intensitatea sngerrilor (vezi pct. 4.5).
Dac pacientul urmeaz s fie supus unei intervenii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, tratamentul cu clopidogrel trebuie ntrerupt cu 7 zile nainte de
intervenie. Pacienii trebuie s informeze medicii i stomatologii c urmeaz tratament cu clopidogrel,
naintea programrii oricrei intervenii chirurgicale i nainte de a lua orice medicament nou.
Clopidogrelul prelungete timpul de sngerare i trebuie utilizat cu pruden la pacienii cu leziuni
susceptibile de a sngera (n special gastro-intestinale i intraoculare).
Pacienii trebuie informai c tratamentul cu clopidogrel (n monoterapie sau n asociere cu AAS)

poate s prelungeasc timpul de sngerare i c trebuie s se adreseze medicului n cazul oricrei
sngerri anormale (prin localizare sau durat).
Purpur trombotic trombocitopenic (PTT)

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpur trombotic trombocitopenic (PTT) n timpul utilizrii
de clopidogrel, uneori dup o expunere de scurt durat. Aceasta se caracterizeaz prin
trombocitopenie i anemie hemolitic microangiopatic, asociate cu tulburri neurologice, afectarea
funciei renale sau febr. PTT este o afeciune cu evoluie potenial letal, care impune tratament
prompt, inclusiv plasmaferez.
Hemofilie dobndit
Dup utilizarea clopidogrelului, s-a raportat hemofilie dobndit. n cazurile de prelungire izolat,
confirmat, a timpului de tromboplastin parial activat (aPTT), asociat sau nu cu sngerare, trebuie
luat n considerare hemofilia dobndit. Pacienii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobndit
trebuie luai n eviden i tratai de ctre specialiti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
ntrerupt.
Accident vascular cerebral ischemic recent

Din lips de date, clopidogrelul nu este recomandat n primele 7 zile dup un accident vascular
cerebral ischemic acut.
Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetic: La pacienii care sunt metabolizatori cu activitate lent pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, n dozele recomandate, se transform n mai mic msur n metabolitul su activ i are
un efect mai slab asupra funciei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parial pe calea CYP2C19 n metabolitul su activ, este de
ateptat ca utilizarea medicamentelor care inhib activitatea acestei enzime s determine concentraii
sczute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevana clinic a acestei interaciuni nu este clar. Ca
msur de precauie, trebuie descurajat utilizarea concomitent a inhibitorilor puternici sau moderai
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).
Hipersensibilitate ncruciat
Pacienii trebuie evaluai pentru antecedente personale de hipersensibilitate la o alt tienopiridin (cum
sunt ticlopidina, prasugrelul), deoarece a fost raportat hipersensibilitate ncruciat ntre tienopiridine
(vezi pct. 4.8). Pacienii care au prezentat anterior hipersensibilitate la alte tienopiridine trebuie
supravegheai cu atenie n timpul tratamentului pentru semne de hipersensibilitate la clopidogrel.
Insuficien renal
Experiena terapeutic privind utilizarea clopidogrelului la pacienii cu insuficien renal este
limitat. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la aceti pacieni (vezi pct. 4.2).
3
Insuficien hepatic
hemoragic, este limitat. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la aceast grup de
pacieni (vezi pct. 4.2).
Excipieni
Plavix conine lactoz. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de
lactaz (Lapp) sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz nu trebuie s utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conine ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca jen gastric i diaree.
4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune
Anticoagulante orale: administrarea concomitent de clopidogrel i anticoagulante orale nu este

recomandat, deoarece poate crete intensitatea sngerrilor (vezi pct. 4.4). Cu toate c administrarea
clopidogrelului n doz de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International
Normalised Ratio (INR) la pacienii la care s-a administrat tratament cu warfarin pe termen lung,
administrarea concomitent de clopidogrel i warfarin crete riscul de sngerare datorit efectelor
independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la pacienii tratai

concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregrii

plachetare induse de ADP, n timp ce clopidogrelul a potenat efectul AAS asupra agregrii plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitent a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sngerare determinat de administrarea de
clopidogrel. Este posibil o interaciune farmacodinamic ntre clopidogrel i acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o cretere a riscului de sngerare. Prin urmare, administrarea concomitent a
acestor dou medicamente trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul
i AAS au fost administrate n asociere pe o durat de pn la un an (vezi pct. 5.1).
Heparin: ntr-un studiu clinic efectuat la voluntari sntoi, administrarea clopidogrelului nu a

necesitat modificarea dozei de heparin i nu a influenat efectul heparinei asupra coagulrii.
Administrarea concomitent cu heparina nu a modificat inhibarea agregrii plachetare produs de
clopidogrel. Este posibil o interaciune farmacodinamic ntre clopidogrel i heparin, care determin
o cretere a riscului de sngerare. Prin urmare, administrarea concomitent a acestor dou
medicamente trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4).
Trombolitice: sigurana administrrii concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice

fibrino-specifice sau nonfibrino-specifice i heparine a fost evaluat la pacienii cu infarct miocardic
acut. Incidena hemoragiilor semnificative clinic a fost similar cu cea observat n cazul administrrii
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice i heparin (vezi pct. 4.8).
AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sntoi a artat c administrarea concomitent de

clopidogrel i naproxen crete frecvena hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, n
absena unor studii privind interaciunile cu alte AINS, deocamdat nu este clar stabilit dac riscul
hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea
concomitent de clopidogrel i AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuat cu pruden (vezi
pct. 4.4).
Interaciuni cu alte medicamente: deoarece clopidogrelul este metabolizat parial pe calea CYP2C19
n metabolitul su activ, este de ateptat ca utilizarea medicamentelor care inhib activitatea acestei
enzime s determine concentraii sczute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevana clinic a
4
acestei interaciuni nu este clar. Ca msur de precauie, trebuie descurajat utilizarea concomitent a
inhibitorilor puternici sau moderai ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 i 5.2).
Medicamentele care inhib CYP2C19 includ omeprazolul i esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina,

moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina,
oxcarbazepina i cloramfenicolul.
Inhibitori de pomp de protoni (IPP):

Omeprazolul, n doz de 80 mg o dat pe zi, administrat fie n acelai timp cu clopidogrelul, fie ntr-un
interval de 12 ore ntre administrrile celor dou medicamente, a sczut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de ncrcare) i 40% (pentru doza de ntreinere). Scderea a fost asociat cu o
reducere de 39% (pentru doza de ncrcare) i 21% (pentru doza de ntreinere) a inhibrii agregrii
plachetare. Este de ateptat ca esomeprazolul s aib o interaciune similar cu clopidogrelul.
Din studiile clinice i observaionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaiile
clinice ale acestei interaciuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), n termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca msur de precauie, trebuie descurajat utilizarea concomitent de
omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O scdere mai puin pronunat a expunerii la metabolit a fost observat n cazul administrrii
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentraiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de ncrcare)
i cu 14% (pentru doza de ntreinere) n timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dat pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scdere a valorii medii a inhibrii plachetare cu 15% i,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul c clopidogrelul poate fi administrat mpreun cu
pantoprazol.
Nu exist dovezi c alte medicamente care reduc aciditatea gastric, cum sunt antihistaminicele H2 (cu
excepia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, influeneaz activitatea
antiplachetar a clopidogrelului.
Alte medicamente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele
interaciuni farmacodinamice i farmacocinetice dintre clopidogrel i alte medicamente administrate
concomitent. Nu au fost observate interaciuni farmacodinamice semnificative clinic atunci cnd
clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipin sau cu ambele, atenolol i
nifedipin. n plus, activitatea farmacodinamic a clopidogrelului nu a fost influenat semnificativ de
administrarea concomitent cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitent de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau

ai teofilinei. Antiacidele nu au influenat gradul de absorbie a clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arat c administrarea concomitent a clopidogrelului cu fenitoina i

tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerat.
n afara informaiilor despre interaciunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interaciunile dintre clopidogrel i alte medicamente utilizate n mod curent la
pacienii cu boal aterotrombotic. Cu toate acestea, pacienilor inclui n studiile clinice cu
clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante,
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu,
hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice i
inhibitori ai GP IIb/IIIa, fr manifestarea unor interaciuni medicamentoase semnificative clinic.
5
4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel n timpul sarcinii, ca msur de
precauie, este de preferat s nu se utilizeze clopidogrel n timpul sarcinii.
Studiile la animale nu au evideniat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltrii
embrionare/fetale, naterii sau dezvoltrii post-natale (vezi pct. 5.3).
Alptarea
Nu se cunoate dac clopidogrelul se excret n laptele uman. Studiile la animale au evideniat excreia
clopidogrelului n lapte. Ca msur de precauie, alptarea nu trebuie continuat n timpul
tratamentului cu Plavix.
Fertilitatea
n studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat c afecteaz fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are nicio influen sau are influen neglijabil asupra capacitii de a conduce
vehicule i de a folosi utilaje.
4.8 Reacii adverse
Rezumatul profilului de siguran
Sigurana clopidogrelului a fost evaluat la mai mult de 44000 de pacieni care au participat n studii
clinice, dintre care peste 12000 de pacieni au fost tratai timp de 1 an sau mai mult. n general, efectul
clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu efectul AAS 325 mg/zi n cadrul studiului CAPRIE,
indiferent de vrst, sex i ras. Reaciile adverse semnificative clinic observate n studiile CAPRIE,
CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A sunt prezentate n continuare. n plus fa de experiena
din studiile clinice, au fost raportate spontan reacii adverse.
Sngerarea este cea mai frecvent reacie advers raportat att n studiile clinice, ct i dup punerea
pe pia, caz n care s-a raportat mai ales n decursul primei luni de tratament.
n studiul CAPRIE, la pacienii tratai, fie cu clopidogrel, fie cu AAS, incidena global a sngerrilor
de orice tip a fost de 9,3%. Incidena cazurilor severe a fost similar pentru clopidogrel i AAS.
n studiul CURE, nu s-a constatat un exces al sngerrilor majore n cazul tratamentului cu clopidogrel
plus AAS n primele 7 zile dup by-pass coronarian la pacienii la care s-a ntrerupt tratamentul cu mai
mult de 5 zile naintea interveniei chirurgicale. La pacienii la care s-a continuat tratamentul pe
parcursul celor 5 zile dinaintea interveniei de by-pass coronarian, frecvena evenimentelor a fost 9,6%
pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel plus AAS i 6,3% pentru grupul la care s-a
administrat placebo plus AAS.
n studiul CLARITY, a existat o cretere global a sngerrilor n grupul tratat cu clopidogrel plus
AAS, comparativ cu grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidena sngerrilor majore a fost similar
ntre cele dou grupuri. Aceasta a fost omogen n subgrupurile de pacieni definii prin caracteristici
iniiale i tip de tratament fibrinolitic sau cu heparin.
n studiul COMMIT, frecvena global a sngerrilor non-cerebrale majore sau cerebrale a fost mic i
similar n cele dou grupuri.
n studiul ACTIVE-A, frecvena sngerrilor majore a fost mai mare n grupul tratat cu clopidogrel +
AAS fa de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% fa de 4,3%). n ambele grupuri, majoritatea
sngerrilor majore au avut origine extracranian (5,3% n grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5%
6
n grupul tratat cu placebo + AAS), n principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5% fa de
1,8%). A existat un exces al sngerrilor intracraniene n grupul tratat cu clopidogrel + AAS
comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1,4% fa de, respectiv, 0,8%). Nu a existat o diferen
semnificativ statistic ntre grupuri n ceea ce privete frecvenele sngerrii letale (1,1% n grupul
tratat cu clopidogrel + AAS i 0,7% n grupul tratat cu placebo + AAS) i ale accidentului vascular
cerebral hemoragic (0,8% i, respectiv, 0,6%).
Lista sub form de tabel a reaciilor adverse
Reaciile adverse care fie au aprut n timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate n tabelul de mai jos. Frecvena este definit prin urmtoarea convenie: frecvente (1/100
i <1/10); mai puin frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000),
cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). n cadrul fiecrei grupe de
frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii.
Baza de date Frecvente Mai puin Rare Foarte rare, cu frecven

MedDRA pe frecvente necunoscut*
aparate, sisteme
i organe
Tulburri Trombocitopenie, Neutropenie, Purpur trombotic
hematologice i leucopenie, inclusiv trombocitopenic (PTT)
limfatice eozinofilie neutropenie (vezi pct. 4.4), anemie
sever aplastic, pancitopenie,
agranulocitoz,
trombocitopenie sever,
hemofilie A dobndit,
granulocitopenie, anemie
Tulburri ale Boala serului, reacii
sistemului anafilactoide,
imunitar hipersensibilitate ncruciat
ntre tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)*
Tulburri psihice Halucinaii, confuzie
Tulburri ale Hemoragie Tulburri ale gustului
sistemului nervos intracranian (au
fost raportate
cteva cazuri cu
evoluie letal),
cefalee,
parestezii,
ameeli
Tulburri oculare Hemoragie
ocular
(conjunctival,
intraocular,
retinian)
Tulburri Vertij
acustice i
vestibulare
Tulburri Hematom Hemoragie grav,
vasculare hemoragie a plgii
operatorii, vasculit,
hipotensiune arterial
7
aparate, sisteme
i organe
Tulburri Epistaxis Hemoragie la nivelul
respiratorii, tractului respirator
toracice i (hemoptizie, hemoragie
mediastinale pulmonar), bronhospasm,
pneumonit interstiial,
pneumonie eozinofilic
Tulburri gastro- Hemoragie Ulcer gastric i Hemoragie Hemoragie gastro-
intestinale gastro- duodenal, gastrit, retroperitoneal intestinal i
intestinal, vrsturi, grea, retroperitoneal cu evoluie
diaree, dureri constipaie, letal, pancreatit, colit
abdominale, flatulen (inclusiv colit ulcerativ
dispepsie sau limfocitar), stomatit
Tulburri Insuficien hepatic acut,
hepatobiliare hepatit, valori anormale ale
testelor funciei hepatice
Afeciuni Echimoze Erupie cutanat, Dermatit buloas
cutanate i ale prurit, hemoragie (necroliz epidermic
esutului cutanat toxic, sindrom Stevens
subcutanat (purpur) Johnson, eritem polimorf),
angioedem, sindrom de
hipersensibilitate la
medicamente, erupie
cutanat la medicamente, cu
eozinofilie i simptome
sistemice (DRESS), erupii
cutanate eritematoase,
urticarie, eczem, lichen
plan
Tulburri Hemoragii musculo-
musculo- scheletice (hemartroz),
scheletice i ale artrit, artralgie, mialgie
esutului
conjunctiv
Tulburri renale Hematurie Glomerulonefrit, creterea
i ale cilor creatininemiei
urinare
Tulburri Sngerare la Febr
generale i la locul injectrii
nivelul locului de
administrare
Investigaii Prelungire a
diagnostice timpului de
sngerare,
scdere a
numrului de
neutrofile,
scdere a
numrului de
trombocite
* Informaii referitoare la clopidogrel, cu frecven necunoscut.
8
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat, la:
Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sntescu nr. 48, sector 1
Bucureti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul dup administrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de sngerare i,

consecutiv, la complicaii hemoragice. n caz de sngerare, trebuie s se aib n vedere instituirea unui
tratament adecvat.
Nu exist antidot al activitii farmacologice a clopidogrelului. Dac este necesar corectarea rapid a
unui timp de sngerare prelungit, transfuzia de mas trombocitar poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETI FARMACOLOGICE
5.1 Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de aciune
Clopidogrelul este un pro-medicament al crui metabolit este un inhibitor al agregrii plachetare.

Clopidogrelul trebuie s fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhib agregarea plachetar. Metabolitul activ al clopidogrelului inhib selectiv legarea
adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul su plachetar P2Y12 i activarea ulterioar mediat de ctre
ADP a complexului glicoprotein GPIIb/IIIa, inhibnd astfel agregarea plachetar. Datorit legrii
ireversibile, funcionalitatea trombocitelor expuse este afectat pentru tot restul duratei lor de via
(aproximativ 7-10 zile), iar refacerea funciei trombocitare normale are loc cu o vitez corespunztoare
duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetar indus de ali agoniti dect ADP este, de
asemenea, inhibat prin blocarea amplificrii activrii plachetare de ctre ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezint
polimorfism sau sunt inhibate de ctre alte medicamente, nu toi pacienii vor avea un nivel adecvat al
inhibrii plachetare.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetat a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o important inhibare a agregrii

plachetare induse de ADP, ncepnd din prima zi de tratament; aceast inhibare a crescut apoi
progresiv i a atins starea de echilibru ntre a 3-a i a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnic de
75 mg a permis obinerea unui nivel mediu de inhibare a agregrii plachetare cuprins ntre 40% i
60%. Agregarea plachetar i timpul de sngerare au revenit treptat la valorile iniiale, n general
ntr-un interval de 5 zile dup ntreruperea tratamentului.
Eficacitate i siguran clinic
Sigurana i eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate n 5 studii dublu-orb, care au inclus peste
88000 de pacieni: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS i studiile CURE,
9
CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele
medicamente fiind administrate n asociere cu AAS i alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterant a
membrelor inferioare dovedit
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacieni cu aterotromboz, care s-a manifestat printr-un infarct
miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (ntre 7 zile i 6 luni) sau
printr-o arteriopatie obliterant a membrelor inferioare dovedit. Pacienii au fost repartizai n mod
randomizat n cele dou grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, i au fost
urmrii timp de 1 pn la 3 ani. n subgrupul de pacieni nrolai pentru infarct miocardic, cei mai
muli au primit AAS chiar n primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
Clopidogrelul a redus semnificativ incidena unor noi evenimente ischemice (criteriu final care
combin infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic i decesul de cauz vascular)
comparativ cu AAS. n analiza dup intenia de tratament, au fost observate 939 de evenimente n
grupul cu clopidogrel i 1020 de evenimente n grupul cu AAS (reducerea riscului relativ (RRR) 8,7%,
[I 95%: 0,2 - 16,4]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacieni tratai timp de 2 ani,
comparativ cu AAS, clopidogrelul s evite la un numr suplimentar de 10 pacieni (I: 0 - 20) apariia
unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalitii globale, ca i criteriu secundar, nu a demonstrat o
diferen semnificativ ntre clopidogrel (5,8%) i AAS (6,0%).
ntr-o analiz pe subgrupe dup criteriul de nrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterant a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingnd semnificaie statistic pentru p=0,003) la pacienii nrolai pentru arteriopatie obliterant a
membrelor inferioare (n special la cei care au avut n antecedente i un infarct miocardic)
(RRR = 23,7%; I: 8,9 - 36,2), i mai mic (nesemnificativ diferit fa de AAS) la pacienii nrolai
pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; I: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienii nrolai n
studiu avnd ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric
inferior, dar diferena nu a fost semnificativ statistic, fa de cel obinut cu AAS (RRR = -4,0%;
I: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). n plus, o analiz pe subgrupe de vrst a sugerat c beneficiul cu
clopidogrel la pacienii cu vrsta peste 75 de ani ar fi mai mic dect cel observat la pacienii cu vrsta
sub 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistic pentru a evalua eficacitatea n
fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dac diferenele observate ntre reducerile riscului relativ n
funcie de criteriul de nrolare sunt reale sau sunt rezultatul ntmplrii.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment
ST (angin pectoral instabil sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat n primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracic sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienii s prezinte fie modificri ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie
creteri ale valorilor enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puin dou ori mai
mari dect limita superioar a valorilor normale. Pacienilor li s-a administrat n mod randomizat
clopidogrel (doza de ncrcare de 300 mg, urmat de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303),
ambele administrate n asociere cu AAS (75-325 mg o dat pe zi) i alte tratamente standard. Pacienii
au fost tratai timp de pn la un an. n CURE, 823 de pacieni (6,6%) au fost tratai concomitent cu
antagoniti ai receptorilor GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparin a fost administrat la peste 90% dintre
pacieni i riscul relativ de sngerare ntre clopidogrel i placebo nu a fost influenat semnificativ de
tratamentul concomitent cu heparin.
Numrul de pacieni care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final
principal al studiului [deces de cauz cardiovascular (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) n grupul tratat cu clopidogrel i de 719 (11,4%) n grupul la
care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (I
10
95%: 10% - 28%; p=0,00009) n favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de
17% la pacienii tratai n mod conservator, de 29% la pacienii cu angioplastie coronarian
transluminal percutan (PTCA) cu sau fr stent i de 10% la cei cu by-pass coronarian (coronary
artery bypass graft CABG)]. Apariia de noi evenimente cardiovasculare (criteriul final principal de
evaluare) a fost prevenit, cu o reducere a riscului relativ de 22% (I: 8,6 - 33,4), 32% (I: 12,8 - 46,4),
4% (I: -26,9 - 26,7), 6% (I: -33,5 - 34,3) i 14% (I: -31,6 - 44,2) pe parcursul urmtoarelor intervale:
0-1 lun, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel, dup a 3-a lun de tratament,
beneficiul observat n grupul clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, n timp ce riscul hemoragic
a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului n CURE a fost asociat cu o scdere a necesarului de tratament trombolitic

(RRR = 43,3%; I: 24,3% - 57,5%) i cu antagoniti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; I: 6,5% - 28,3%).
Numrul de pacieni care au prezentat una dintre componentele criteriului final compus de evaluare
(deces de cauz CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractar) a fost de 1035 (16,5%) n
grupul tratat cu clopidogrel i de 1187 (18,8%) n grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce
corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (I 95%: 6% - 21%, p=0,0005), n favoarea grupului
tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativ statistic a
incidenei infarctului miocardic [287 (4,6%) n grupul tratat cu clopidogrel i 363 (5,8%) n grupul
placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenei respitalizrilor pentru angin pectoral
instabil.
Rezultatele obinute la grupe de pacieni cu caracteristici diferite (de exemplu angin pectoral
instabil sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vrst, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. n mod special, n cadrul unei
analize post-hoc la 2172 de pacieni (17% din populaia total din studiul CURE) supui implantrii de
stent (Stent-CURE), datele au artat c, n comparaie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR
semnificativ de 26,2% n favoarea clopidogrelului n ceea ce privete criteriul final principal compus
de evaluare (deces de cauz CV, IM, accident vascular cerebral) i, de asemenea, o RRR semnificativ
de 23,9% n ceea ce privete al doilea criteriu final principal compus de evaluare (deces de cauz CV,
IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractar). n plus, profilul de siguran al clopidogrelului
la aceast subpopulaie de pacieni nu a ridicat nicio problem deosebit. Prin urmare, rezultatele n
acest subset sunt n acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate

n faza acut sau pe termen lung (cum sunt: heparin/heparin cu mas molecular mic, antagoniti ai
GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante i inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dat pe zi).
La pacienii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, sigurana i eficacitatea clopidogrelului au

fost evaluate n 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY i COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacieni care s-au prezentat n primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST i au fost programai pentru tratament trombolitic. Pacienilor li
s-a administrat clopidogrel (doz de ncrcare de 300 mg, urmat de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele n asociere cu AAS (150 pn la 325 mg ca doz de ncrcare, urmat de 75 pn la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic i, dup caz, o heparin. Pacienii au fost urmrii timp de
30 de zile. Criteriul final principal compus a fost apariia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate n infarct sau decesul sau IM recurent nainte de angiografia coronarian. La
pacienii la care nu s-a efectuat angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul
miocardic recurent pn n ziua 8 sau pn la externare. Populaia de pacieni a inclus 19,7% femei i
29,2% pacieni 65 de ani. n total, 99,7% din pacieni au fost tratai cu fibrinolitice
(fibrino-specifice: 68,7% i nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% cu o heparin, 78,7% cu
beta-blocante, 54,7% cu inhibitori ai ECA i 63% cu statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienii din grupul tratat cu clopidogrel i 21,7% din cei din
grupul la care s-a administrat placebo au atins criteriul final principal de evaluare, ceea ce reprezint o
11
reducere a riscului absolut de 6,7% i o reducere a riscului relativ de 36% n favoarea clopidogrelului
(I 95%: 24 - 47%; p < 0,001), n principal legat de o reducere a gradului de ocluzie a arterei
implicate n infarct. Acest beneficiu a fost similar n toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele
referitoare la vrsta i sexul pacientului, localizarea infarctului i tipul de fibrinolitic sau de heparin
utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacieni care s-au prezentat n primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susinut de modificri ECG (adic
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramur stng). Pacienilor
li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), n asociere cu AAS
(162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau pn la externare. Criteriile finale principale compuse de
evaluare au fost decesul de orice cauz i prima apariie a reinfarctrii, a accidentului vascular cerebral
sau a decesului. Populaia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacieni 60 de ani (26% 70 de ani) i 54,5%
pacieni tratai cu fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauz cu 7% (p = 0,029) i riscul
relativ al asocierii reinfarctrii, accidentului vascular cerebral sau decesului cu 9% (p = 0,002), ceea ce
reprezint o reducere a riscului absolut de 0,5% i, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vrst, sex, tratament cu sau fr fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat nc din
primele 24 de ore.
Fibrilaie atrial
Studiile ACTIVE-W i ACTIVE-A, studii clinice separate n cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacieni cu fibrilaie atrial (FA) care au avut cel puin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au nrolat pacieni n studiul ACTIVE-W dac acetia erau
candidai pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina). Studiul
ACTIVE-A a inclus pacieni care nu puteau fi tratai cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au
dorit s primeasc acest tratament.
Studiul ACTIVE-W a demonstrat c tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace

comparativ cu clopidogrel i AAS.
Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a
comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandat de
AAS a fost de 75 pn la 100 mg/zi. Pacienii au fost tratai timp de pn la 5 ani.
Pacienii randomizai n cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentat, de
exemplu fie FA permanent sau cel puin 2 episoade de FA intermitent n ultimele 6 luni, i care au
avut cel puin unul dintre urmtorii factori de risc: vrsta 75 ani sau vrsta cuprins ntre 55 i 74 ani
i, fie diabet zaharat care necesit tratament medicamentos sau IM n antecedente, documentat, sau
boal coronarian documentat; tratai pentru hipertensiune arterial; accident vascular cerebral n
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non-SNC; disfuncie ventricular
stng cu fracia de ejecie a ventriculului stng <45%; sau arteriopatie obliterant a membrelor
inferioare dovedit. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0-6).
Criteriile majore de excludere pentru pacieni au fost ulcer gastro-duodenal documentat n ultimele
6 luni; hemoragie intracranian n antecedente; trombocitopenie semnificativ (numrul trombocitelor
< 50 x 109/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleran
la oricare dintre cei doi compui.
apte zeci i trei de procente (73%) dintre pacienii nrolai n studiul ACTIVE-A nu au putut fi tratai
cu AVK ca urmare a evalurii medicale, incapacitii de a urma programul privind monitorizarea INR
(international normalised ratio), predispoziiei pentru cderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sngerare; n cazul a 26% dintre pacieni, decizia medicului a avut la baz refuzul
pacientului de a lua AVK.
12
Populaia de pacieni a inclus 41,8% femei. Media de vrst a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacieni
avnd 75 ani. Un total de 23,0% dintre pacieni au fost tratai cu antiaritmice, 52,1% cu
beta-blocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA i 25,4% cu statine.
Numrul de pacieni care au atins criteriul final principal (timpul pn la prima apariie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non-SNC sau decesului de cauz vascular) a fost de
832 (22,1%) n grupul tratat cu clopidogrel + AAS i 924 (24,4%) n grupul tratat cu placebo + AAS
(reducerea riscului relativ de 11,1%; I 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost n principal datorat unei
scderi semnificative a incidenei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au
survenit la 296 (7,8%) dintre pacienii tratai cu clopidogrel + AAS i 408 (10,8%) dintre pacienii
tratai cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; I 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii i adolesceni
ntr-un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-nscui sau sugari i copii mici cu vrsta
pn la 24 luni, cu risc de apariie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg la nou-nscui, sugari i copii mici i 0,15 mg/kg numai la
nou-nscui. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibiie medie procentual de 49,3% (inhibarea agregrii
plachetare ADP-induse de 5 moli), care a fost comparabil cu cea realizat la aduli tratai cu 75 mg
Plavix pe zi.
ntr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou-nscui,
sugari i copii mici) cu o boal cardiac congenital cianogen, tratat paliativ prin unt arterial
sistemic-pulmonar, au fost randomizai pentru a fi tratai cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu
placebo (n=439) n asociere cu tratamentul de fond, pn la momentul celei de a doua etape
chirurgicale. Durata medie ntre realizarea untului paliativ i prima administrare a medicamentului de
studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacieni au fost tratai concomitent cu AAS (doze
cuprinse ntre 1 i 23 mg/kg i zi). Nu a existat o diferen semnificativ ntre grupuri privind criteriul
final principal care combin decesul, tromboza untului sau intervenia la nivel cardiac, naintea
vrstei de 120 de zile, dup un eveniment considerat de natur trombotic (89 [19,1%] pentru grupul la
care s-a administrat clopidogrel i 90 [20,5%] pentru grupul la care s-a administrat placebo) (vezi
pct. 4.2). Sngerarea a fost reacia advers cea mai frecvent raportat, att n grupul la care s-a
administrat clopidogrel, ct i n grupul la care s-a administrat placebo; totui, nu a existat o diferen
semnificativ ntre grupuri privind frecvena de apariie a sngerrii. n cadrul urmririi pe termen
lung din punct de vedere al siguranei n acest studiu, 26 pacieni care mai aveau untul prezent la
vrsta de un an au fost tratai cu clopidogrel pn la vrsta de 18 luni. n timpul acestei urmriri pe
termen lung, nu au aprut elemente ngrijortoare noi privind sigurana.
Studiile CLARINET i PICOLO au fost efectuate utiliznd o soluie constituit de clopidogrel. n

cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativ efectuat la aduli, soluia constituit de clopidogrel a
demonstrat un grad similar i o rat uor crescut de absorbie a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprieti farmacocinetice
Absorbie
Clopidogrelul este absorbit rapid dup administrarea oral unic i repetat a dozei de 75 mg pe zi.
Media concentraiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml
dup o doz unic de 75 mg administrat pe cale oral) a fost atins la aproximativ 45 minute dup
administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinar a metaboliilor clopidogrelului, absorbia
acestuia este de cel puin 50%.
Distribuie
In vitro, clopidogrelul i principalul su metabolit (inactiv) circulant se leag reversibil de proteinele
plasmatice umane (n proporie de 98% i, respectiv, 94%). Aceast legare de proteine nu este
saturabil in vitro pentru un interval larg de concentraii.
Metabolizare
13
Clopidogrelul este metabolizat n proporie mare la nivelul ficatului. In vitro i in vivo, clopidogrelul
este metabolizat n funcie de dou ci metabolice principale: una mediat de ctre esteraze i care
duce la hidroliza n derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliii circulani), iar cealalt mediat
de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai nti metabolizat la produsul intermediar
2-oxo-clopidogrel. Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel duce la formarea
metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, aceast cale metabolic este mediat
de ctre CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro,
se leag rapid i ireversibil de receptorii plachetari, inhibnd astfel agregarea plachetar.
Cmax a metabolitului activ este de dou ori mai mare dup o doz unic de ncrcare de 300 mg
clopidogrel fa de cea atins dup patru zile cu doz de ntreinere de 75 mg. Cmax este atins dup
aproximativ 30 pn la 60 minute dup administrare.
Eliminare
La om, dup administrarea oral a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doz
s-a eliminat prin urin i aproximativ 46% prin fecale, ntr-un interval de 120 de ore dup
administrare. Dup administrarea pe cale oral a unei doze unice de 75 mg, clopidogrelul are un timp
de njumtire de aproximativ 6 ore. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare pentru
principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, att dup administrarea unei doze unice, ct i
dup administrarea de doze repetate.
Farmacogenetic
CYP2C19 este implicat n formarea att a metabolitului activ, ct i a metabolitului intermediar 2-oxo-
clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului i efectele antiplachetare, aa cum
au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetar, difer n funcie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizrii complete, n timp ce alelele CYP2C19*2 i CYP2C19*3

sunt nefuncionale. Alelele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 reprezint majoritatea alelelor cu funcie
redus la metabolizatorii cu activitate lent caucazieni (85%) i asiatici (99%). Celelalte alele asociate
cu metabolizare absent sau redus sunt mai puin frecvente i includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8.
Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lent va avea dou alele cu funcie pierdut aa cum
se definete mai sus. Frecvenele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lent pe
calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaia de culoare i 14%
pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic ncruciat care a inclus 40 subieci sntoi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatic ultrarapid, complet, intermediar i lent), a
evaluat rspunsurile farmacocinetic i antiplachetar, utiliznd o doz de 300 mg urmat de o doz de
75 mg/zi i o doz de 600 mg urmat de o doz de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferene substaniale ntre metabolizatorii cu activitate ultrarapid,
complet i intermediar n ceea ce privete expunerea la metabolitul activ i media inhibrii agregrii
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lent, expunerea la metabolitul activ a sczut cu
63-71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet. Dup regimul de doze 300 mg/75 mg,
rspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lent n medie cu 24%
(24 ore) i 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 M ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) i
58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate complet i comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) i
60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediar. Atunci cnd metabolizatorii cu activitate
lent au fost tratai cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare
fa de regimul de doze 300 mg/75 mg. n plus, IAP a fost de 32% (24 ore) i 61% (ziua 5), care a fost
mai mare fa de metabolizatorii cu activitate lent la care s-a administrat regimul de doze
300 mg/75 mg i au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a
administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un
regim adecvat de doze pentru acest grup de pacieni.
n concordan cu rezultatele de mai sus, ntr-o meta-analiz incluznd 6 studii efectuate la

335 subieci tratai cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a artat c expunerea la metabolitul activ a
sczut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediar i 72% pentru metabolizatorii cu
14
activitate lent, n timp ce inhibarea agregrii plachetare (5 M ADP) a sczut cu 5,9% i, respectiv,
cu 21,4% atunci cnd a fost comparat cu metabolizatorii cu activitate complet.
Influena genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienii tratai cu clopidogrel nu a

fost evaluat n studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienii tratai cu clopidogrel pentru care exist
rezultate ale genotiprii: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) i ACTIVE-A (n=601), precum i o serie de studii de cohort publicate.
n studiul clinic TRITON-TIMI 38 i 3 studii de cohort (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacieni cu status fie de metabolizator cu activitate intermediar, fie de metabolizator cu activitate
lent a avut o rat mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic i accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet.
n studiul clinic CHARISMA i unul dintre studiile clinice de cohort (Simon), a fost observat o rat
crescut a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lent cnd s-a comparat cu
metabolizatorii cu activitate complet.
n studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A i unul dintre studiile clinice de cohort (Trenk), nu
a fost observat o rat crescut a evenimentelor n funcie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferene n rspunsul
metabolizatorilor cu activitate lent.
Grupe speciale de pacieni
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscut la aceste grupe speciale de

pacieni.
Insuficien renal
Dup administrarea repetat a dozei de 75 mg pe zi la pacienii cu insuficien renal sever (clearance
al creatininei ntre 5 i 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregrii plachetare ADP-induse a fost mai
mic (25%) dect cel observat la subiecii sntoi, ns prelungirea timpului de sngerare a fost
similar celei nregistrate la subiecii sntoi crora li s-a administrat o doz de 75 mg de clopidogrel
pe zi. n plus, tolerana clinic a fost bun la toi pacienii.
Insuficien hepatic
Dup administrarea repetat a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacieni cu insuficien hepatic
sever, inhibarea agregrii plachetare ADP-induse a fost similar cu cea observat la subiecii
sntoi. Media prelungirii timpului de sngerare a fost, de asemenea, similar n cele dou grupuri.
Ras
Prevalena alelelor CYP2C19 care determin o metabolizare intermediar sau lent pe calea CYP2C19
este diferit n funcie de ras/etnie (vezi Farmacogenetic). n literatur, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaia asiatic, pentru a putea evalua implicaiile clinice ale variabilitii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguran
n timpul studiilor non-clinice efectuate la obolan i babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificrile hepatice. Acestea au aprut la doze care au reprezentat o expunere de cel puin
25 de ori mai mare dect cea observat la subiecii umani crora li s-a administrat doza terapeutic de
75 mg/zi i au fost consecina efectului asupra enzimelor hepatice implicate n metabolizare. La
subiecii umani crora li s-a administrat clopidogrel n doza terapeutic nu a fost observat niciun efect
asupra enzimelor hepatice implicate n metabolizare.
15
De asemenea, la obolan i babuin, la doze foarte mari, a fost raportat o tolerabilitate gastric mic
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice i/sau vrsturi).
Nu s-a observat niciun efect carcinogen dup administrarea de clopidogrel, timp de 78 de sptmni la
oarece i de 104 sptmni la obolan, n doze de pn la 77 mg/kg i zi (reprezentnd de cel puin
25 de ori expunerea unui subiect uman cruia i se administreaz doza terapeutic de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat ntr-o serie de teste de genotoxicitate in vitro i in vivo i nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea obolanilor masculi sau femele i nu a prezentat teratogenicitate nici
la obolan, nici la iepure. Administrat la obolan n perioada de alptare, clopidogrelul a determinat o
uoar ntrziere n dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetic specifice efectuate cu clopidogrel marcat
radioactiv, au artat c molecula nemodificat sau metaboliii si sunt excretai prin lapte. n consecin, un
efect direct (toxicitate uoar) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienilor
Nucleu:
Manitol (E421)
Macrogol 6000
Celuloz microcristalin
Ulei de ricin hidrogenat
Hidroxipropilceluloz cu substituie redus
Film:
Hipromeloz (E464)
Lactoz monohidrat
Triacetin (E1518)
Dioxid de titan (E171)
Oxid rou de fer (E172)
Agent de polisare:
Cear carnauba
6.2 Incompatibiliti
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauii speciale pentru pstrare
n blistere din PVC/PVDC/Aluminiu, a se pstra la temperaturi sub 30C.

n blistere din aluminiu/aluminiu, acest medicament nu necesit condiii speciale de pstrare.
6.5 Natura i coninutul ambalajului
Blistere din PVC/PVDC/Aluminiu sau blistere din aluminiu/aluminiu, n cutii din carton, coninnd 7,
14, 28, 30, 84, 90 i 100 de comprimate filmate.
16
Blistere din PVC/PVDC/Aluminiu sau blistere din aluminiu/aluminiu perforate pentru eliberarea unei
uniti dozate, n cutii din carton, coninnd 50x1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile
locale.
7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC

54, rue La Botie
F-75008 Paris
Frana
8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
EU/1/98/069/001a - Cutie cu 28 comprimate filmate n blistere PVC/PVDC/Al

EU/1/98/069/001b - Cutie cu 28 comprimate filmate n blistere aluminiu/aluminiu
EU/1/98/069/002a - Cutie cu 50x1 comprimate filmate n blistere PVC/PVDC/Al
EU/1/98/069/002b - Cutie cu 50x1 comprimate filmate n blistere aluminiu/aluminiu
9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI
Data primei autorizri: 15 iulie 1998

Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 15 iulie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
26 iulie 2013
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
17
1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI
Plavix 300 mg comprimate filmate
2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV
Fiecare comprimat filmat conine clopidogrel 300 mg (sub form de hidrogensulfat).
Excipieni cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conine lactoz 12 mg i ulei de ricin hidrogenat 13,2 mg.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTIC
Comprimat filmat
Roz, oblong, inscripionat cu 300 pe o fa i 1332 pe cealalt fa.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaii terapeutice
Prevenirea accidentelor aterotrombotice

Clopidogrelul este indicat la:
Pacieni aduli cu infarct miocardic (anterior cu cteva zile, dar mai recent de 35 de zile),
accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau
arteriopatie obliterant a membrelor inferioare dovedit.
Pacieni aduli cu sindrom coronarian acut:

sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacieni supui implantrii de stent dup intervenie
coronarian percutanat, n asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, n asociere cu AAS, la pacienii
tratai medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.
Prevenirea accidentelor aterotrombotice i tromboembolice n fibrilaia atrial

La pacienii aduli cu fibrilaie atrial, care au cel puin un factor de risc pentru accidente vasculare,
care nu pot fi tratai cu un antagonist al vitaminei K (AVK) i care au risc sczut de sngerare,
clopidogrelul este indicat n asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice i
tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.
Pentru informaii suplimentare, v rugm s citii pct. 5.1.
4.2 Doze i mod de administrare
Doze
Aduli i persoane vrstnice
Acest comprimat de clopidogrel 300 mg este destinat utilizrii ca doz de ncrcare la pacienii
cu sindrom coronarian acut:
Sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment ST (angin pectoral instabil
sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniiat cu o doz de
18
ncrcare unic, de 300 mg i apoi continuat cu o doz de 75 mg o dat pe zi (n asociere
cu acid acetilsalicilic (AAS) 75 325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au
fost asociate cu un risc crescut de sngerare, se recomand ca dozele de AAS s nu
depeasc 100 mg. Durata optim a tratamentului nu a fost stabilit cu exactitate.
Datele din studiile clinice susin utilizarea sa pn la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost
observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie
administrat n doz unic de 75 mg pe zi, pentru nceput sub form de doz de ncrcare
de 300 mg, n asociere cu AAS i cu sau fr trombolitice. La pacienii cu vrsta peste
75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniiat fr doz de ncrcare. Tratamentul
asociat trebuie nceput ct de curnd posibil dup debutul simptomelor i continuat
pentru cel puin patru sptmni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult
de patru sptmni nu a fost studiat n acest context (vezi pct. 5.1).
La pacienii cu fibrilaie atrial, clopidogrelul trebuie administrat n doz zilnic unic de 75 mg.
Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie nceput i continuat n asociere cu clopidogrel
(vezi pct. 5.1)
Dac este omis o doz:

- n termen de mai puin de 12 ore dup ora stabilit: pacienii trebuie s ia doza imediat
i apoi s ia urmtoarea doz la ora stabilit.
- Pentru mai mult de 12 ore: pacienii trebuie s ia doza urmtoare la ora stabilit, iar
doza nu trebuie dublat.
Copii i adolesceni
Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii, din motive legate de probleme referitoare la eficacitate
(vezi pct. 5.1).
Insuficien renal
Experiena terapeutic la pacienii cu insuficien renal este limitat (vezi pct. 4.4).
Insuficien hepatic
hemoragic, este limitat (vezi pct. 4.4).
Mod de administrare
Pentru administrare pe cale oral
Medicamentul poate fi administrat cu sau fr alimente.
4.3 Contraindicaii
Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 2 sau la
pct. 6.1.
Insuficien hepatic sever.
Leziune hemoragic evolutiv, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracranian.
4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare
Tulburri hemoragice i hematologice

Din cauza riscului de sngerare i de reacii adverse hematologice, trebuie luat n considerare
efectuarea prompt a hemogramei i/sau a altor teste adecvate, ori de cte ori apar simptome clinice
care sugereaz apariia sngerrii n timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte
antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la pacienii care pot prezenta un
risc crescut de sngerare n caz de traumatism, intervenii chirurgicale sau n cadrul altor condiii
patologice i la pacienii tratai cu AAS, heparin, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau
antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2. Pacienii trebuie urmrii atent
pentru orice semne de sngerare, inclusiv hemoragii oculte, n special n primele sptmni de
19
tratament i/sau dup proceduri cardiologice invazive sau intervenii chirurgicale. Administrarea
concomitent de clopidogrel i anticoagulante orale nu este recomandat, deoarece aceast asociere
poate crete intensitatea sngerrilor (vezi pct. 4.5).
Dac pacientul urmeaz s fie supus unei intervenii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant
plachetar este temporar nedorit, tratamentul cu clopidogrel trebuie ntrerupt cu 7 zile nainte de
intervenie. Pacienii trebuie s informeze medicii i stomatologii c urmeaz tratament cu clopidogrel,
naintea programrii oricrei intervenii chirurgicale i nainte de a lua orice medicament nou.
Clopidogrelul prelungete timpul de sngerare i trebuie utilizat cu pruden la pacienii cu leziuni
susceptibile de a sngera (n special gastro-intestinale i intraoculare).
Pacienii trebuie informai c tratamentul cu clopidogrel (n monoterapie sau n asociere cu AAS)

poate s prelungeasc timpul de sngerare i c trebuie s se adreseze medicului n cazul oricrei
sngerri anormale (prin localizare sau durat).
Purpur trombotic trombocitopenic (PTT)

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpur trombotic trombocitopenic (PTT) n timpul utilizrii
de clopidogrel, uneori dup o expunere de scurt durat. Aceasta se caracterizeaz prin
trombocitopenie i anemie hemolitic microangiopatic, asociate cu tulburri neurologice, afectarea
funciei renale sau febr. PTT este o afeciune cu evoluie potenial letal, care impune tratament
prompt, inclusiv plasmaferez.
Hemofilie dobndit
Dup utilizarea clopidogrelului, s-a raportat hemofilie dobndit. n cazurile de prelungire izolat,
confirmat, a timpului de tromboplastin parial activat (aPTT), asociat sau nu cu sngerare, trebuie
luat n considerare hemofilia dobndit. Pacienii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobndit
trebuie luai n eviden i tratai de ctre specialiti, iar administrarea clopidogrelului trebuie
ntrerupt.
Accident vascular cerebral ischemic recent

Din lips de date, clopidogrelul nu este recomandat n primele 7 zile dup un accident vascular
cerebral ischemic acut.
Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetic: La pacienii care sunt metabolizatori cu activitate lent pe calea CYP2C19,
clopidogrelul, n dozele recomandate, se transform n mai mic msur n metabolitul su activ i are
un efect mai slab asupra funciei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul
CYP2C19 al pacientului.
Deoarece clopidogrelul este metabolizat parial pe calea CYP2C19 n metabolitul su activ, este de
ateptat ca utilizarea medicamentelor care inhib activitatea acestei enzime s determine concentraii
sczute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevana clinic a acestei interaciuni nu este clar. Ca
msur de precauie, trebuie descurajat utilizarea concomitent a inhibitorilor puternici sau moderai
ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).
Hipersensibilitate ncruciat
Pacienii trebuie evaluai pentru antecedente personale de hipersensibilitate la o alt tienopiridin (cum
sunt ticlopidina, prasugrelul), deoarece a fost raportat hipersensibilitate ncruciat ntre tienopiridine
(vezi pct. 4.8). Pacienii care au prezentat anterior hipersensibilitate la alte tienopiridine trebuie
supravegheai cu atenie n timpul tratamentului pentru semne de hipersensibilitate la clopidogrel.
Insuficien renal
Experiena terapeutic privind utilizarea clopidogrelului la pacienii cu insuficien renal este
limitat. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la aceti pacieni (vezi pct. 4.2).
20
Insuficien hepatic
hemoragic, este limitat. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la aceast grup de
pacieni (vezi pct. 4.2).
Excipieni
Plavix conine lactoz. Pacienii cu afeciuni ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de
lactaz (Lapp) sau sindrom de malabsorbie la glucoz-galactoz nu trebuie s utilizeze acest
medicament.
Acest medicament conine ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca jen gastric i diaree.
4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune
Anticoagulante orale: administrarea concomitent de clopidogrel i anticoagulante orale nu este

recomandat, deoarece poate crete intensitatea sngerrilor (vezi pct. 4.4). Cu toate c administrarea
clopidogrelului n doz de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International
Normalised Ratio (INR) la pacienii la care s-a administrat tratament cu warfarin pe termen lung,
administrarea concomitent de clopidogrel i warfarin crete riscul de sngerare datorit efectelor
independente asupra hemostazei.
Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la pacienii tratai

concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).
Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregrii

plachetare induse de ADP, n timp ce clopidogrelul a potenat efectul AAS asupra agregrii plachetare
induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitent a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp
de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sngerare determinat de administrarea de
clopidogrel. Este posibil o interaciune farmacodinamic ntre clopidogrel i acidul acetilsalicilic,
ceea ce poate duce la o cretere a riscului de sngerare. Prin urmare, administrarea concomitent a
acestor dou medicamente trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul
i AAS au fost administrate n asociere pe o durat de pn la un an (vezi pct. 5.1).
Heparin: ntr-un studiu clinic efectuat la voluntari sntoi, administrarea clopidogrelului nu a

necesitat modificarea dozei de heparin i nu a influenat efectul heparinei asupra coagulrii.
Administrarea concomitent cu heparina nu a modificat inhibarea agregrii plachetare produs de
clopidogrel. Este posibil o interaciune farmacodinamic ntre clopidogrel i heparin, care determin
o cretere a riscului de sngerare. Prin urmare, administrarea concomitent a acestor dou
medicamente trebuie efectuat cu pruden (vezi pct. 4.4).
Trombolitice: sigurana administrrii concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice

fibrino-specifice sau nonfibrino-specifice i heparine a fost evaluat la pacienii cu infarct miocardic
acut. Incidena hemoragiilor semnificative clinic a fost similar cu cea observat n cazul administrrii
concomitente de AAS cu medicamente trombolitice i heparin (vezi pct. 4.8).
AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sntoi a artat c administrarea concomitent de

clopidogrel i naproxen crete frecvena hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, n
absena unor studii privind interaciunile cu alte AINS, deocamdat nu este clar stabilit dac riscul
hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea
concomitent de clopidogrel i AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuat cu pruden (vezi
pct. 4.4).
Interaciuni cu alte medicamente: deoarece clopidogrelul este metabolizat parial pe calea CYP2C19
n metabolitul su activ, este de ateptat ca utilizarea medicamentelor care inhib activitatea acestei
enzime s determine concentraii sczute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevana clinic a
acestei interaciuni nu este clar. Ca msur de precauie, trebuie descurajat utilizarea concomitent a
inhibitorilor puternici sau moderai ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 i 5.2).
21
Medicamentele care inhib CYP2C19 includ omeprazolul i esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina,
moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina,
oxcarbazepina i cloramfenicolul.
Inhibitori de pomp de protoni (IPP):

Omeprazolul, n doz de 80 mg o dat pe zi, administrat fie n acelai timp cu clopidogrelul, fie ntr-un
interval de 12 ore ntre administrrile celor dou medicamente, a sczut expunerea la metabolitul activ
cu 45% (pentru doza de ncrcare) i 40% (pentru doza de ntreinere). Scderea a fost asociat cu o
reducere de 39% (pentru doza de ncrcare) i 21% (pentru doza de ntreinere) a inhibrii agregrii
plachetare. Este de ateptat ca esomeprazolul s aib o interaciune similar cu clopidogrelul.
Din studiile clinice i observaionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaiile
clinice ale acestei interaciuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), n termeni de evenimente
cardiovasculare majore. Ca msur de precauie, trebuie descurajat utilizarea concomitent de
omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).
O scdere mai puin pronunat a expunerii la metabolit a fost observat n cazul administrrii
concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.
Concentraiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de ncrcare)
i cu 14% (pentru doza de ntreinere) n timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o
dat pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scdere a valorii medii a inhibrii plachetare cu 15% i,
respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul c clopidogrelul poate fi administrat mpreun cu
pantoprazol.
Nu exist dovezi c alte medicamente care reduc aciditatea gastric, cum sunt antihistaminicele H2 (cu
excepia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, influeneaz activitatea
antiplachetar a clopidogrelului.
Alte medicamente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele
interaciuni farmacodinamice i farmacocinetice dintre clopidogrel i alte medicamente administrate
concomitent. Nu au fost observate interaciuni farmacodinamice semnificative clinic atunci cnd
clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipin sau cu ambele, atenolol i
nifedipin. n plus, activitatea farmacodinamic a clopidogrelului nu a fost influenat semnificativ de
administrarea concomitent cu fenobarbital sau estrogeni.
Administrarea concomitent de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau

ai teofilinei. Antiacidele nu au influenat gradul de absorbie a clopidogrelului.
Datele din studiul CAPRIE arat c administrarea concomitent a clopidogrelului cu fenitoina i

tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerat.
n afara informaiilor despre interaciunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost
efectuate studii privind interaciunile dintre clopidogrel i alte medicamente utilizate n mod curent la
pacienii cu boal aterotrombotic. Cu toate acestea, pacienilor inclui n studiile clinice cu
clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante,
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu,
hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice i
inhibitori ai GP IIb/IIIa, fr manifestarea unor interaciuni medicamentoase semnificative clinic.
4.6 Fertilitatea, sarcina i alptarea
Sarcina
Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel n timpul sarcinii, ca msur de
precauie, este de preferat s nu se utilizeze clopidogrel n timpul sarcinii.
22
Studiile la animale nu au evideniat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltrii
embrionare/fetale, naterii sau dezvoltrii post-natale (vezi pct. 5.3).
Alptarea
Nu se cunoate dac clopidogrelul se excret n laptele uman. Studiile la animale au evideniat excreia
clopidogrelului n lapte. Ca msur de precauie, alptarea nu trebuie continuat n timpul
tratamentului cu Plavix.
Fertilitatea
n studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat c afecteaz fertilitatea.
4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje
Clopidogrelul nu are nicio influen sau are influen neglijabil asupra capacitii de a conduce
vehicule i de a folosi utilaje.
4.8 Reacii adverse
Rezumatul profilului de siguran
Sigurana clopidogrelului a fost evaluat la mai mult de 44000 de pacieni care au participat n studii
clinice, dintre care peste 12000 de pacieni au fost tratai timp de 1 an sau mai mult. n general, efectul
clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu efectul AAS 325 mg/zi n cadrul studiului CAPRIE,
indiferent de vrst, sex i ras. Reaciile adverse semnificative clinic observate n studiile CAPRIE,
CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A sunt prezentate n continuare. n plus fa de experiena
din studiile clinice, au fost raportate spontan reacii adverse.
Sngerarea este cea mai frecvent reacie advers raportat att n studiile clinice, ct i dup punerea
pe pia, caz n care s-a raportat mai ales n decursul primei luni de tratament.
n studiul CAPRIE, la pacienii tratai, fie cu clopidogrel, fie cu AAS, incidena global a sngerrilor
de orice tip a fost de 9,3%. Incidena cazurilor severe a fost similar pentru clopidogrel i AAS.
n studiul CURE, nu s-a constatat un exces al sngerrilor majore n cazul tratamentului cu clopidogrel
plus AAS n primele 7 zile dup by-pass coronarian la pacienii la care s-a ntrerupt tratamentul cu mai
mult de 5 zile naintea interveniei chirurgicale. La pacienii la care s-a continuat tratamentul pe
parcursul celor 5 zile dinaintea interveniei de by-pass coronarian, frecvena evenimentelor a fost 9,6%
pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel plus AAS i 6,3% pentru grupul la care s-a
administrat placebo plus AAS.
n studiul CLARITY, a existat o cretere global a sngerrilor n grupul tratat cu clopidogrel plus
AAS, comparativ cu grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidena sngerrilor majore a fost similar
ntre cele dou grupuri. Aceasta a fost omogen n subgrupurile de pacieni definii prin caracteristici
iniiale i tip de tratament fibrinolitic sau cu heparin.
n studiul COMMIT, frecvena global a sngerrilor non-cerebrale majore sau cerebrale a fost mic i
similar n cele dou grupuri.
n studiul ACTIVE-A, frecvena sngerrilor majore a fost mai mare n grupul tratat cu clopidogrel +
AAS fa de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% fa de 4,3%). n ambele grupuri, majoritatea
sngerrilor majore au avut origine extracranian (5,3% n grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5%
n grupul tratat cu placebo + AAS), n principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5% fa de
1,8%). A existat un exces al sngerrilor intracraniene n grupul tratat cu clopidogrel + AAS
comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1,4% fa de, respectiv, 0,8%). Nu a existat o diferen
semnificativ statistic ntre grupuri n ceea ce privete frecvenele sngerrii letale (1,1% n grupul
tratat cu clopidogrel + AAS i 0,7% n grupul tratat cu placebo + AAS) i ale accidentului vascular
cerebral hemoragic (0,8% i, respectiv, 0,6%).
23
Lista sub form de tabel a reaciilor adverse
Reaciile adverse care fie au aprut n timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt
prezentate n tabelul de mai jos. Frecvena este definit prin urmtoarea convenie: frecvente (1/100
i <1/10); mai puin frecvente (1/1000 i <1/100); rare (1/10000 i <1/1000); foarte rare (<1/10000),
cu frecven necunoscut (care nu poate fi estimat din datele disponibile). n cadrul fiecrei grupe de
frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii.

aparate, sisteme
i organe
Tulburri Trombocitopenie, Neutropenie, Purpur trombotic
hematologice i leucopenie, inclusiv trombocitopenic (PTT)
limfatice eozinofilie neutropenie (vezi pct. 4.4), anemie
sever aplastic, pancitopenie,
agranulocitoz,
trombocitopenie sever,
hemofilie A dobndit,
granulocitopenie, anemie
Tulburri ale Boala serului, reacii
sistemului anafilactoide,
imunitar hipersensibilitate ncruciat
ntre tienopiridine (cum sunt
ticlopidina, prasugrelul)
(vezi pct. 4.4)*
Tulburri psihice Halucinaii, confuzie
Tulburri ale Hemoragie Tulburri ale gustului
sistemului nervos intracranian (au
fost raportate
cteva cazuri cu
evoluie letal),
cefalee,
parestezii,
ameeli
Tulburri oculare Hemoragie
ocular
(conjunctival,
intraocular,
retinian)
Tulburri Vertij
acustice i
vestibulare
Tulburri Hematom Hemoragie grav,
vasculare hemoragie a plgii
operatorii, vasculit,
hipotensiune arterial
24
aparate, sisteme
i organe
Tulburri Epistaxis Hemoragie la nivelul
respiratorii, tractului respirator
toracice i (hemoptizie, hemoragie
mediastinale pulmonar), bronhospasm,
pneumonit interstiial,
pneumonie eozinofilic
Tulburri gastro- Hemoragie Ulcer gastric i Hemoragie Hemoragie gastro-
intestinale gastro- duodenal, gastrit, retroperitoneal intestinal i
intestinal, vrsturi, grea, retroperitoneal cu evoluie
diaree, dureri constipaie, letal, pancreatit, colit
abdominale, flatulen (inclusiv colit ulcerativ
dispepsie sau limfocitar), stomatit
Tulburri Insuficien hepatic acut,
hepatobiliare hepatit, valori anormale ale
testelor funciei hepatice
Afeciuni Echimoze Erupie cutanat, Dermatit buloas
cutanate i ale prurit, hemoragie (necroliz epidermic
esutului cutanat toxic, sindrom Stevens
subcutanat (purpur) Johnson, eritem polimorf),
angioedem, sindrom de
hipersensibilitate la
medicamente, erupie
cutanat la medicamente, cu
eozinofilie i simptome
sistemice (DRESS), erupii
cutanate eritematoase,
urticarie, eczem, lichen
plan
Tulburri Hemoragii musculo-
musculo- scheletice (hemartroz),
scheletice i ale artrit, artralgie, mialgie
esutului
conjunctiv
Tulburri renale Hematurie Glomerulonefrit, creterea
i ale cilor creatininemiei
urinare
Tulburri Sngerare la Febr
generale i la locul injectrii
nivelul locului de
administrare
Investigaii Prelungire a
diagnostice timpului de
sngerare,
scdere a
numrului de
neutrofile,
scdere a
numrului de
trombocite
* Informaii referitoare la clopidogrel, cu frecven necunoscut.
25
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din
domeniul sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat, la:
Agenia Naional a Medicamentului i a Dispozitivelor Medicale
Str. Aviator Sntescu nr. 48, sector 1
Bucureti 011478- RO
Tel: + 4 0757 117 259
Fax: +4 0213 163 497
e-mail: adr@anm.ro.
4.9 Supradozaj
Supradozajul dup administrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de sngerare i,

consecutiv, la complicaii hemoragice. n caz de sngerare, trebuie s se aib n vedere instituirea unui
tratament adecvat.
Nu exist antidot al activitii farmacologice a clopidogrelului. Dac este necesar corectarea rapid a
unui timp de sngerare prelungit, transfuzia de mas trombocitar poate corecta efectele
clopidogrelului.
5. PROPRIETI FARMACOLOGICE
5.1 Proprieti farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutic: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.
Mecanism de aciune
Clopidogrelul este un pro-medicament al crui metabolit este un inhibitor al agregrii plachetare.

Clopidogrelul trebuie s fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul
activ care inhib agregarea plachetar. Metabolitul activ al clopidogrelului inhib selectiv legarea
adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul su plachetar P2Y12 i activarea ulterioar mediat de ctre
ADP a complexului glicoprotein GPIIb/IIIa, inhibnd astfel agregarea plachetar. Datorit legrii
ireversibile, funcionalitatea trombocitelor expuse este afectat pentru tot restul duratei lor de via
(aproximativ 7-10 zile), iar refacerea funciei trombocitare normale are loc cu o vitez corespunztoare
duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetar indus de ali agoniti dect ADP este, de
asemenea, inhibat prin blocarea amplificrii activrii plachetare de ctre ADP eliberat.
Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezint
polimorfism sau sunt inhibate de ctre alte medicamente, nu toi pacienii vor avea un nivel adecvat al
inhibrii plachetare.
Efecte farmacodinamice
Administrarea repetat a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o important inhibare a agregrii

plachetare induse de ADP, ncepnd din prima zi de tratament; aceast inhibare a crescut apoi
progresiv i a atins starea de echilibru ntre a 3-a i a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnic de
75 mg a permis obinerea unui nivel mediu de inhibare a agregrii plachetare cuprins ntre 40% i
60%. Agregarea plachetar i timpul de sngerare au revenit treptat la valorile iniiale, n general
ntr-un interval de 5 zile dup ntreruperea tratamentului.
Eficacitate i siguran clinic
Sigurana i eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate n 5 studii dublu-orb, care au inclus peste
88000 de pacieni: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS i studiile CURE,
26
CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele
medicamente fiind administrate n asociere cu AAS i alte tratamente standard.
Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterant a
membrelor inferioare dovedit
Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacieni cu aterotromboz, care s-a manifestat printr-un infarct
miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (ntre 7 zile i 6 luni) sau
printr-o arteriopatie obliterant a membrelor inferioare dovedit. Pacienii au fost repartizai n mod
randomizat n cele dou grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, i au fost
urmrii timp de 1 pn la 3 ani. n subgrupul de pacieni nrolai pentru infarct miocardic, cei mai
muli au primit AAS chiar n primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.
Clopidogrelul a redus semnificativ incidena unor noi evenimente ischemice (criteriu final care
combin infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic i decesul de cauz vascular)
comparativ cu AAS. n analiza dup intenia de tratament, au fost observate 939 de evenimente n
grupul cu clopidogrel i 1020 de evenimente n grupul cu AAS (reducerea riscului relativ (RRR) 8,7%,
[I 95%: 0,2 - 16,4]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacieni tratai timp de 2 ani,
comparativ cu AAS, clopidogrelul s evite la un numr suplimentar de 10 pacieni (I: 0 - 20) apariia
unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalitii globale, ca i criteriu secundar, nu a demonstrat o
diferen semnificativ ntre clopidogrel (5,8%) i AAS (6,0%).
ntr-o analiz pe subgrupe dup criteriul de nrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral
ischemic, arteriopatie obliterant a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare
(atingnd semnificaie statistic pentru p=0,003) la pacienii nrolai pentru arteriopatie obliterant a
membrelor inferioare (n special la cei care au avut n antecedente i un infarct miocardic)
(RRR = 23,7%; I: 8,9 - 36,2), i mai mic (nesemnificativ diferit fa de AAS) la pacienii nrolai
pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; I: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienii nrolai n
studiu avnd ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric
inferior, dar diferena nu a fost semnificativ statistic, fa de cel obinut cu AAS (RRR = 4,0%;
I: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). n plus, o analiz pe subgrupe de vrst a sugerat c beneficiul cu
clopidogrel la pacienii cu vrsta peste 75 de ani ar fi mai mic dect cel observat la pacienii cu vrsta
sub 75 de ani.
Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistic pentru a evalua eficacitatea n
fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dac diferenele observate ntre reducerile riscului relativ n
funcie de criteriul de nrolare sunt reale sau sunt rezultatul ntmplrii.
Sindrom coronarian acut
Studiul CURE a inclus 12562 de pacieni cu sindrom coronarian acut fr supradenivelare de segment
ST (angin pectoral instabil sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat n primele 24 de ore
de la debutul celui mai recent episod de durere toracic sau al simptomelor de tip ischemic. A fost
necesar ca pacienii s prezinte fie modificri ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie
creteri ale valorilor enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puin dou ori mai
mari dect limita superioar a valorilor normale. Pacienilor li s-a administrat n mod randomizat
clopidogrel (doza de ncrcare de 300 mg, urmat de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303),
ambele administrate n asociere cu AAS (75-325 mg o dat pe zi) i alte tratamente standard. Pacienii
au fost tratai timp de pn la un an. n CURE, 823 de pacieni (6,6%) au fost tratai concomitent cu
antagoniti ai receptorilor GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparin a fost administrat la peste 90% dintre
pacieni i riscul relativ de sngerare ntre clopidogrel i placebo nu a fost influenat semnificativ de
tratamentul concomitent cu heparin.
Numrul de pacieni care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final
principal al studiului [deces de cauz cardiovascular (CV), infarct miocardic (IM) sau accident
vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) n grupul tratat cu clopidogrel i de 719 (11,4%) n grupul la
care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20%
27
(I 95%: 10% - 28%; p=0,00009) n favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ
de 17% la pacienii tratai n mod conservator, de 29% la pacienii cu angioplastie coronarian
transluminal percutan (PTCA) cu sau fr stent i de 10% la cei cu by-pass coronarian (coronary
artery bypass graft CABG)]. Apariia de noi evenimente cardiovasculare (criteriul final principal de
evaluare) a fost prevenit, cu o reducere a riscului relativ de 22% (I: 8,6 - 33,4), 32% (I: 12,8 - 46,4),
4% (I: -26,9 - 26,7), 6% (I: -33,5 - 34,3) i 14% (I: -31,6 - 44,2) pe parcursul urmtoarelor intervale:
01 lun, 13 luni, 36 luni, 69 luni, respectiv 912 luni. Astfel, dup a 3-a lun de tratament
beneficiul observat n grupul clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, n timp ce riscul hemoragic
a persistat (vezi pct. 4.4).
Utilizarea clopidogrelului n CURE a fost asociat cu o scdere a necesarului de tratament trombolitic

(RRR = 43,3%; I: 24,3% - 57,5%) i cu antagoniti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; I: 6,5% - 28,3%).
Numrul de pacieni care au prezentat una dintre componentele criteriului final compus de evaluare
(deces de cauz CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractar) a fost de 1035 (16,5%) n
grupul tratat cu clopidogrel i de 1187 (18,8%) n grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce
corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (I 95%: 6% - 21%, p=0,0005), n favoarea grupului
tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativ statistic a
incidenei infarctului miocardic [287 (4,6%) n grupul tratat cu clopidogrel i 363 (5,8%) n grupul
placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenei respitalizrilor pentru angin pectoral
instabil.
Rezultatele obinute la grupe de pacieni cu caracteristici diferite (de exemplu angin pectoral
instabil sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,
vrst, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. n mod special, n cadrul unei
analize post-hoc la 2172 de pacieni (17% din populaia total din studiul CURE) supui implantrii de
stent (Stent-CURE), datele au artat c, n comparaie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR
semnificativ de 26,2% n favoarea clopidogrelului n ceea ce privete criteriul final principal compus
de evaluare (deces de cauz CV, IM, accident vascular cerebral) i, de asemenea, o RRR semnificativ
de 23,9% n ceea ce privete al doilea criteriu final principal compus de evaluare (deces de cauz CV,
IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractar). n plus, profilul de siguran al clopidogrelului
la aceast subpopulaie de pacieni nu a ridicat nicio problem deosebit. Prin urmare, rezultatele n
acest subset sunt n acord cu rezultatele globale ale studiului.
Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate

n faza acut sau pe termen lung (cum sunt: heparin/heparin cu mas molecular mic, antagoniti ai
GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante i inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).
Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dat pe zi).
La pacienii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, sigurana i eficacitatea clopidogrelului au

fost evaluate n 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY i COMMIT.
Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacieni care s-au prezentat n primele 12 ore de la debutul unui
IM cu supradenivelare de segment ST i au fost programai pentru tratament trombolitic. Pacienilor li
s-a administrat clopidogrel (doz de ncrcare de 300 mg, urmat de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo
(n=1739), ambele n asociere cu AAS (150 pn la 325 mg ca doz de ncrcare, urmat de 75 pn la
162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic i, dup caz, o heparin. Pacienii au fost urmrii timp de
30 de zile. Criteriul final principal compus a fost apariia pe angiograma de la externare a arterei
ocluzionate, implicate n infarct sau decesul sau IM recurent nainte de angiografia coronarian. La
pacienii la care nu s-a efectuat angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul
miocardic recurent pn n ziua 8 sau pn la externare. Populaia de pacieni a inclus 19,7% femei i
29,2% pacieni 65 de ani. n total, 99,7% din pacieni au fost tratai cu fibrinolitice
(fibrino-specifice: 68,7% i nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% cu o heparin, 78,7% cu
beta-blocante, 54,7% cu inhibitori ai ECA i 63% cu statine.
Cincisprezece procente (15,0%) din pacienii din grupul tratat cu clopidogrel i 21,7% din cei din
grupul la care s-a administrat placebo au atins criteriul final principal de evaluare, ceea ce reprezint o
28
reducere a riscului absolut de 6,7% i o reducere a riscului relativ de 36% n favoarea clopidogrelului
(I 95%: 24 - 47%; p < 0,001), n principal legat de o reducere a gradului de ocluzie a arterei
implicate n infarct. Acest beneficiu a fost similar n toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele
referitoare la vrsta i sexul pacientului, localizarea infarctului i tipul de fibrinolitic sau de heparin
utilizat.
Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacieni care s-au prezentat n primele
24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susinut de modificri ECG (adic
supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramur stng). Pacienilor
li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), n asociere cu AAS
(162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau pn la externare. Criteriile finale principale compuse de
evaluare au fost decesul de orice cauz i prima apariie a reinfarctrii, a accidentului vascular cerebral
sau a decesului. Populaia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacieni 60 de ani (26% 70 de ani) i 54,5%
pacieni tratai cu fibrinolitice.
Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauz cu 7% (p = 0,029) i riscul
relativ al asocierii reinfarctrii, accidentului vascular cerebral sau decesului cu 9% (p = 0,002), ceea ce
reprezint o reducere a riscului absolut de 0,5% i, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar
indiferent de vrst, sex, tratament cu sau fr fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat nc din
primele 24 de ore.
Fibrilaie atrial
Studiile ACTIVE-W i ACTIVE-A, studii clinice separate n cadrul programului ACTIVE, au inclus
pacieni cu fibrilaie atrial (FA) care au avut cel puin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe
baza criteriilor de includere, medicii au nrolat pacieni n studiul ACTIVE-W dac acetia erau
candidai pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina). Studiul
ACTIVE-A a inclus pacieni care nu puteau fi tratai cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au
dorit s primeasc acest tratament.
Studiul ACTIVE-W a demonstrat c tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace

comparativ cu clopidogrel i AAS.
Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a
comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandat de
AAS a fost de 75 pn la 100 mg/zi. Pacienii au fost tratai timp de pn la 5 ani.
Pacienii randomizai n cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentat, de
exemplu fie FA permanent sau cel puin 2 episoade de FA intermitent n ultimele 6 luni, i care au
avut cel puin unul dintre urmtorii factori de risc: vrsta 75 ani sau vrsta cuprins ntre 55 i 74 ani
i, fie diabet zaharat care necesit tratament medicamentos sau IM n antecedente, documentat, sau
boal coronarian documentat; tratai pentru hipertensiune arterial; accident vascular cerebral n
antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non-SNC; disfuncie ventricular
stng cu fracia de ejecie a ventriculului stng <45%; sau arteriopatie obliterant a membrelor
inferioare dovedit. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0-6).
Criteriile majore de excludere pentru pacieni au fost ulcer gastro-duodenal documentat n ultimele
6 luni; hemoragie intracranian n antecedente; trombocitopenie semnificativ (numrul trombocitelor
< 50 x 109/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleran
la oricare dintre cei doi compui.
apte zeci i trei de procente (73%) dintre pacienii nrolai n studiul ACTIVE-A nu au putut fi tratai
cu AVK ca urmare a evalurii medicale, incapacitii de a urma programul privind monitorizarea INR
(international normalised ratio), predispoziiei pentru cderi sau traumatism cranian sau riscului
specific de sngerare; n cazul a 26% dintre pacieni, decizia medicului a avut la baz refuzul
pacientului de a lua AVK.
29
Populaia de pacieni a inclus 41,8% femei. Media de vrst a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacieni
avnd 75 ani. Un total de 23,0% dintre pacieni au fost tratai cu antiaritmice, 52,1% cu
beta-blocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA i 25,4% cu statine.
Numrul de pacieni care au atins criteriul final principal (timpul pn la prima apariie a accidentului
vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non-SNC sau decesului de cauz vascular) a fost de
832 (22,1%) n grupul tratat cu clopidogrel + AAS i 924 (24,4%) n grupul tratat cu placebo + AAS
(reducerea riscului relativ de 11,1%; I 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost n principal datorat unei
scderi semnificative a incidenei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au
survenit la 296 (7,8%) dintre pacienii tratai cu clopidogrel + AAS i 408 (10,8%) dintre pacienii
tratai cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; I 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).
Copii i adolesceni
ntr-un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-nscui sau sugari i copii mici cu vrsta
pn la 24 luni, cu risc de apariie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze
consecutive de 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg la nou-nscui, sugari i copii mici i 0,15 mg/kg numai la
nou-nscui. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibiie medie procentual de 49,3% (inhibarea agregrii
plachetare ADP-induse de 5 moli), care a fost comparabil cu cea realizat la aduli tratai cu 75 mg
Plavix pe zi.
ntr-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou-nscui,
sugari i copii mici) cu o boal cardiac congenital cianogen, tratat paliativ prin unt arterial
sistemic-pulmonar, au fost randomizai pentru a fi tratai cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu
placebo (n=439) n asociere cu tratamentul de fond, pn la momentul celei de a doua etape
chirurgicale. Durata medie ntre realizarea untului paliativ i prima administrare a medicamentului de
studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacieni au fost tratai concomitent cu AAS (doze
cuprinse ntre 1 i 23 mg/kg i zi). Nu a existat o diferen semnificativ ntre grupuri privind criteriul
final principal care combin decesul, tromboza untului sau intervenia la nivel cardiac, naintea
vrstei de 120 de zile, dup un eveniment considerat de natur trombotic (89 [19,1%] pentru grupul la
care s-a administrat clopidogrel i 90 [20,5%] pentru grupul la care s-a administrat placebo) (vezi
pct. 4.2). Sngerarea a fost reacia advers cea mai frecvent raportat, att n grupul la care s-a
administrat clopidogrel, ct i n grupul la care s-a administrat placebo; totui, nu a existat o diferen
semnificativ ntre grupuri privind frecvena de apariie a sngerrii. n cadrul urmririi pe termen
lung din punct de vedere al siguranei n acest studiu, 26 pacieni care mai aveau untul prezent la
vrsta de un an au fost tratai cu clopidogrel pn la vrsta de 18 luni. n timpul acestei urmriri pe
termen lung, nu au aprut elemente ngrijortoare noi privind sigurana.
Studiile CLARINET i PICOLO au fost efectuate utiliznd o soluie constituit de clopidogrel. n

cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativ efectuat la aduli, soluia constituit de clopidogrel a
demonstrat un grad similar i o rat uor crescut de absorbie a principalului metabolit (inactiv)
circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.
5.2 Proprieti farmacocinetice
Absorbie
Clopidogrelul este absorbit rapid dup administrarea oral unic i repetat a dozei de 75 mg pe zi.
Media concentraiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml
dup o doz unic de 75 mg administrat pe cale oral) a fost atins la aproximativ 45 minute dup
administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinar a metaboliilor clopidogrelului, absorbia
acestuia este de cel puin 50%.
Distribuie
In vitro, clopidogrelul i principalul su metabolit (inactiv) circulant se leag reversibil de proteinele
plasmatice umane (n proporie de 98% i, respectiv, 94%). Aceast legare de proteine nu este
saturabil in vitro pentru un interval larg de concentraii.
Metabolizare
30
Clopidogrelul este metabolizat n proporie mare la nivelul ficatului. In vitro i in vivo, clopidogrelul
este metabolizat n funcie de dou ci metabolice principale: una mediat de ctre esteraze i care
duce la hidroliza n derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliii circulani), iar cealalt mediat
de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai nti metabolizat la produsul intermediar
2-oxo-clopidogrel. Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel duce la formarea
metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, aceast cale metabolic este mediat
de ctre CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro,
se leag rapid i ireversibil de receptorii plachetari, inhibnd astfel agregarea plachetar.
Cmax a metabolitului activ este de dou ori mai mare dup o doz unic de ncrcare de 300 mg
clopidogrel fa de cea atins dup patru zile cu doz de ntreinere de 75 mg. Cmax este atins dup
aproximativ 30 pn la 60 minute dup administrare.
Eliminare
La om, dup administrarea oral a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doz
s-a eliminat prin urin i aproximativ 46% prin fecale, ntr-un interval de 120 de ore dup
administrare. Dup administrarea pe cale oral a unei doze unice de 75 mg, clopidogrelul are un timp
de njumtire de aproximativ 6 ore. Timpul de njumtire plasmatic prin eliminare pentru
principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, att dup administrarea unei doze unice, ct i
dup administrarea de doze repetate.
Farmacogenetic
CYP2C19 este implicat n formarea att a metabolitului activ, ct i a metabolitului intermediar 2-oxo-
clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului i efectele antiplachetare, aa cum
au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetar, difer n funcie de genotipul CYP2C19.
Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizrii complete, n timp ce alelele CYP2C19*2 i CYP2C19*3

sunt nefuncionale. Alelele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 reprezint majoritatea alelelor cu funcie
redus la metabolizatorii cu activitate lent caucazieni (85%) i asiatici (99%). Celelalte alele asociate
cu metabolizare absent sau redus sunt mai puin frecvente i includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8.
Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lent va avea dou alele cu funcie pierdut aa cum
se definete mai sus. Frecvenele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lent pe
calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaia de culoare i 14%
pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.
Un studiu clinic ncruciat care a inclus 40 subieci sntoi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de
metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatic ultrarapid, complet, intermediar i lent), a
evaluat rspunsurile farmacocinetic i antiplachetar, utiliznd o doz de 300 mg urmat de o doz de
75 mg/zi i o doz de 600 mg urmat de o doz de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de
echilibru). Nu au fost observate diferene substaniale ntre metabolizatorii cu activitate ultrarapid,
complet i intermediar n ceea ce privete expunerea la metabolitul activ i media inhibrii agregrii
plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate lent, expunerea la metabolitul activ a sczut cu
63-71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet. Dup regimul de doze 300 mg/75 mg,
rspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lent n medie cu 24%
(24 ore) i 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 M ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) i
58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate complet i comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) i
60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediar. Atunci cnd metabolizatorii cu activitate
lent au fost tratai cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare
fa de regimul de doze 300 mg/75 mg. n plus, IAP a fost de 32% (24 ore) i 61% (ziua 5), care a fost
mai mare fa de metabolizatorii cu activitate lent la care s-a administrat regimul de doze
300 mg/75 mg i au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a
administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un
regim adecvat de doze pentru acest grup de pacieni.
n concordan cu rezultatele de mai sus, ntr-o meta-analiz incluznd 6 studii efectuate la

335 subieci tratai cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a artat c expunerea la metabolitul activ a
sczut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediar i 72% pentru metabolizatorii cu
31
activitate lent, n timp ce inhibarea agregrii plachetare (5 M ADP) a sczut cu 5,9% i, respectiv,
cu 21,4% atunci cnd a fost comparat cu metabolizatorii cu activitate complet.
Influena genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienii tratai cu clopidogrel nu a

fost evaluat n studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie
de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienii tratai cu clopidogrel pentru care exist
rezultate ale genotiprii: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477) i ACTIVE-A (n=601), precum i o serie de studii de cohort publicate.
n studiul clinic TRITON-TIMI 38 i 3 studii de cohort (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de
pacieni cu status fie de metabolizator cu activitate intermediar, fie de metabolizator cu activitate
lent a avut o rat mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic i accident
vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate complet.
n studiul clinic CHARISMA i unul dintre studiile clinice de cohort (Simon), a fost observat o rat
crescut a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lent cnd s-a comparat cu
metabolizatorii cu activitate complet.
n studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A i unul dintre studiile clinice de cohort (Trenk), nu
a fost observat o rat crescut a evenimentelor n funcie de statusul metabolizatorului.
Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferene n rspunsul
metabolizatorilor cu activitate lent.
Grupe speciale de pacieni
Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscut la aceste grupe speciale de

pacieni.
Insuficien renal
Dup administrarea repetat a dozei de 75 mg pe zi la pacienii cu insuficien renal sever (clearance
al creatininei ntre 5 i 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregrii plachetare ADP-induse a fost mai
mic (25%) dect cel observat la subiecii sntoi, ns prelungirea timpului de sngerare a fost
similar celei nregistrate la subiecii sntoi crora li s-a administrat o doz de 75 mg de clopidogrel
pe zi. n plus, tolerana clinic a fost bun la toi pacienii.
Insuficien hepatic
Dup administrarea repetat a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacieni cu insuficien hepatic
sever, inhibarea agregrii plachetare ADP-induse a fost similar cu cea observat la subiecii
sntoi. Media prelungirii timpului de sngerare a fost, de asemenea, similar n cele dou grupuri.
Ras
Prevalena alelelor CYP2C19 care determin o metabolizare intermediar sau lent pe calea CYP2C19
este diferit n funcie de ras/etnie (vezi Farmacogenetic). n literatur, sunt disponibile date limitate
referitoare la populaia asiatic, pentru a putea evalua implicaiile clinice ale variabilitii genetice a
acestui CYP asupra evenimentelor clinice.
5.3 Date preclinice de siguran
n timpul studiilor non-clinice efectuate la obolan i babuin, efectele cel mai frecvent observate au
fost modificrile hepatice. Acestea au aprut la doze care au reprezentat o expunere de cel puin
25 de ori mai mare dect cea observat la subiecii umani crora li s-a administrat doza terapeutic de
75 mg/zi i au fost consecina efectului asupra enzimelor hepatice implicate n metabolizare. La
subiecii umani crora li s-a administrat clopidogrel n doza terapeutic nu a fost observat niciun efect
asupra enzimelor hepatice implicate n metabolizare.
32
De asemenea, la obolan i babuin, la doze foarte mari, a fost raportat o tolerabilitate gastric mic
pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice i/sau vrsturi).
Nu s-a observat niciun efect carcinogen dup administrarea de clopidogrel, timp de 78 de sptmni la
oarece i de 104 sptmni la obolan, n doze de pn la 77 mg/kg i zi (reprezentnd de cel puin
25 de ori expunerea unui subiect uman cruia i se administreaz doza terapeutic de 75 mg/zi).
Clopidogrelul a fost studiat ntr-o serie de teste de genotoxicitate in vitro i in vivo i nu a prezentat
genotoxicitate.
Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea obolanilor masculi sau femele i nu a prezentat teratogenicitate nici
la obolan, nici la iepure. Administrat la obolan n perioada de alptare, clopidogrelul a determinat o
uoar ntrziere n dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetic specifice efectuate cu clopidogrel marcat
radioactiv, au artat c molecula nemodificat sau metaboliii si sunt excretai prin lapte. n consecin, un
efect direct (toxicitate uoar) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.
6. PROPRIETI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienilor
Nucleu:
Manitol (E421)
Macrogol 6000
Celuloz microcristalin
Ulei de ricin hidrogenat
Hidroxipropilceluloz cu substituie redus
Film:
Hipromeloz (E464)
Lactoz monohidrat
Triacetin (E1518)
Dioxid de titan (E171)
Oxid rou de fer (E172)
Agent de polisare:
Cear carnauba
6.2 Incompatibiliti
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani
6.4 Precauii speciale pentru pstrare
Acest medicament nu necesit condiii speciale de pstrare.
6.5 Natura i coninutul ambalajului
Blistere din aluminiu perforate pentru eliberarea unei uniti dozate, n cutii din carton, coninnd 4x1,
10x1, 30x1 sau 100x1 comprimate filmate.
Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.
33
6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor
Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile
locale.
7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC

54, rue La Botie
F-75008 Paris
Frana
8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA
EU/1/98/069/008 - Cutie cu 4x1 comprimate filmate n blistere aluminiu/aluminiu perforate pentru

eliberarea unei uniti dozate
9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI
Data primei autorizri: 15 iulie 1998

Data ultimei rennoiri a autorizaiei: 15 iulie 2008
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
26 iulie 2013
Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Ageniei Europene pentru
Medicamente http://www.ema.europa.eu.
34

13 07 26 Plavix 75 MG Si 300 MG RCP Var II WS 397 Acquired Haemophilia

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

13 07 26 Plavix 75 MG Si 300 MG RCP Var II WS 397 Acquired Haemophilia

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Plavix 75 mg comprimate filmate

2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare comprimat filmat conine clopidogrel 75 mg (sub form de hidrogensulfat).

Excipieni cu efect cunoscut:

Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.

Roz, rotund, biconvex, inscripionat cu 75 pe o fa i 1171 pe cealalt fa.

4.1 Indicaii terapeutice

Prevenirea accidentelor aterotrombotice

Pacieni aduli cu sindrom coronarian acut:

Prevenirea accidentelor aterotrombotice i tromboembolice n fibrilaia atrial

Pentru informaii suplimentare, v rugm s citii pct. 5.1.

4.2 Doze i mod de administrare

Clopidogrelul trebuie administrat n doz de 75 mg pe zi, n priz unic.

Dac este omis o doz:

4.4 Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Tulburri hemoragice i hematologice

Pacienii trebuie informai c tratamentul cu clopidogrel (n monoterapie sau n asociere cu AAS)

Purpur trombotic trombocitopenic (PTT)

Accident vascular cerebral ischemic recent

Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)

4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Anticoagulante orale: administrarea concomitent de clopidogrel i anticoagulante orale nu este

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu pruden la pacienii tratai

Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregrii

Heparin: ntr-un studiu clinic efectuat la voluntari sntoi, administrarea clopidogrelului nu a

Trombolitice: sigurana administrrii concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice

AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sntoi a artat c administrarea concomitent de

Medicamentele care inhib CYP2C19 includ omeprazolul i esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina,

Inhibitori de pomp de protoni (IPP):

Administrarea concomitent de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau

Datele din studiul CAPRIE arat c administrarea concomitent a clopidogrelului cu fenitoina i

4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

4.8 Reacii adverse

Rezumatul profilului de siguran

Lista sub form de tabel a reaciilor adverse

Baza de date Frecvente Mai puin Rare Foarte rare, cu frecven

Supradozajul dup administrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de sngerare i,

5.1 Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.

Clopidogrelul este un pro-medicament al crui metabolit este un inhibitor al agregrii plachetare.

Administrarea repetat a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o important inhibare a agregrii

Eficacitate i siguran clinic

Sindrom coronarian acut

Utilizarea clopidogrelului n CURE a fost asociat cu o scdere a necesarului de tratament trombolitic

Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate

La pacienii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, sigurana i eficacitatea clopidogrelului au

Studiul ACTIVE-W a demonstrat c tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace

Studiile CLARINET i PICOLO au fost efectuate utiliznd o soluie constituit de clopidogrel. n

5.2 Proprieti farmacocinetice

Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizrii complete, n timp ce alelele CYP2C19*2 i CYP2C19*3

n concordan cu rezultatele de mai sus, ntr-o meta-analiz incluznd 6 studii efectuate la

Influena genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienii tratai cu clopidogrel nu a

Grupe speciale de pacieni

Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscut la aceste grupe speciale de

5.3 Date preclinice de siguran

6.1 Lista excipienilor

6.3 Perioada de valabilitate

6.4 Precauii speciale pentru pstrare

n blistere din PVC/PVDC/Aluminiu, a se pstra la temperaturi sub 30C.

6.5 Natura i coninutul ambalajului

Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

Alela CYP2C191 corespunde metabolizrii complete, n timp ce alelele CYP2C192 i CYP2C19*3

Alela CYP2C191 corespunde metabolizrii complete, n timp ce alelele CYP2C192 i CYP2C19*3