FARMACOTERAPIE CURS NR.

09

CHIMIOTERAPIA ANTIMICOTICA

1. BAZE MICROBIOLOGICE SI FIZIOPATOLOGICE

Micozele sunt afectiuni infectioase cauzate de fungi patogene (ciuperci microscopice).
Fungii sunt organisme eucariote care fac parte din regnul vegetal, nu contin clorofila,
astfel fiind obligate sa se nutreasca prin absorbtie; sunt saprofite sau parazite.
Fungii unicelulari sunt denumiti levuri (drojdii) si se reproduc asexuat, iar cei pluricelulari
mucegaiuri si se reproduc asexuat sau sexuat.
Orice ciuperca tipica este formata din doua parti:
- o parte vegetativa denumita tal;
- o parte de reproducere (care ia nastere din tal) denumita spar.
In cadrul metabolismului lor ,unii fungi produc o serie de substante, unele folositoare,
antibioticele, altele daunatoare, toxinele. Toxinele pot fi secretate de catre ciuperca,
exotoxinele,altele sunt puse in libertate numai dupa liza celulelor, endotoxinele. In
plus, unele ciuperci secreta si enzime litice cu proprietati necrozante pentru substrat.
In mod traditional, infectiile fungice micozele se impart in doua clase distincte:
superficiale si profunde (sau sistemice). In consecinta si antifungicele sunt studiate in
capitole separate: topice (sau locale) si sistemice.
In realitate aceasta separare este arbitrara din mai multe puncte de vedere:
- antimicoticele din clasele de imidazoli, triazoli, poliene se utilizeaza atat
topic cat si sistemic;
- multe micoze superficiale se trateaza atat topic cat si sistemic;
- in anumite conditii unele micoze superficiale pot evolua profund.

1.1.MICOZE SUPERFICIALE
Parazitii fungici afecteaza cu precadere straturile superficiale ale pielii, anexele pielii
(par si foliculi polisebacei), unghiile si mucoasele. In functie de localizare se disting:

1.1.1. Epidermofitii (epidermomicoze, dermatofitii)

Au ca localizare pielea glabra si se clasifica in:
Herpesul circinat (tricofitic), cu localizare la nivelul pielii glabre, mai ales
a extremitatilor si pe fata (la copil).
Agentii fungici (zoofili sau antropofili) uzuali sunt cei din genul Trichophyton
(T. violaceum, T.accuminatum, T.tonsurans, T.canis, T.verrucosum, T.quinckeanum,
etc).
Pitiriasis versicolor cu localizare la torace si gat (in special partea
dorsala).
Agentul parazit este Malassesia (Microsporum) furfur.
Epidermofitia inghinala (tinea cruris) cu localizare inghinala si pe parte
1
 superioara interna a coapsei sub pliul inghino-crural, cu posibile extinderi
regionale.
Agentii paraziti obisnuiti sunt: Epidermophyton floccosum, E. inghinale,
T.rubrum.

Epidermofitia interdigitala-plantara (Tinea pedis) cu localizare la

picioare.
Agentii paraziti obisnuiti: T.mentagraphytes (interdigitale), T.rubrum,
T.floccosum.
Epidermofitia mainilar (Tinea manum) cu localizare la palme si degete.
Agentii paraziti sunt diferite specii de Epidermophyton.
Eritrasma care are ca localizari preferentiale fata interna si superioara a
coapselor si pliurile inghino-genitale.
Agentul patogen este Corynebacterium minutissimum, care este astazi considerat
a fi de natura bacteriana si nu fungica. Datorita asemanarilor clinice cu pitiriasis-ul
versicolor si a faptului ca raspunde mai ales la antifungice (dar si la antibacteriene)
se incadreaza in mod obisnuit la micoze.

1.1.2. Onicomicoze (tinea unguium)

Sunt localizate la una sau mai multe unghii de la maini si picioare. Agentii paraziti sunt
specii de dermatofiti din genul Tricophyton (in special T.rubrum, T.violaceum,
T.mentagraphytes).

1.1.3. Pilomicoze
Sunt localizate la nivelul parului si a foliculului polisebaceu. Se diferentiaza in pilomicoze
uscate si pilomicoze supurante.

1.1.3.1. Pilomicoze uscate

Afecteaza predominant pielea paroasa a capului copiilor de 7-14 ani; obisnuit dispar
odata cu pubertatea.
> Microsparia. Agentul patogen obisnuit este Microsporum canis. Mai rar, M. ferragi-
neum si M. audouini. Afecteaza foarte rar adultii (barba si alte regiuni paroase). Copii
si adultii afectati pot face si leziuni de herpes tricofitic pe pielea glabra (cu M. canis)
Tricofitia. De asemenea este foarte rar intalnita la adulti. Agentii patogeni
sunt mai multe specii de Tricophyton (T.violaceum, si mai rar T.tansurans si
T.quinckeanum).
Favusul intalnit foarte rar astazi. Cel mai adesea agentul patogen este
Tricophyton schonleini (antropofil) si mai rar T.qiunckeanum si T.galinae
(zoofili).

2
1.1.3.2. Pilomicoze supurante
Se gasesc sub doua forme clinice:
Kerian celsi, polimicoza supuranta a capului, specifica baietilor de varsta
scolara, mai rar la fetite si adulti (mai ales la barbat, la barba, dosul mainilor si
antebratelor). Agentii etiologici: Tricophyton mentographytes, T.qiunckeanum,
T.tansurans, T.verrucosum, etc.
Sicosisul tricofitic. Apare exclusiv la barbati, la barba si mustati. Are
aceiasi agenti etiologici ca si kerion celsi.

1.1.4. Candidoze
Nu au specificitate de varsta sau sex, se dezvolta pe piele, mai ales pe mucoase, pe
semimucoase, in cavitati (bucala, vaginala, preputiala). In timp, prin cronicizare, se pot
extinde in zonele invecinate sau la distanta. Unii dermatologi le considera micoze
profunde sau cel putin la granita dintre cele superficiale si cele profunde. Agentul
patogen este genul Candida mai ales Candida albicans.
Se pare ca majoritatea indivizilor sunt purtatori de Candida saprofita din cadrul florei eu-
biotice ale pileii, mucoaselor si cavitatilor.
In anumite conditii si mai ales la imunocompromisi,in cazul unor cure prelungite cu
citostatice sau cortizoni, la debili si subnutriti, la diabetici, la cei sub antibioterapie cu
spectru larg prelungita, ciuperca devine patogena.
In functie de localizare candidozele pot fi:
candidozele mucoaselor bucale (a nou-nascutului, copilului, adultului), a
mucoasei genitale masculine, a mucoasei vulvo-vaginale;
candidozele cutanate: ale adultului (intertrigourile candidozice),
perionixisul si onixisul candidozic (repliul periungheal), ale sugarului
(perianal), granulomul candidozic (la copii imunodeficitari, in jurul cavitatii
bucale).

1.2. MICOZE PROFUNDE (SISTEMICE)

Acest tip de micoze sunt mult mai rar intalnite comparativ cu cele superficiale dar sunt
mult mai grave si mai greu de tratat; ele uneori debuteaza ca micoze superficiale care in
anumite conditii pot disemina.
Micozele profunde afecteaza straturile subcutanate. Poarta de intrare a parazitului
fungic este epidermul, apoi se dezvolta in derm si hipoderm de unde ciuperca invadeaza
tesuturile moi si osoase subiacente; de asemenea poate migra la distanta in viscere,
ganglioni, etc. Uneori poarta de inrare poate fi cea respiratorie, prin inhalarea sporilor,

3
infectia primara fiind cea pulmonara.
1.2.1. Sporotricoza
Locul infectiei primare este pielea (obisnuit la mana noduli cu abcese) de unde
infectia se propaga la ganglionii limfatici zonali; mai rar are loc o diseminare sistemica
(de obicei pulmonara).
Agentul patogen este Sporotricum schenckii (anaerob) si se gaseste in pamant ca
saprofit sau la plante ca parazit.
1.2.2. Micetomul (piciorul de Madura)
Localizarea este la nivelul piciorului, iar agentii etiologici sunt multipli,fie bacterii actino-
micete: Nocardia brasiliensis, N asteroides, Streptomyces madurae, S. albus, fie
fungi din pamant: Abscheria boydii, Madurella mycetomatis, Aspergillus fumigatus,
Cephalosporium falciforme, Geotrichum candidum etc.

2.BAZE FARMACOLOGICE
Antimicoticele, in functie de mecanismul lor de actiune pot fi fungicide sau
fungistatice.Pe baza toxicitatii lor, a spectrului antifungic si a tipului micozei
(superficiala sau profunda) antimicoticele se administreaza fie topic (local), fie pe cale
generala (sistemic).
In cazul micozelor nefoliculare de obicei este suficient un tratament local; in cazul celor
foliculare si a onicomicozelor este necesar in majoritatea cazurilor un tratament sistemic
prelungit (cel topic este numai adjuvant); micozele profunde necesita intotdeauna un
tratament antifungic sistemic, intensiv si de lunga durata.

2.1. CLASIFICAREA ANTIMICOTICELOR

Principalele criterii de clasificare sunt:
Provenienta si structura chimica:
- antibiotice:amfotericina B, griseofulvina, nistatina, natamicina;
- azoli (imidazoli, triazoli): ketoconazol, miconazol, clotrimazol,
econazol, fluconazol, itraconazol, tioconazol, voriconazol, isoconazol,
bifonazol, fenticonazol, sertaconazol, flutrimazol;
- alilamine: terbinafina, naftifina;
- alte structuri: flucitozina, amarolfina, haloprogin, tolnaftat, nifuratel,
tolciclat, ciclopirox.

4
Calea de administrare:
- exclusiv local: econazol, tioconazol, naftifina, amarolfina, haloprogin,
tolnaftat,ciclopirox, bifonazol;
- exclusiv sistemic: voriconazol, griseofulvina, fluconazol, itraconazol;
- local si sistemic: amfotericina B, nistatina, ketoconazol, miconazol,
clotrimazol, flucitozina, terbinafina, natamicina.

Spectrul antimicotic:
- spectru larg: amfotericina B, natamicina, ketoconazol, miconazol, econazol,
fluconazol,itraconazol, terbinafina, naftifina, amarolfina, ciclopirox;
- spectru ingust: griseolfulvina, clotrimazol, flucitozina, haloprogin, tolnaftat.
Antibioticele si chimioterapice antifungice se utilizeaza in oftalmologie in unele infectii
fungice ale ochiului: keratite, blefarite, conjunctivite, endoftalmii.
Diferitele forme farmaceutice se administreaza local in sacul conjunctival (solutii,
suspensii) sau se injecteaza local (subconjunctival, intravitros) sau chiar intravenos (vezi
tab. XVIII.1).
Exista preparate tipizate sau se pot prepara forme magistrale pentru calea de
administrare precizata.

ln micozele superficiale se pot prescrie o serie de preparate oficinale sau magistrale

continand ca substante active: acid salicilic, acid benzoic, acid boric, acid lactic, acid
undecilenic (si unele saruri: undecilenat de zinc, undecilenat de calciu), iod, iodura de
potasiu, rezorcina, urotropina, formaldehida. Aceste substante cu actiune locala se
conditioneaza sub forma de: solutii, suspensii, unguente, creme, pudre, etc.
5
 2.2. ANTIBIOTlCE

GRISEOFULVINA
Antibiotic extras din mediile de cultura de Penicillium griseofulvum, se poate obtine si
prin sinteza. Este practic insolubila in apa.
Fcin.:
- administrata oral, are o absorbtie variabila, dependenta de diametrul
particulelor; pulberile ultramicronizate au Bd aprox. 50%;
- prezenta grasimilor creste disponibilitatea pentru absorbtie;
- T1/2 plasmatic aprox. 24 ore;
- partial se depoziteaza in piele, inclusiv in keratina celulelor precursoare ale
fanerelor (realizand protectie antifungica la nivelul fanerelor nou-crescute);
- eliminare renala sub forma partial metabolizata.
Fdin.:
- fungistatic, cu spectru ingust, pe specii de dermatofiti: Microsporum,
Epidermophyton si Tricophyton.
Mecanism de actiune: patrunde in celulele fungilor sensibili printr-un proces dependent
de energie, apoi le inhiba mitoza prin perturbarea fusului ca urmare a interactiunii cu
microtubulii polimerizati (mecanism asemanator cu toxicele fusului).
Rezistenta se datoreaza probabil absentei sistemului dependent de energie al celulei
fungice.
Ftox.: la dozele terapeutice este in general bine suportata, rar reactii adverse grave.
RA:
- nervos centrale: cefalee (obisnuit cedeaza in timpul tratamentului),
nevrite periferice, oboseala, stari confuzive, tulburari de vedere, letargie;
- gastro-intestinale: uscaciunea gurii, pirosis, greata, voma, diaree,
flatulenta, stomatite, hepatotoxicitate;
- hematologice: leucopenie, neutropenie, basofilie, monocitoza;
- renale: albuminurie si cilindrurie (fara manifestari evidente de insuficienta
renala);
- cutanate: fotosensibilizare, rectii alergice, reactii de tip "boala serului";
- alte reactii adverse: la copii, reactii de tip estrogenic, cresterea
protoporfirinelor in fecale (tratamente prelungite).
Fepid.:
CI:
- sarcina (actiune teratogena la animale);
- porfirie;
- alergie specifica.

6
Fter.:
- pilomicoze (microsporie, tricofitie, favus, sicosis) tratament de cateva
saptamani;
- epidermofitii (tinea cruris, tinea pedis, tinea manum) tratament de
cateva saptamani +tratament local;
- onicomicoze (ale mainilor tratament 3-5 luni, ale picioarelor - tratament
8-12 luni).

Fgraf.:
Administrare orala comprimate 125 mg;
- adulti: 500 mg1g /zi (fractionat la mesele principale);
- in infectii severe si/sau extinse 1,5-2 g /zi;
- copii: 5-15 mg /kg /zi.

Interactiuni:
- barbituricele ii scad absorbtia (Bd) si actiunea (prin inductie enzimatica);
- prin inductie enzimatica scade actiunea anticoagulantelor orale si a
nticonceptionalelor orale;
- consumul de alcool poate declansa reactii de tip disulfiram.

AMFOTERICINA B
Antibiotic cu structura de macrolida polienica putin solubil in apa.
Fcin.:
- administrata oral are absorbtie neglijabila;
- administrata i.v. in perfuzie (0,5 mg/kg) realizeaza concentratii plasmatice
active in aprox.24 ore;
- distributie larga in organism, strabate relativ greu barierele;
- legarea de proteinele tisulare creste T1/2 la aprox. 11 zile;
- se elimina lent prin urina (in majoritate nemetabolizata) si partial prin bila.
Fdin.:
- in functie de concentratie si/sau ciuperca are actiune fungicida sau fungistatica;
- are si proprietati imunostimulatoare (fara utilizare clinica).
Spectru antimicotic (larg): Candida albicans, Cryptococus neofarmans, Blastomices
dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporotrix schenckii, Coccidioides immitis,
Paracaccioides brasiliensis, Aspergillus fumigatus, Penicillium marnefei, Mucor.

Mecanism de actiune: prin centrii sai activi (lipofili si hidrofili) se leaga ireversibil de
structurile steroidice ale membranelor fungice - mai ales de ergosterol - dezorganizand
permeabilitatea; se formeaza pori si canale prin care eflueaza K+ (si alti ioni) si unele
molecule mici cu consecinte antifungice. Aditional, lezeaza celulele fungice prin procese

7
oxidative. Cresterea permeabilitatii membranare permite influxul altor antifungice sau
antibiotice (flucitozina, rifampicina, minociclina) cu care apoi actioneaza sinergic (in
cazul asocierii).
Rezistenta: este foarte rara, se explica prin scaderea cantitatii sau modificarea structurii
ergosterolului membranar.
Are actiune limitata fata de unele protozoare: Leishmania brasiliensis si Naegleria
fowlerig;este relativ inactiva fata de Candida lusitaniae.
Ftox.:
- toxicitatea mare limiteaza utilizarea sistemica;
- administrarea sistemica numai in conditii de spitalizare cu monitorizarea
functiei renale,formulei sanguine si a echilibrului electrolitic.
RA:
- la doze mari (peste 3g/ cura) afectare toxica a rinichiului;
- la doze terapeutice majoritatea indivizilor prezinta hematurie, cilindrurie,
hipomagneziemie si hipokaliemie cu acidoza (modificari EKG, slabiciune
musculara), valori crescute ale creatininei si ureei in sange;
**toate manifestarile sunt in mod obisnuit lent reversibile;

In timpul perfuziei se pot produce:

- febra cu frisoane, greata, voma, diaree, mialgii, artralgii, flebita locala;
- aritmii (foarte rar fibrilatie ventriculara), modificari tensionale (hTA, soc);
- reactii alergice (relativ rar);
In timpul tratamentului, uneori apare progresiv o anemie hipocroma normocitara
(probabil din cauza unui deficit de eritropoetina - se poate administra eritropoetina
recombinata),mai rar leucopenie si trombocitopenie;
In cazul injectarii intrarahidiene pot aparea cefalee, dureri lombare si in membrele
inferioare,parestezii, dificultate in mictiune;
** pentru limitarea manifestarilor unor reactii adverse, in premedicatia perfuziei se poate
administra aspirina (sau alt analgeto-antipiretice), antihistaminic, hidrocortizon
hemisuccinat.
Fepid.:
- se administreaza cu mare prudenta in insuficienta renala;
- nu se asociaza cu medicamente nefrotoxice;.

Fter si Fgraf.:
- in micozele sistemice grave se administreaza in perfuzie i.v., in solutie
glucozata 0,01 % la pH > 4,2 0,5-1 mg/kg/zi timp de 8-10 ore; perfuzii zilnice
sau una la doua zile, timp de 4-12 saptamani; doza totala intr-o cura este de 1-3
g;

8
 - in meningite se injecteaza i.rahidian lent 0,1-0,5 mg in 5 ml apa distilata si
apoi diluat cu lichid cefalorahidian, de 2-3 ori/ saptamana (pe langa doza i.v.);
- la nevoie se poate introduce in vezica urinara, cavitatile pulmonare,
intraarticular, in sacul conjuctival, intravitros, etc;
- in candidozele cutaneo-mucoase se administreaza local (creme si lotiuni
3 %), de 2-4 ori/zi;
- in candidozele tubului digestiv se administreaza suspensii buvabile, iar
in candidozele vaginale - comprimate vaginale;
- administrarile topice sunt practic lipsite de reactii adverse.

NISTATINA
Antibiotic polienic extras din culturile de Streptomices naurei. Din punct de vedere
structural si al mecanismului de actiune este asemanatoare amfotericinei B.
Fcin.:
- administrata oral se absoarbe in cantitati mici, insuficiente pentru actiune
sistemica;
- nu este inactivata in tubul digestiv;
- se elimina prin fecale in majoritate nemetabolizata;
- dupa administrare topica (piele, mucoase) nu se absoarbe.
Fdin.:
- actiune antimicotica prin mecanism asemanator amfotericinei B;
- actiune fungicida sau fungistatica in functie de concentratie.

Spectru antimicotic (ingust), cuprinde fungi implicati in micoze superficiale (levuri si

fungi imperfecti): Candida albicans, Cryptococus neoformans, Histoplasma
capsulatum, Microsporum audauini, Epidermophyton, Tricophyton; este inactiva
fata de actinomicete si bacterii.
Rezistenta - nu a fost descrisa rezistenta fungilor la nistatina.
Ftox.:
- dupa administrare orala poate produce greata, voma, diaree;
- administrata topic este foarte bine tolerata.
Fter.: este indicata in candidoze cutaneo-mucoase:
- buco-faringiene
- vulvo-vaginale
- digestive
- tricofitie
- pitiriasis

9
Fgraf.:
- in candidozele intestinale se administreaza 500.000-1.000.000 u.i. de 3
ori/ zi (oral,comprimate);
- in candidozele vaginale - 100.000 u.i. o data/zi (comprimate vaginale);
- in candidozele cutaneo-mucoase - 100.000 u.i./ g (unguente sau
suspensii).

NATAMICINA
Antibiotic extras din culturile de Streptomyces natalensis.
Fcin.: absorbtie redusa dupa administrarea orala.
Fdin.: proprietati antifungice cu spectru larg( levuri si dermatofiti), de asemenea Asper-
gillus, Trichomonas.
Ftox.: in general este bine suportata.
- administrata oral: greata, voma, anorexie,diaree;
- administrata local: uneori iritatii.
Fter.:
- oral in candidoza intestinala;
- local in candidoza, tricomonaza, keratita fungica, micoze respiratorii
(inhalator).
Fgraf.:
- oral: 100 mg dimineata si la pranz, 200 mg seara (dupa mese); copii pana
la 12 ani 100 mg de 2-4 ori/ zi. Tratament obisnuit 7-10 zile (la nevoie, mai mult);
- local: creme 2%, suspensii 5%, inhalatii cu o suspensie a 0,5 mg.

2.3. AZOLI (IMIDAZOLI, TRIAZOLI)

Azolii antifungici cuprind doua clase: imidazoli si triazoli. Au spectru si mecanism de

actiune identic.
**Derivatii triazolici (spre deosebire de cei imidazolici) sunt administrabili
sistemic, se metabolizeaza foarte lent si au un efect minim asupra sintezei
steroizilor umani (sintezele si cercetarile clinice sun orientate spre acesti
compusi)

Farmacodinamie
Spectru antifungic larg, fungicizi sau fungistatici, in functie de concentratie; cuprinde:
- Candida albicans, C.tropicalis, C. glabrata, C. neoformans;
- Blastomyces dermatitidis;
- Histoplasma capsulatum;

10
 - Coccidioides immitis;
- Paracoccidioides brasiliensis;
- specii de dermatofiti: Tricophyton, Malassezia (Microsporum) furfur,
Epidermophyton,Corynebacterium minutissimum.
Sunt mai putin afectati: Aspergillus spp., Spirotrichum schenckii;
Sunt rezistenti: Candida krusei si agentii mucormicozelor (Phycomycetes, ordinul
Mucorales: Mucor, Absidia si Rhizopus).
Mecanism de actiune: inhiba C-14-steroldemetilaza (o enzima a citocromului P-
450),astfel blocheaza transformarea lanosterolului in ergosterol (steroid esential al
membranei fungice); consecutiv creste permeabilitatea membranara.
Dezvoltarea rezistentei este rara, probabil prin cresterea sintezei fungice de
C-14-steroldemetilaza

2.3.1. Imidazoli

KETOCONAZOL
Derivat de imidazol, fungicid cu spectru larg, activ in micoze superficiale si sistemice.
Fcin.:
- se dizolva in p H ul intens acid al stomacului;
- absorbtia variabila in functie de aciditatea gastrica;
- antiacidele si antisecretoarele gastrice (H2-blocantele, inhibitorii pompei protonice,
etc.) si didanosina (care prin continutul de sistem tampon scade aciditatea gastrica, vezi
antiHIV) scad toate biodisponibilitatea ketoconazolului;
- concentratia plasmatica si T1/2 sunt dependente de doza administrata (la 200, 400,
800mg corespund Cp de 4, 8 respectiv 20 mcg/ml si T1/2 de 1,5 ; 4 respectiv 12 ore;
- in sange se gaseste numai 1% sub forma libera (84% legat de albumine si 15% de
eritrocite);
- distributia este limitata; in LCR doar 1% din Cp, ineficace in meningitele fungice, dar
realizeaza concentratii ridicate in fluidele vaginale;
- metabolizare hepatica aproape totala;
- eliminare preponderent biliara, restul urinara (1% sub forma nemetabolizata).
Fdin.: vezi azoli.
Ftox.: prezinta multe reactii adverse, majoritatea dependente de doza.
RA:
- tulburari gastrointestinale: greata, voma, dureri abdominale, diaree;
- tulburari endocrine (sunt consecutive afectarii sistemului enzimatic al citocromului P-
450): inhiba sinteza steroizilor corticosuprarenali (testosteron in special, glucocorticoizi),
la doze mari poate produce ginecomastie, scaderea libidoului, oligospemiie, impotenta,
tulburari menstruale;
- hepatotoxicitate; este relativ rara dar poate sa fie grava (hepatita toxica), se impune

11
Controlul transaminazelor;
- altele: rar alergice, cefalee somnolenta, ameteli.

Fepid.:
CI:
- sarcina (actiune teratogena la animale);
- femei care alapteaza (se elimina partial prin Iapte);
- asocierea cu amfotericina B (ii antagonizeaza actiunea antifungica).

Fter.: este indicat (avantajos) in micoze cronice (efectul apare lent si este de durata) si
mai putin in cele acute.
- Micoze sistemice si de organ:
- blastomicoze
- histoplasmoze
- coccidioidoze
- paracoccidioidoze
- Candidoze (cutaneo-mucoase, orale, vaginale);
- Micoze ale pielii, parului si mucoaselor rezistente la tratament local.
Fgraf.:
Oral 200-400 mg/ zi (la masa);
- in micoze sistemice, tratament de pana la 6 luni (uneori chiar mai mult);
- in candidoze, 2 saptamani (uneori mai mult);
- in formele cutaneo-mucoase cronice, tratament de intretinere de lunga durata.
Interactiuni:
- datorita inhibarii citocromului P-450 poate potenta toxicitatea
ciclosporinei, fenitoinei,terfenedinei, astemizolului, etc.;
- creste Cp a antidiabeticelor orale (crize hipoglicemice) si a
anticoagulantelor orale (accidente hemoragice);
- rifampicina (inductor al sistemului citocrom P-450) ii scade Cp;
- antiacidele si antisccretoarele gastrice ii scad absorbtia (vezi si Fcin).

12
13
MICONAZOL
Derivat de imidazol, fungicid cu spectru larg.
Fcin.:
- administrat local se absoarbe sub 1%, fara efecte sistemice;
- patrunde in stratul cornos unde se pastreaza timp de mai multe zile.
Fdin.:
Spectru antifungic: vezi azoli, in plus bacterii gram-pozitiv.
Mecanism de actiune: vezi azoli.

Ftox.:
RA:
- administrat topic: poate produce rar iritatii si macerarea pielii;
- administrat oral: rar, greata, diaree, eruptii cutanate, prurit;
- administrat i.v. in perfuzie: poate provoca uneori reactii adverse grave (datorate pe de
o parte miconazolului si pe de alta parte solventului polioxietilen 40/ ulei de ricin):
- alergice (chiar soc anafilactic);
- dureri anginoase;
- hiperlipidemie, inhibarea agregarii plachetare, modificarea reologiei
sangelui (in cazul unui tratament prelungit).
Fepid.: se recomanda evitarea administrarii intravaginale in trimestrul II al sarcinii.
Fter. si Fgraf.: se utilizeaza mai ales topic, rar oral sau in perfuzie i.v.
*topic, sub forma de creme, geluri, lotiuni, pudre (de concentratii 2-4%), comprimate
sau supozitoare vaginale ( 100-200 mg); 1-2 administrari/ zi timp de 2-4 saptamani, in:
- candidoze, dermatofitii foliculare (adjuvant al tratamentului sistemic cu
griseofulvina);
- dermatofitii nefoliculare, pitiriasis si dermoepidermite (prin bacterii gram-
pozitiv);

14
*oral (curativ si profilactic):
- candidoze digestive si sistemice;
- micoze profunde.
*i.v. in perfuzie (rar, situatii in care altele sunt ineficace sau contraindicate): micoze
sistemice si de organ;

CLOTRIMAZOL
Derivat de imidazol, fungicid cu spectru larg, cu unele proprietati asemanatoare micona-
zolului.
Fcin.:
- administrat local se absoarbe putin (sub 0,5% pe pielea intacta, dar 3-10% pe
mucoasa vaginala);
- actiunea fungicida persista cateva zile in piele (retinut in stratul cornos);
- fractiunea absorbita este metabolizata hepatic si eliminata biliar.
Fdin.:
Spectru antifungic: vezi azoli, mai ales pe:
- dermatofiti
- Candida
- Malassezia furfur
- Corynebacterium minutissimum
- bacterii gram-pozitiv

Mecanism de actiune: vezi azoli; este utila asocierea cu cortizoni activi local.

Ftox.:
RA:
- administrat pe piele; uneori poate induce eritem, senzatie de intepaturi,
edeme, urticarie,descuamare;
- administrat intravaginal: poate da senzatie de arsura locala, crampe
abdominale, eruptii cutanate; urinare frecventa;
- administrat oral (se utilizeaza foarte rar): frecvent iritatie gastrointestinala,
cistita, disurie,leucopenie, cresterea transaminazelor hepatice, depresie,
halucinatii;
- administrat bucal (bomboane pentru supt); iritatia mucoasei.

Fter. si Fgraf.:

15
*in epidermomicoze, se administreaza sub forma de: creme, lotiuni, solutii, spray-uri,
pudre de concentratii 1%; de doua ori/ zi timp de 7 zile;
*in candidozele vaginale:
- creme 1% si 2%, o data/zi;
- comprimate vaginale a:
100 mg, o data/ zi, timp de 7 zile
200 mg, o data/ zi, timp de 3 zile
500 mg, o singura administrare;

*in candidozele orofaringiene: bomboane pentru supt, de 5 ori/ zi, timp de 14 zile.

ECONAZOL
Derivat de imidazol, fungicid cu spectru larg.
Fcin.:
- strabate usor stratul cornos realizand concentratii active in derm;
- aproximativ 1% din doza administrata se absoarbe.
Ftox.: relativ frecvent produce eritem local, senzatie de arsura si intepaturi, prurit
Fter. si Fgraf.:
- in toate tipurile de dermatomicoze, inclusiv cele suprainfectate cu bacterii
gram-pozitiv;
- se administreaza sub forma de: creme, emulsii, spray-uri, de
concentratii 1%

TIOCONAZOL
Derivat de imidazol, fungicid cu spectru ingust. Are actiune locala, activ in dermatoze
cutaneo-mucoase provocate de fungi, Nocardia minutissima, Malassesia furfur.

Alti imidazoli activi locali:

RIFONAZOL, FLUTICONAZOL, IZOCONAZOL, OXICONAZOL, SULFOCONAZOL,
SERTACONAZOL, BUTACONAZOL.

2.3.2. Triazoli

FLUCONAZOL
Derivat de triazol (bistriazol) fluorurat, fungicid cu spectru larg, activ pe cale orala.
Fcin.:

16
 - administrat oral se absoarbe usor, Bd peste 90%;
- absorbtia nu este influentata de prezenta alimentelor sau a
medicamentelor care scad aciditatea gastrica (avantaj fata de imidazolii
administrati oral);
- se leaga in proportie mica de albuminele plasmatice (aprox. 10%);
- distributie larga in organism (Vd aprox.0,8 l/ kg), concentratii ridicate
(comparabile cu cele plasmatice) in LCR, saliva, sputa, secretie vaginala;
- epurare majoritara prin eliminare renala (80% sub forma nemetabolizata);
- T1/2 aprox. 30 ore.
Fdin.:
Spectru antifungic: vezi azoli activ in special pe:
- Candida
- Cryptococus
- Coccidioides
- Histoplasma
- Blastomyces
Mecanism de actiune: vezi azoli.
Ftox.: efectele adverse sunt mai putin importante comparativ cu cele ale
ketoconazolului,fiind mai bine suportat.
RA:
- gastrointestinale: greata, voma, diaree, dureri abdominale;
- cefalee, eruptii cutanate;
- pozitivarea testelor hepatice, dar rar manifestari hepatotoxice (asocierea
cu hepatotoxice potenteaza efectul);
- altele: alopecie (la doze mari) obisnuit reversibila, foarte rar sindrom
Stevens-Johnson;
Fluconazolul are actiune teratogena la rozatoare( medicamentul trebuie evitat in
sarcina).
**Fluconazolul nu inhiba citocromul P-450 (implicat in sinteza androgenilor) si nu
are efectele adverse endocrine ale ketoconazolului.
Fter. si Fgraf.:
*candidoza digestiva superioara (rezultate bune se obtin si la bolnavii cu SIDA): oral,
200mg initial, apoi 100 mg/ zi, timp de:
- cel putin 2 saptamani in cea orofaringiana;
- cel putin 5 saptamani in cea esofagiana.
*candidoza vaginala acuta: oral, 150 mg doza unica;
*candidoza severa: oral, 400 mg initial, apoi 200 mg/ zi (uneori chiar 400 mg/ zi), cel
putin 4 saptamani;

*meningita criptococica: oral, 400 mg initial, apoi 200-400 mg/ zi, timp de 10-12 sapta-

17
mani (sau pana la negtivarea culturilor din LCR); la bolnavii cu SIDA se continua cu
200 mg/ zi (tratament supresiv)
*rezultate bune se obtin si in histoplasmoze, blastomicoze si sporotricoze, dar mai
slabe comparativ cu dozele echivalente de itraconazol;
La copii se administreaza 3-6 mg/ kg.
In caz de insuficienta renala dozele se reduc la sau (in functie de clearence-ul
creatininei).
Administrat profilactic la cei cu transplant de maduva osoasa poate reduce incidenta
infectiilor fungice.
Exista si preparate pentru injectare i.v. rezervate cazurilor de urgenta; se administreaza
in aceleasi doze zilnice.
Interactiuni:
- inhiba citocromii P-450 hepatici (ca si ketoconazolul) si poate creste Cp a
ciclosporinei,fenitoinei, sulfamidelor antidiabetice, anticoagulantelor orale,
etc.;
- rifampicina (inductor enzimatic) ii scade Cp;
- diureticele tiazidice pot sa-i creasca Cp;
**toate aceste asocieri trebuie evitate sau se vor modifica dozele corespunzator.

18
ITRACONAZOL
Derivat de triazol, fungicid cu spectru larg, activ pe cale orala.
Fcin.: farmacocinetica itraconazolului are amunite aspecte particulare:
1. absorbtia orala este favorizata de prezenta alimentelor in cazul
administrarii sub forma de capsule si defavorizata in cazul administrarii sub forma
de solutie;
2. antiacidele si antisecretoarele gastrice ii pot scadea Bd dupa administrarea
orala;
3. solutiile buvabile si cele injectabile i.v. au ca vehicul hidroxipropil--
ciclodextrina (1:40):
- vehiculul se elimina in majoritate prin urina; in caz de azotemie se
acumuleaza (este contraindicata administrarea i.v. daca Cl-ul creatininei <
30 ml/ min);

19
 - la sobolan (nu si la soarece) produce adenocarcinom(fara relevanta
clinica);
4. metabolizare hepatica sub influenta sistemului izoenzimatic al CYP3A4 (se
formeaza si un metabolit activ hidroxiitraconazolul);
5. atat el cat si hidroxiitraconazolul se leaga in proportie de peste 99% de
albuminele plasmatice;
6. nu inhiba sinteza de androgeni (vezi ketoconazol);
7. are o larga distributie in organism dar nu realizeaza concentratii active in
LCR;
8. T1/2 in platou este de 30-40 ore; Cp in platou se mentine mai multe zile
(se recomanda ca tratament de intretinere in cazul micozelor profunde);
9. in afectiuni hepatice avansate creste Cp;
10. se elimina urinar, preponderent sub forma de metaboliti.

Fdin.:
Spectru antifungic(vezi azoli) - se utilizeaza in special in micoze prin specii de:
- Blastomyces
- Histoplasma
- Aspergillus
- Candida
- Cryptococus
- Coccidioides
Mecanism de actiune: vezi azoli.
Ftox.: frecventa si intensitatea reactiilor adverse sunt dependente de doza, gravitatea
lor creste la doze de peste 400 mg/ zi. Numeroase reactii adverse sunt consecinta
interactiunilor cu alte medicamente.
RA:
-greata, voma, cefalee, ameteli, reactii alergice;
-la doze peste 400 mg/zi:
- cresterea enzimelor hepatice;
- hipokaliemie, hipertrigliceridemie, edeme, HTA;
- caderea parului, nevrita periferica (foarte rar);
- sindrom Stevens-Johnson(foarte rar).
Fepid.:
CI:
- asocierea cu rifampicina, fenitoina;
- administrarea i.v. in cazul in care Cl-ul creatininei < 30 ml/ min

Fter. si Fgraf.:

20
- in aspergiloza invaziva, meningita criptococica si alte micoze grave: 200 mg de 2
ori/ zi,timp de cateva luni;
- in dermatofitii 100 mg/zi, timp de 2-4 saptamani;
- in pitiriasis: 200 mg/zi, timp de 3 luni.
Interactiuni ( vezi fluconazolul)

TERCONAZOL
Triazol cu structura asemanatoare ketoconazolului (difera heterociclul), antifungic cu
spectru ingust, se administreaza local.
Indicat in micoze vaginale:
- creme 0,4% si 0,8%;
- supozitoare vaginale 80 mg.

2.4. ALILAMINE

TERBINAFINA
Antifungic alilaminic cu spectru relativ larg, administrare orala si topica.
Fcin.:
- administrata oral, se absoarbe usor din intestin, dar Bd scade la aprox. 40% datorita
- metabolizarii de la primul pasaj hepatic;
- legare inalta de proteinele plasmatice (peste 99%);
- se distribuie preferential (cu acumulare) in piele, sebum, sudoare, unghii;
- T1/2 plasmatic aprox.12 ore, se prelungeste la 200-400 ore in platou;
- in cazul unei terapii prelungite se poate regasi in plasma timp de 4-8
saptamani;
- la bolnavii cu azotemie marcata sau insuficienta renala Cp poate creste la
valori
- imprevizibile (a se evita);
- epurare prin metabolizare hepatica si eliminare renala.

Fdin.:
Spectru antifungic: foarte activa fata de dermatofiti, mai putin activa fata de speciile

21
Candida si fata de Malassezia furfur.

Mecanism de actiune: inhiba in mod selectiv scualen -2,3 - epoxidaza fungica cu

blocarea consecutiva a biosintezei ergosterolului.
Ftox.: este in general bine tolerata
RA:
- rar, suferinte gastro-intestinale, cefalee, eruptii cutanate, artralgii, mialgii;
- foarte rar, hepatotoxicitate, neutropenie severa, sindrom Stevens-Johnson,
necroza toxica epidermica;
- face parte din categoria B de medicamente in sarcina.

Fter. si Fgraf.:
*oral: in dermatofitii 250 mg/ zi, timp de cateva saptamani;
in onicomicoze 250 mg/zi, timp de cateva luni.
*topic: creme 1% in dermatofitii superficiale, pitiriasis versicolor si candidoze cutanate.

NAFTIFINA
Alilamina antifungica cu spectru larg, fungicida fata de dermatofiti si fungistatica fata
de Candida; administrare topica.
Fdin.:
Spectru antifungic si mecanism de actiune: vezi terbinafina.
Fter. si Fgraf.:
- dermatofitii, pitiriasis versicolor, candidoze cutanate;
- creme, geluri, solutii, de concentratie 1%, 1-2 aplicatii locale/ zi.

DERIVATI DE NAFTALEN

22
 2.5. ALTE STRUCTURI
FLUCITOZINA
Flucitozina (5fluorcitozina), un derivat de pirimidina fluorurata, structural
asemanatoare uracilului; actiune fungistatica, spectru relativ ingust.
Fcin.:
- administrata oral, se absoarbe usor si repede (Bd aprox. 85%);
- se leaga foarte putin (aprox.4%) de proteinele plasmatice;
- se distribuie in aproape toata apa din organism; in LCR concentratii de
65%-90% din Cp;

23
 - se elimina renal, preponderent sub fonna nemetabolizata (aprox.80%) prin
filtrare glomerulara;
- in insuficienta renala este necesara monitorizarea Cp si ajustarea dozelor;
- T1/2 mediu este de 4,2 ore (la indivizi cu functia renala normala).

Fdin.:
Spectru antifungic:
- majoritatea tulpinilor de Cryptococcus neoformans;
- o parte a tulpinilor speciilor de Candida;
- unele tulpini de Aspergillus;
- genurile: Clodosporium si Phialophora (ciuperci inferioare), agentii
cromoblastomicozelor.

Mecanism de actiune: se desfasoara pe etape (vezi fig. XVIII.4.)

1. patruderea flucitozinei in celula fungilor sensibili cu ajutorul unei permeaze
citozin-sensibile (nu se gaseste la mamifere, fapt ce explica actiunea selectiva);
2. in celula are loc dezaminarea flucitozinei la 5-fluorouracil (5-FU), care
functioneaza apoi ca un antimetabolit (vezi si cap. Citostatice);
3. 5-FU este metabolizat la nucleotidul 5-fluorouracil-ribozo-monofosfat numit
si acid 5-fluorouridilic (5-FUMP), care apoi parcurge doua cai diferite:
parte este incorporata in ARN-ul fungic (trecand prin doi intermediari: 5 -
FUDP si 5 - FUTP), unde probabil are un efect toxic inhiband sinteza proteica a
fungilor;
alta parte este transformata in deoxinucleotidul 5-fluorodeoxi uridin
monofosfat,
o numit si acid 5 - fluorodeoxiuridilic (5 - FdUMP);
4. 5 - FdUMP este un fals deoxinucleotid, este un puternic inhibitor al
timidilat sintetazei,enzima care transfomua deoxiuridin monofosfatul (dUMP) in
deoxitimidin monofosfat(dTMP), numit si acid timidilic, un component esential al
ARN - ului.

Rezistenta: se dezvolta in timpul tratamentului cu flucitozina (rezistenta secundara) si

se explica prin aportul (probabil) al mai multor mecanisme, cum ar fi;
- scaderea cantitatii unor enzime implicate in mecanismul de actiune:
permeaza,
citozin - deaminaza, UMP-pirofosforilaza (vezi fig. XVIII.4.);
- cresterea sintezei de citozina la nivelul celulei fungice;

24
Rezistenta apare mai ales in cazul utilizarii unor doze mici de flucitozina si se manifesta
mai greu in cazul asocierii ei cu un alt antifungic (de ex. flucitozina+amfotericina B).

Ftox.: in general este mai bine tolerata comparativ cu amfotericina B, reactiile adverse
grave sunt mai rare.
RA:
- gastrointestinale: frecvent greata si diaree, mai rar voma, uneori
enterocolita (chiar
- severa);
- hematologice: trombocitopenie, leucopenie, anemie, rar aplazie medulara
si agranulocitoza; toate apar la doze mari si la bolnavii cu insuficienta renala;
- hepatice: rar se pot produce cresteri ale transaminazelor serice si ale
fosfatazei alcaline(obisnuit reversibile), care pot semnala hepatotoxicitatea;
- altele: eruptii maculopapulare, alopecie (la doze mari).

5-Fu = 5-fluorouracil
5-FUMP = 5-fluorouracil - ribozo-monofosfat
25
5-FUDP = 5-fluorouridin difosfat
5-FUTP = 5-fluorouridin trifosfat
5-FdUMP = 5-fluorodeoxiuridin monofosfat
dUMP = deoxiuridin monofosfat;
dTMP = deoxitimidin monofosfat (acid timidilic)
1 = permeaze citozin-sensibile
2 = citozin deaminaza
3 = UMP (uridin monofosfat) pirofosforilaza
4 = ribonucleotid reductaza
5 = timidilat sintetaza (inhibata prin flucitozina)

Fepid.:
- este contraindicata sau se administreaza cu mare prudta la bolnavii sub
radioterapie si/sau chimioterapie anticanceroasa;
- se recomanda a se evita asocierea cu medicamente care inhiba maduva
hematopoetica.
Fter.:
- candidoze (urinare septicemii, granuloame);
- criptococoze (pulmonare, meningeale);
- aspergiloze (limitat, numai anumita forma);
- cromoblastomicoze.
**Se recomanda asocierea cu amfotericina B, cu exceptia tratamentului
cromoblastomicozelor.

Fgraf.:
- oral: 100-200 mg / kg/ zi, fractionat la 6 ore (in insuficienta renala, in functie de
clearence-ul creatininei se prelungeste intervalul dintre doze, la nevoie se monitorizeaza
Cp);
- perfuzie i.v.: in cazuri grave, temporar, in aceleasi doze;
- local: pansamente, introducere prin sonda, etc.

AMAROLFINA
Antifungic topic, derivat de morfolina; spectru larg.
Fdin. si Fgraf.:
- in dermatomicoze, sub forma de crema 0,25%, 1 data/ zi; dupa vindecare se continua
inca 3-5 zile;
- in onicomicoze, sub forma de crema 0,25%, 1 data/ zi si sub forma de lac pentru
unghii 5%, 1-2 aplicari/ saptamana timp de 6-12 luni sau pana la inlocuirea unghiilor
(poate produce iritatie locala).

26
HALOPROGIN
Antifungic topic, cu structura de eter fenolic halogenat, fungicid sau fungistatic (in functie
de ciuperca) si bactericid fata de cocii gram-pozitiv.
Fcin.:
- se absoarbe putin prin piele; in organism este metabolizat in triclorfenol;
- toxicitatea sistemica pare a fi mica.
Ftox.: in timpul tratamentului local poate produce relativ rar reactii adverse:
iritatii, prurit, senzatie de arsura, sensibilizarea sau chiar exacerbarea leziunilor
(dermatita de contact).
Fdin.:
Spectru antifungic: dermatofiti, Candida (unele tulpini), Malassezia furfur.
Fter si Fgraf.:
tratamentul local al dermatofitiilor si pitiriasisului;
creme sau solutii 1%.
TOLNAFTAT SI TOLCICLAT
Antimicotice, derivate cu structura de tiocarbamat, actiune fungicida locala.
Fdin.:
Spectru antifungic:
dermatofiti si Malassezia furfur;
Candida si bacteriile sunt neafectate.
Ftox.:
- rar iritatie sau sensibilizare locala;

Fdin. si Fgraf.:
tratamentul dermatofitiilor si al pitiriasisului;
in cazul dermatomicozelor cronice ale scalpului si al onicomicozelor se
asociaza cu un antifungic sistemic (de ex. griseofulvina);
creme, geluri, pulberi, pulberi pentru aerosoli, solutii, toate de concentratie
1%.
CICLOPIROX
Antifungic local, cu structura heterociclica, cu spectru larg. Se utilizeaza sub forma de
sare - olamina.
Fcin.:
- patrunde prin epiderm in derm, in foliculi pilosi si glande sebacee;
- se absoarbe putin (1-1,5%), fara efecte sistemice.
Fdin.:Spectru antifungic:
dermatofiti
Candida

27
 Malassezia furfur
Mecanism de actiune: toxic al membranei fungilor sensibili;
Ftox.: rar prurit, dermatita de contact, exacerbarea dermatomicozei tratate.
Fter si Fgraf.:
tratamentul dermatofitiilor, candidozelor si pitiriasisului;
creme, solutii 1%; 1-2 aplicatii locale/ zi, timp de 2-4 saptamani;
lac pentru unghii 8%, 1-2 aplicatii/ saptamana, pana la inlocuirea unghiilor.

28