Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
CANCERUL TIROIDIAN
Definiţie
Cancerul tiroidian reprezintă o problemă epidemiologică în creştere, dată fiind
evidenţierea din ce în ce mai frecventă (clinică şi imagistică) a nodulilor tiroidieni.
Nodulul tiroidian reprezintă o delimitare distinctă a parenchimului tiroidian faţă de ţesutul
tiroidian vecin, evidenţiată clinic vizual sau prin palpare şi/sau ecografic.
Expresia clinică poate fi sesizată de pacient sau un cadru medical, în cursul unui
examen clinic de rutină al regiunii cervicale.
Nodulii tiroidieni sunt manifestarea clinică a unui spectru larg de afecţiuni tiroidiene,
putând fi solitari sau multipli.
In evoluţie, un nodul poate deveni clinic dominant
În ceea ce priveşte creşterea, dimensiunea şi caracteristicile funcţionale, riscul de
malignitate este similar intre nodulii solitari hipofuncţionali şi guşa multinodulară.
Clasificare
Adenoamele tiroidiene sunt tumori benigne papilare sau foliculare.
Carcinoamele tiroidiene pot fi:
diferenţiate (papilar sau folicular),
de tip medular
nediferenţiate.
Alte tumori primare tiroidiene:
pot proveni din ţesutul conjunctiv (sarcom, fibrosarcom),
limfoame;
pot exista leziuni secundare (metastaze intratiroidiene).
1
Clasificarea este exprimata sintetic în tabelul de mai jos:
Benigne
1. Guşă multinodulară
2. Tiroidita Hashimoto
3. Chisturi simple / hemoragice
4. Adenom folicular tiroidian
5. Tiroidita subacută
Maligne
1. Carcinom papilar (cel mai frecvent) cu subdiviziunile:
a. Papilar pur
b. Papilar varianta foliculară
c. Papilar cu celule înalte
d. Papilar cu celule oxifile
2. Carcinom folicular
e. Carcinom cu celule Hurtle
f. Carcinom cu celule clare
g. Carcinom insular
3. Cancer medular (cu celule C, parafoliculare),
a. sporadic
b. în cadrul sindroamelor de neoplazii endocrine
4. Cancer anaplazic
c. Cancer anaplazic cu celule mici (dg. diferenţial cu limfomul tiroidian)
d. Cancer anaplazic cu celule gigante
e. Carcinosarcom
5. Limfom malign primar tiroidian
6. Metastaze tiroidiene ale altor cancere
Factori de risc
Antecedente de iradiere la nivelul capului şi gatului
AHC de cancer medular tiroidian sau MEN2
Vârsta <20 de ani sau >70 de ani
Sexul masculin
Nodul cu dimensiuni în creştere
Nodul ferm sau dur, cu limite rău delimitate la palpare
Adenopatie latero-cervicală
Nodul fixat pe ţesuturile adiacente
Disfonie, disfagie, tuse
2
Epidemiologie
Cancerul tiroidian este cel mai frecvent cancer endocrin, reprezentând 5% din
nodulii tiroidieni şi 2% din toate formele de cancer la om.
Incidenta cancerului tiroidian (cu toate formele histopatologice) este între:
1.5-2.5/105 la bărbaţi
2-4/105 pentru femei,
o dependentă de nivelul iradierii de fond.
De exemplu, în insulele vulcanice Hawaii şi Islanda, incidenta este dublă fată de nordul
Europei sau SUA continentală, inclusiv în grupuri etnice imigrate faţă de tara lor de
origine.
Formele clinice descrise derivă:
fie din epiteliul folicular –
o cancer diferenţiat: papilar sau folicular
o anaplastic sau nediferenţiat,
fie din celulele C parafoliculare – cancer medular.
Epidemiologia formelor de cancer tiroidian este dependentă de aportul iodat.
Astfel, carenţa iodată:
creşte ponderea cancerului folicular de la 10% la 40%,
scade ponderea cazurilor de cancer papilar de la 85% la 55%.
3
Criterii de diagnostic
Anamneza:
momentul apariţiei/observării acestuia, progresia nodulului până la momentul
consultului;
nodulii tiroidieni apăruţi în copilărie şi adolescenţă au rata de malignitate dublă
faţă de cei apăruţi în perioada adultă.
Riscul de cancer tiroidian este de asemenea mai mare la bătrâni şi la bărbaţi, aceştia
necesitând o evaluare mai atentă.
Durerea bruscă e de obicei din cauza unei hemoragii apărute într-un adenom, ducând
la transformarea chistică a acestuia.
Totuşi, la pacienţii la care apare o creştere rapidă a dimensiunilor unui nodul tiroidian
solid, trebuie întotdeauna luat in discuţie un carcinom anaplazic sau un limfom primar
malign tiroidian.
Semne:
Întotdeauna trebuie efectuată inspecţia şi palparea atentă a tiroidei, precum şi a
regiunilor antero- şi laterocervicale.
Compresia structurilor anatomice vitale de la nivel cervical şi toracic superior (traheea şi
esofagul) apare de obicei la o minoritate de pacienţi de vârstă medie sau bătrâni cu
istoric de guşa veche multinodulară.
Dezvoltarea guşii spre mediastinul anterior poate determina ocluzie parţială a aperturii
toracice, ducând uneori la obstrucţia circulaţiei venoase
4
Astfel încât dacă pacientul este rugat să ridice braţele deasupra capului, această
manevră îngustând şi mai mult apertura toracică va duce în câteva momente la distensia
venelor jugulare interne şi apariţia pletorei faciale (semnul Pemberton).
Când apar în absenţa unei guşi mari, simptomele de invazie laringo-traheala (tuse şi
disfonie) sugerează o leziune maligna.
Nodulii tiroidieni pot fi asociaţi cu hipotiroidism subclinic sau manifest.
Hipertiroidismul este sugestiv pentru o leziune benigna pentru că nodulii autonomi
tiroidieni sunt aproape întotdeauna benigni şi nu necesită evaluare citologică ulterioară.
Guşa toxică polinodulară poate, pe de altă parte, să conţină atât zone hiperfuncţionale
(benigne), cât şi zone “reci” scintigrafic (cu potenţial malign),
Nodulii tiroidieni la pacienţii cu boala Graves sunt consideraţi a fi maligni doar în 9 % din
cazuri.
Astfel se identifică nodulul la risc pentru malignitate şi deci pentru biopsie prin puncţie-
aspiraţie cu ac fin (FNAB).
5
Este indicată, indiferent de mărimea nodulului la pacienţii cu:
istoric de iradiere cervicală
AHC de cancer medular tiroidian
MEN2.
Nodulii tiroidieni trebuie urmăriti ecografic la 6-12 luni; dacă sunt stabili 2 ani, se revăd la
3 şi 5 ani.
Capcane diagnostice:
Rezultatele fals negative se datorează de obicei unor frotiuri inadecvat recoltate.
Rezultatele fals pozitive se datorează de obicei unor elemente de “suspiciune”.
6
Zonele “gri” ale rapoartelor citologice sunt
o carcinoamele foliculare,
o carcinomul cu celule Hurtle
o elementele citologice sugestive, dar nu diagnostice pentru
carcinomul papilar (risc de malignitate 20-30%).
Etiopatogenie
Oncogeneza tiroidiana este rezultatul unei serii de evenimente induse de factori de
mediu pe fondul unui teren genetic.
Există factori iniţiatori ai oncogenezei şi factori promotori, care facilitează proliferarea
clonei celulare tumorale.
7
Iniţiatorii oncogenetici sunt substanţe chimice sau procese de iradiere iar promoterii sunt
factori care stimulează proliferarea celulară.
Celulele tiroidiene în mod normal prezintă o diviziune la circa 8 ani.
In cazul tiroidei, TSH este un factor promoter.
Cea mai frecventă mutaţie existentă în cancerul tiroidian papilar este însă BRAF (în
98% Val600Glu), care cooperează cu RET/PTC în oncogeneza PTC, ducând la
activarea constitutivă a activităţii kinazice a BRAF / MAP kinazei.1
Detecţia mutaţiei BRAF pe mostre provenite din puncţia cu ac fin permite diagnosticul
preoperator la nivel genetic al afecţiunii neoplazice.
8
Grupe de risc în cancerul tiroidian diferenţiat papilar şi folicular
Risc scăzut Risc mediu scazut Risc mediu inalt Risc înalt
Vârsta (ani) <45 <45 >45 >45
Metastaze M0 M1 M0 M1
Tumora primara T1, T2 (<4 cm) T3, T4 (>4 cm) T1, T2 (<4 cm) T3, T4 (>4 cm)
Histologie Papilar Folicular şi/sau G↑ Papilar Folicular şi/sau G↑
G↑ = grad înalt = papilar cu celule oxifile, insular, FTC cu celule clare
Supravieţuirea la 20 de ani este:
98% în grupul de risc mic,
ea scade la 57% în grupul de risc înalt.
În mod corespunzător se ghidează terapia chirurgicala şi cu iod radioactiv.
Principii terapeutice
Principalul mod de tratament în cancerul diferenţiat al epiteliului folicular tiroidian
este tiroidectomia, urmată de terapie substitutivă/supresivă (TSS) cu levotiroxina şi
terapia de radioiodoablaţie (RIA) cu I131.
Aceste metode sunt abordate secvenţial şi personalizat, adaptat la particularităţile
fiecărui caz, astfel încât sa se obţină o ablaţie completa a ţesutului tiroidian,
documentată morfologic (imagistic) şi funcţional, prin tireoglobulină.
9
Singura excepţie de la terapia de RIA este dacă toate condiţiile următoare sunt
îndeplinite cumulativ:
carcinom papilar clasic,
cu leziune <1 cm, intratirodiana,
fără invazie vasculară,
fără afectare ganglionara (N0)
fără metastaze (M0),
cu tireoglobulina postoperatorie <1 ng/mL
fără anticorpi anti Tgl.
În toate celelalte situaţii, se indică terapia cu I131.
Pentru administrarea eficienta a I131, este necesar ca tireocitele sa fie stimulate printr-un
nivel crescut de TSH. Acesta se poate obţine
fie prin oprirea TSS intre 3-6 săptămâni
prin administrarea TSH uman recombinat (rhTSH).
Efectuarea WBS cu I131 permite localizarea resturilor tumorale şi a eventualelor
metastaze.
În cazul în care Tg <1 ng/ml, fără Ac antiTgl iar WBS este negativă, se poate renunţa la
terapia cu I131.
Prezenţa unui rest tumoral semnificativ la nivel cervical impune reintervenţie chirurgicală
pentru totalizare, înainte de RIA.
Dacă WBS evidenţiază captare cervicală, se recomandă efectuarea RIA în doze între
30-100 mCi, pentru distrugerea resturilor tisulare tiroidiene.
Post RIA, este necesară reluarea terapiei cu L-Tiroxina în doze progresive în creştere,
ca TSS.
Reevaluarea se face la interval de 6 luni prin ecografie, TSH, fT4, Tgl, Atgl, fie după o
pauză adecvată a TSS, fie prin stimulare cu rhTSH.
1. Necesită urmărire anuală prin Tgl şi ecografie cervicală pacienţii cu un nivel de Tgl
stimulat <2 ng/ml, asociat cu ecografie fără leziuni cervicale
2. Necesită imagistică CT cervico-toracică, FDG-PET/CT pentru evidenţierea leziunilor de
carcinom papilar care au pierdut capacitatea de iodocaptare pacienţii cu un nivel de Tgl între 2-
10 ng/ml, WBS negativă,
3. Necesită repetarea RIA cu doze 100-150 mCi la intervale de 6-12 luni pacienţii cu un
nivel de Tgl >10 ng/ml, în creştere la evaluări succesive
10
Terapia este limitată la cei care au răspuns anterior la I131
În cursul evoluţiei, se va avea în vedere limitarea la doza totala de 600 mCi, având în
vedere toxicitatea hematologică cumulativă.
Pacienţii care au dovadă de progresie imagistică şi a Tgl, cu pierderea capacitaţii de
iodocaptare:
pot fi supuşi
o iradierii externe,
o chirurgiei selective
pot fi incluşi în trialuri clinice cu inhibitori de tirozinkinaza
o sorafenib,
o sunitinib,
o pazopanib,
În toate cazurile care necesita RIA repetate, considerate cu risc crescut, între curele de
I131 se indică TSS cu supresia TSH <0,1 mU/l.
11
carcinom folicular
carcinom cu cel. Hurtle.
În general:
pacienţii cu risc crescut ar trebui sa aibă un nivel de TSH sub 0.1 mU/l;
cei cu risc normal, fără evidenţă imagistică de boală reziduală ar trebui să aibă
un nivel de TSH la limita de jos (0.4-0.8 mU/L) a intervalului de normalitate (0.4-
4.5 mU/l).
Pacienţii cu risc scăzut, fără evidenţă imagistică dar cu nivel de tireoglobulina
detectabil, ar trebui sa aibă un TSH în intervalul 0.1-0.5 mU/l.
Pacienţii care au un interval liber de boală de câţiva ani pot avea un nivel de TSH
în limitele normale (0.4-4.5 mU/l).
Terapia fiecărui caz va trebuie individualizată din cauza:
riscurilor legate de supradozajul tiroxinei la vârstnici (patologie cardiovasculară,
fibrilaţie atrială)
riscurilor legate de supradozajul tiroxinei la femei postclimax - pierderea de masă
osoasă cu osteoporoză,
riscuri legate de percepţia sindromului neurovegetativ de tireotoxicoză,.
Pacienţii cu TSH supresat vor avea nevoie de un supliment de calciu (1200 mg/zi) şi
vitamina D (1000 UI/zi).
12
Prezentarea clinica a unui CMT poate începe cu un nodul tiroidian, la care nivelul de
calcitonină depăşeşte valorile de normalitate.
Cel mai adesea, valorile CT sunt de ordinul zecilor - sutelor pg/ml, iar în cazuri
metastatice, de peste 1000 pg/ml.
Disfonia şi adenopatiile cervicale sunt întâlnite mult mai frecvent decât în alte cancere
tiroidiene, precum şi leziunile metastatice la momentul diagnosticului.
În aceste condiţii, evaluarea iniţială include ca explorări:
ecografia tiroidiana,
consult ORL,
determinări plasmatice de Ca, Ph, PTH, antigen carcino-embrionar
eventual evaluarea mutaţiei proto-oncogenei ret
o exonii 10, 11 și 13-16.
Sindromul de neoplazie endocrină multiplă tip 2A include în peste 95% din cazuri:
CMT, secvenţa mutaţiei fiind în codonul 634,
Feocromocitom: aproximativ 40% din pacienţii cu MEN2A şi MEN2B
hiperparatiroidism primar în 10-25%
13
o dar sindromul nu include afectarea paratiroidelor.
Tratament
Diagnosticul pozitiv de CMT (imagistic si biochimic) obligă la tiroidectomie totală
cu disecţie cervicală ganglionară.
În cazul leziunilor <1 cm (rar întâlnite), se poate limita disecţia la compartimentul central.
În toate celelalte situaţii este necesară o disecţie minuţioasă ganglionară bilaterala. În
cazul în care diagnosticul de CMT este pus postoperator, pe baza examenului
histopatologic pentru intervenţia pentru o alta patologie tiroidiană, evaluarea se
completează cu:
explorarea biochimică
o CT,
o AgCE,
o Ca,
o Ph,
o PTH
ecografia cervicală pentru resturi tumorale şi adenopatie satelită,
Urmate de completarea radicalităţii intervenţiei.
CMT nu captează iodul, deci singura metodă radicală şi eficientă este chirurgia
extensivă a leziunii primare, a adenopatiilor şi eventual a metastazelor.
Intervenţia pentru CMT presupune tiroidectomie totală şi disecţie ganglionară.
Se are în vedere faptul că adesea CMT poate fi multifocal.
14
Chimioterapia CMT, în curs de dezvoltare clinică prin trialuri, se bazează pe inhibitorii de
tirozin-kinază (Vandetanib, Cabozantinib, Sorafenib).
Medicaţia clasică citotoxică de uz oncologic nu a adus beneficii semnificative
(Doxorubicina, Streptozotocina, 5-FU şi Dacarbazina), cu reacţii toxice hematologice şi
hepatice severe.
Prezenţa CMT în cadrul sindroamelor MEN2A si MEN2B implică necesitatea
supravegherii apariţiei celorlalte elemente ale sindromului: feocromocitom şi
hiperparatiroidism.
Este cel mai agresiv cancer tiroidian si unul dintre cele mai agresive forme de cancer la
om.
Unul din 5 cazuri prezintă o altă formă de cancer tiroidian în antecedente.
De obicei această formă de cancer apare la vârstnici. Supravieţuirea din momentul
diagnosticului de obicei e mai mica de 6 luni.
Tabloul clinic este dominat de:
prezenţa unei mase tumorale tiroidiene dure, imobile,
cu invazie loco-regională
cu metastaze la distanţa în peste 50% din cazuri în momentul diagnosticului.
Palparea cervicală relevă:
guşă dură, polinodulară, cu adenopatie, puţin mobilă sau imobilă cu deglutiţia,
cu tegumente eritematoase sau ulcerate.
Funcţional, atât clinic cât şi biochimic, se documentează eutiroidia (TSH, fT4 normale),
cu excepţia tiroiditei carcinomatoase prin destrucţie foliculară.
Adesea tireoglobulina este mare.
Metastazarea e frecventă pulmonar, mai rar osos sau cerebral.
Din cauza extensiei tumorii şi invaziei loco-regionale, intervenţia chirurgicală asupra
tiroidei este limitată la stadiile descoperite mai precoce.
Rareori este posibilă o rezecţie completă.
După chirurgie urmează radioterapia externă, eventual facilitată de Doxorubicină, care
permite creşterea duratei de supravieţuire la circa 1 an.
Cancerul tiroidian anaplazic metastatic nu are resurse terapeutice de ordin chirurgical
sau radioterapic, intervenţia fiind mai degrabă cu rol paliativ.
15