Moleculele complexului major de histocompatibilitate

► MHC I
Localizare – prezente pe membranele tuturor celulelor nucleate (nu se găsesc pe eritrocite și neuroni)
Structură și funcție – glicoproteine transmembranare formate din 2 lanțuri de aminoacizi (heterodimeri):
un lanț – transmembranar, orientat cu capătul amino în afara celulei și cu capătul carboxil în citosol
• conține 350 de aminoacizi dintre care 70 sunt situați în interiorul celulei, restul aparținând segmentului extracelular
• cei 280 de aminoacizi situați în afara celulei nu sunt așezați liniar, ci prezintă bucle sau domenii intracatenare (notate,
începând de la capătul amino, 1, 2 și 3) ce apar prin formarea unor punți disulfidice în interiorul moleculei
• buclele 1 și 2 sunt așezate față în față și formează o cavitate în care vor fi acomodate (se vor fixa), prin complementaritate
structurală, antigene endogene ce vor fi întotdeauna prezentate limfocitelor T CD8+
• aminoacizii din componența buclelor 1 și 2 sunt aminoacizi foarte variabili, motiv pentru care domeniile 1 și 2 poartă numele
de domenii variabile sau polimorfe
• domeniul 3 este constituit din aminoacizi identici pentru toate celulele unui individ, motiv pentru care poartă numele de
domeniu constant sau monomorf; are rol în respingerea grefelor

un lanț β (β2-microglobulina) – extramembranar (se atașează de lanțul desupra membranei), mai mic în comparație cu lanțul , se
poate rupe din angrenaj și poate fi dozat și este identic la toți indivizii unei specii

Genetică
gena pentru lanțul este localizată pe cromozomul 6, în aproapierea genelor pentru moleculele MHC II
• zona genică pe care este codificat lanțul este constituită din 3 segmente notate A, B și C ce se disting prin informația codificată
• fiecare individ prezintă pe cromozomii somatici 2 variante (una maternă și una paternă) astfel că pentru fiecare segment există 2
variante → 6 segmente genice distincte pentru moleculele MHC I ce se pot combina la citire în orice fel → există o oarecare
diferență în performanțele de legare a moleculelor MHC I de la individ la individ
gena pentru lanțul β este localizată pe cromozomul 15

Sinteza moleculelor MHC I și mecanismul de legare a antigenelor endogene

• lanțurile și β sunt sintetizate în reticulul endoplasmic rugos; inițial, lanțurile sunt separate, au afinitate scăzută unul față de
celălalt
• lanțul are tendința intrinsecă de a precipita (se agregă deoarece în reticul există un mediu ostil) și este protejat de agregare prin
fixarea unei chaperonine ce poată numele de calnexină (CNX)
• fixarea calnexinei blochează precipitarea și lanțul începe împachetarea și, pe măsura împachetării, îi crește afinitatea pentru lanțul
β (împachetat la rândul lui) și îi scade afinitatea pentru calnexină (este eliberată în mediu și va relua procesul)
• molecula MHC I încă nu este complet sintetizată și, pentru a nu precipita, fixează o altă chaperonină ce poartă numele de
calreticulină (CRT), dar și foldaza numită ERP57 care accelerează procesul de împachetare
• când sinteza moleculei MHC I s-a finalizat, se va atașa tapasina

• în același timp, în reticul, se sintetizează proteine aberante; acestea se adaugă proteinelor îmbătrânite, proteinelor tumorale și
proteinelor rezultate prin contaminarea celulară, sunt ubiquitinilate și vor ajunge în proteazomi
• proteazomii eliberează peptide de diverse mărimi, foarte importante fiind fragmentele ce conțin 8 – 15 aminoacizi (fragmentele ce
conțin mai puțin de 8 aminoacizi sau mai mult de 15 aminoacizi vor intra în alte sisteme de degradare proteolitică din citosol)
• fragmentele ce conțin 8 – 15 aminoacizi vor fi încărcate pe un sistem de transport ce a primit generic denumirea de TAP
(transportori asociați proteazomilor)
♦ heterodimer format din 2 componente, TAP1 și TAP2; acestea fixează epitopi cu dimensiuni între 8 – 15 aminoacizi și fiecare
componentă prezintă un situs pe care se fixează o moleculă de ATP
♦ se deplasează către membrana reticulului endoplasmic rugos

• tapasina va ghida ansamblul moleculă MHC I – calreticulină – ERP57 spre membrana reticulului, acolo unde tapasina sesizează
prezența transportorului TAP
• când TAP ajunge la membrana reticulului se produce o primă hidroliză a moleculei de ATP de pe TAP1 și se obține suficientă
energie pentru ca membrana reticulului să se deschidă; TAP se fixează la acest nivel și epitopii sunt livrați spre reticulului endoplasmic
rugos și încărcați pe moleculele MHC I (epitopi endogeni)
• acești epitopi vor fi așezați în cavitatea formată de buclele 1 și 2, molecula MHC I părăsește reticulul și ajunge în aparatul Golgi
pentru a fi împachetată în vezicule și apoi descărcată pe membrană

• când TAP a descărcat toți epitopii, se produce cea de-a doua hidroliză a moleculei de ATP de pe TAP2, se închide porul din
membrana reticulului și TAP se desprinde de pe membrană și se reîntoarce la nivelul proteazomilor
• pe TAP sunt transportați foarte mulți epitopi, dar nu toți epitopii vor fi prezentați pe molecule MHC I (doar 1% din toți epitopii
transportați pe TAP se vor fixa pe molecule MHC I, iar 99% sunt retrimiși în citosol prin transloconi → fie se reîntorc pe TAP, fie
sunt degradați până la aminoacizii componenți)
• pe un singur complex TAP se pot fixa 4 ansambluri moleculă MHC I – calreticulină – ERP57
► MHC II
Localizare – pe membranele celulelor prezentatoare de antigen

Structură și funcție
• heterodimer format din 2 lanțuri de aminoacizi, și β, ambele transmembranare, aproximativ egale, cu greutăți moleculare de
aproximativ 30 kDa
• extremitățile amino ale lanțurilor și β sunt în afara celulei și sunt poziționate paralel, iar extremitățile carboxil sunt în citosol
• lanțurile și β prezintă punți disulfidice intracatenare, iar fiecare lanț prezintă 2 bucle
• buclele 1 și β1 sunt poziționate față în față, iar domeniul β2 este ușor decalat față de domeniul 1
• între buclele 1 și β1 se delimitează o cavitate în care va fi acomodat un antigen exogen
• aminoacizii din componența domeniilor 1 și β1 sunt variabili, motiv pentru care aceste domenii poartă numele de domenii variabile
sau polimorfe, iar aminoacizii din componența domeniilor 2 și β2 au o constanță relativă și se poate spune că aceste domenii poartă
numele de domenii constante sau monomorfe
• antigenele exogene sunt mai mari în comparație cu cele endogene și conțin 15 – 40 aminoacizi (cel mai frecvent conțin 15 – 25
aminoacizi)
• moleculele MHC II prezintă epitopii către limfocitele T CD4+
• dintre domeniile constante, doar domeniul 2 are un rol minor în respingerea grefelor
• funcții: prezentarea epitopilor exogeni limfocitelor T CD4+
fără moleculele MHC II este imposibilă cooperarea între celulele prezentatoare de antigen și limfocitele T helper
domeniul 2 are un rol minor în respingerea grefelor

Genetică
• gena pentru ambele lanțuri este localizată pe cromozomul 6, iar gena pentru lanțul se află în vecinătatea genei pentru lanțul al
moleculei MHC I
• pentru lanțul , informația este codificată pe 3 segmente genice notate DP, DQ și DR, pentru fiecare segment existând 2 variante →
6 segmente genice
→ 12 segmente genice ce se pot combina la citire în orice fel
• și pentru lanțul β există 6 segmente genice

Sinteza moleculelor MHC II

• sinteza lanțurilor și β are loc în reticulul endoplasmic rugos și aceste lanțuri sunt preluate de chaperonine și foldaze
• există pericolul ca epitopii endogeni încărcați pe TAP să se fixeze și pe moleculele MHC II, însă acest lucru nu are loc deoarece,
imediat după sinteză, cavitatea delimitată între buclele 1 și β1 ale moleculelor MHC II este blocată de un fragment peptidic numit II-Ii
(peptidul inhibitor, invariant chain) astfel încât epitopii endogeni nu se pot fixa la acest nivel
• imediat după ce s-a produs împachetarea moleculei MHC II, în reticulul endoplasmic se sintetizează o moleculă identică cu aceasta
ce poartă denumirea de HLA-DM, dar care nu poate fixa epitopi
• HLA-DM însoțeste molecula MHC II de la sinteza acesteia în reticulul endoplasmic rugos → până când aceasta își îndeplinește
funcția
• HLA-DM însoțeste molecula MHC II (ce fixează II-Ii) în aparatul Golgi, apoi trioul molecular MHC II – II-Ii – HLA-DM este expus
pe membrana celulară unde staționează o perioadă scurtă de timp, după care este endocitat și ajunge în lizozomi
• în lizozomi ajung și antigenele native endocitate ce vor fi prelucrate de către enzimele lizozomale și vor genera epitopi
• enzimele lizozomale atacă peptidul inhibitor, pe care îl taie în 2 etape:
în prima etapă de proteoliză, peptidul inhibitor este redus la un fragment mai mic numit CLIP ce ocupă în continuare cavitatea
antigenică a moleculei MHC II
în etapa a doua de proteoliză, fragmentul CLIP este eliminat și cavitatea antigenică a moleculei MHC II se poate încărca cu
epitopi exogeni; HLA-DM recrutează dintre toți epitopii pe aceia cu semnificația imunologică cea mai mare și-i direcționează
spre molecula MHC II
• pe molecula MHC II se fixează aminoacizii 1, 4, 6 și 9 din structura epitopilor, iar aminoacizii 2, 5, 7 și 8 se fixează pe TCR

Concluzie
• epitopii endogeni sunt aceia care au tranzitat prin reticulul endoplasmic și care sunt prezentați aproape în totalitate pe molecule
MHC I
• epitopii exogeni sunt aceia care au tranzitat lizozomii și care se leagă aproape în totalitate de molecule MHC II