FARMACOLOGIE

NOTE DE CURS
 I. NOȚIUNI INTRODUCTIVE

I.1. DEFINIȚII
Farmacologia este știința care studiază substanțele medicamentoase din punct de vedere a originii,
compoziției, proprietăților fizico-chimice, modificărilor suferite în organism, mecanismului de acțiune,
efectelor terapeutice, secundare și reacțiilor adverse.
Terminologia acestei discipline derivă din cuvintele grecești pharmakon (medicament, leac, remediu,
etc.) și logos (știință).
Principalele ramuri ale farmacologiei sunt:
Farmacocinetica – studiază modificările cantitative și calitative ale medicamentelor de la administare
(în funcție de calea de administrare) până la eliminirea acestora din organism în timpul proceselor de
absorbție, distribuție, metabolizare și eliminare.
Farmacodinamia - studiază mecanismele de acţiune şi efectele substanţelor medicamentoase la nivel
molecular, celular, de organ, ţesut sau la nivelul întregului organism.
Farmacotoxicologia – se ocupă cu studiul efectelor secundare, a recțiilor adverse precum și a
intoxicațiilor acute și cronice cauzate de substanța medicamentoasă.
Farmacografia – stabilește regulile de prescriere, modurile de formulare, dozele și modul de
administrare a medicamentelor și interacțiunile medicamentoase.
Farmacoterapia - studiază utilizarea terapeutică a medicamentelor în scop profilactic (preventiv),
curativ (ameliorarea şi vindecarea bolilor) şi cu scop investigaţional (pentru stabilirea diagnosticului).
În funcţie de concepţia terapeutică al lui Hipocrates distingem două tipuri de farmacoterapie: alopată
(contraria contrariis curantur)și homeopată (similia similibus curantur).
În afară de terapia medicamentoasă, se mai utilizează şi alte tipuri de terapie precum: fizioterapia
(masajul, electroterapia, balneoterapia etc.), dietoterapia (adoptarea unui regim alimentar corespunzător
nevoilor individuale), crenoterapia (terapia cu ape minerale) respectiv igienoterapia (care se bazează pe un
stil de viată echilibrat).
Farmacoepidemiologia - studiază contraindicaţiile, precauţiile şi bolile de etiologie medicamentoasă.
Medicamentul – reprezintă o substanță biologic activă sau un produs care poate fi utilizat pentru
prevenirea, tratarea/atenuarea unor simptome patologice sau în scop diagnostic.
Substanţă biologic activă - este o substanță cu o anumită structură chimică capabilă să producă un
efect farmacodinamic.
Forma farmaceutică – se referă la modul de prezentare a unei substanţe medicamentoase asociată cu
substanţe auxiliare potrivite cu scopul de a fi administrată pe o anumită cale (ex: comprimate, capsule, soluții
orale/injectabile, suspensii, supozitoare etc.).
Substanţă toxică sau otravă – substanță capabilă să producă tulburări funcţionale sau leziuni
organice, chiar moartea organismului.

I.2 . ETAPELE PARCURSE DE MEDICAMENT DUPĂ ADMINISTRARE

După administrarea medicamentului acesta parcurge mai multe etape până la apariția efectului
farmacologic.
Imediat după administrare începe faza biofarmaceutică care se referă la eliberarea substanței active
din forma farmaceutică și dizolvarea acesteia în lichidele biologice. Eliberarea acesteia se poate realiza încă
de la locul administrării (de exemplu în cazul comprimatelor masticabile sau a celor sublinguale), în stomac
(pentru majoritatea medicamentelor) sau în intestin (în cazul comprimatelor gastrorezistente sau
entrosolubile).
Urmează faza farmacocinetică care cuprinde procesele de absorbție, distribuție, metabolizare și
eliminare a medicamentului.
Efectul farmacodinamic are loc după încheierea fazei farmacodinamice, după fixare și interacțiunea
substanței (sau a produsului de metabolizare) cu structura receptoare sau cu enzime implicate în diferite
procese metabolice.
 Medicamentele pot fi administrate pe mai multe căi:
 oral,
 sublingual,
 intrarectal,
 intravaginal,
 intrauretral,
 intranazal,
 intaocular,
 respirator (pulmonar),
 cutanat,
 parenteral (injectabil): intravenos, intraarterial, intramuscular, subcutanat, intracardiac etc.

II. NOȚIUNI DE FARMACOCINETICĂ GENERALĂ

Farmacocinetica urmărește modificările cantitative și calitative ale substanțelor medicamentoase de la

administrare până la eliminarea acestora din organism.
Principalele etape farmacocinetice sunt: absorbția, distribuția, metabolizare și eliminarea (ADME).
Absorbția - reprezintă procesul prin care substanța activă ajunge în sânge după eliberarea acesteia din
forma farmaceutică.
Distribuția – transportul medicamentului în sânge și trecerea lui în țesuturi (în alte compartimente
hidrice).
Metabolizarea (biotransformarea) – modificarea structurii chimice a moleculei inițiale pentru
facilitarea eliminării acesteia și a metaboliților ei din organism.
Eliminarea – îndepărtarea substanței medicamentoase și a metabiliților săi din organism.

II.1 TRAVERSAREA MEMBRANELOR BIOLOGICE

Pentru ca etapele farmacocinetice să poată avea loc, substanța biologic activă trebuie să posede
anumite proprietăți fizico-chimice care să-i permită traversarea membranelor biologice.
Organismul uman este format din mai multe compartimente biologice separate de membrane
semipermeabile, polienzimatice, cu grosimea de 80-100 Å. Aceste membrane sunt formate din două straturi
de fosfolipide între care sunt intercalate proteine, acestea din urmă putând îndeplini mai multe funcții:
 pot fi implicate în transportul unor substanțe de pe o parte a membranei pe cealaltă,
 pot forma așa numitele canale ionice, prin care se realizează schimburile ionice între cele două fețe
ale membranei,
 pot forma anumite structuri capabile să recunoască diferiți farmaconi (receptori membranari).

Proteine transportoare

Membrană dublă fosfolipidică

Canal ionic Receptor membranar

Figura II.1 – Structura membranelor biologice

 Principalele mecanisme de transport transmembranar sunt:
1. Mecanisme de transport pasiv
Filtrarea (penetrarea) intervine în cazul moleculelor de dimensiuni mici (sub 8Å), hidrofile, care
după dizolvare în apă traversează membrana împreună cu aceasta datorită unor diferențe de presiune
hidrostatică sau osmotică între cele două fețe ale membranei.
Difuziunea simplă are loc datorită diferențelor de concentrație între, cele două fețe ale membranei și
are loc fără consum de energie, în sensul gradientului de concentrație. Viteza de difuziune este exprimată prin
legea lui Fick (v=dc/dt=k(c1-c2)).
Transportul substanțelor depinde de proprietățile fizico-chimice ale substanței:
 mărimea particulelor – difuzând mai bine cele de dimensiuni mici;
 liposolubilitatea – moleculele traversând membrana cu atât mai bine cu cât sunt mai lipofile;
 gradul de ionizare – cu cât molecula este mai puțin ionizată, cu atât traversează mai ușor membranele
(moleculele neionizate fiind mai lipofile decât cele ionizate).
Legare de proteinele plasmatice sau tisulare este de asemenea foarte importantă pentru traversarea
membranelor biologice, doar moleculele libere, nelegate putând difuza de pe o parte a membranei pe cealaltă.
Substanțele medicamentoase fiind electroliți slabi (acizi sau baze) deosebit de importantă este
constanta de ionizare – pKa-ul substanței.
Cunoscând pKa-ul, cu ajutorul ecuației Henderson-Hasselbach se poate calcula proporția formei
ionizate la diferite valori de pH:

conc. molară a formei neionizate

log = pKa - pH
conc. molară a formei ionizate

Pentru medicamentele cu caracter acid:

[AH]
log = pKa - pH [AH] – concentrația molară a formei neionizate;
[A-] [A-] – concentrația molară a formei ionizate.

Pentru medicamentele cu caracter bazic:

[BH+] [BH+] – concentrația molară a formei ionizate;

log = pKa - pH
[B] [B] – concentrația molară a formei neionizate.

În cazul substanțelor neutre acest raport este egal cu 1.

Absorbția majorității medicamentelor se face la nivelul tractul gastro-intestinal, acesta fiind format din
cavitatea bucală, faringe, esofag, stomac, intestin subțire (duoden, jejun, ileon, cec) și intestin gros (colon,
rect) iar pH-ul variază de-a lungul tractului gastro-intestinal având următoarele valori: 1-2 în stomac, 6 în
duoden și jejun, 6-7,4 în ileon, 5,7 la nivelul cecului, 6,5 în colon și 6,8 în rect.
Prin urmare absorbția substanțelor cu caracter acid se realizează de la nivelul stomacului (la pH-ul
stomacului substanțele acide fiind neionizate) iar pentru cele cu caracter bazic de la nivel intestinal (la pH
bazic substanțele acide fiind ionizate, deci incapabile de a traversa membranele).
2. Mecanisme de transport activ
Difuziunea facilitată. Substanțele traversează membrana cu ajutorul unor mecanisme transportoare
specifice, fără consum de energie, în sensul gradientului de concentrație. Capacitatea de transport este însă
limitată de disponibilul moleculelor transportoare. În cazul compușilor înrudiți structural, poate interveni
competiție la nivelul legării de substrat. De asemenea xenobioticele înrudite structural cu compușii endogeni
concurează pentru aceleași mecanisme transportoare.
 Transportul activ. Acest tip de transport se face în sens invers gradientului de concentrație, cu
consum de energie, furnizat în urma hidrolizei ATP. Și în acest caz sunt implicați transportori specifici, calea
este saturabilă și pot apărea interacțiuni la nivelul legării de mecanismele transportoare.
Pinocitoza este un mecanism de transport mai puțin important și este reprezentat de înconjurarea
unor picături conținând substanța dizolvată de către membrana celulară, cu formarea unei vezicule care în
cealaltă parte a membranei, după fuziunea cu aceasta, eliberează picătura de substanța dizolvată.
Fagocitoza este asemănătoare pinocitozei, cu diferenţa că în vezicule sunt înglobate substanţe
semisolide sau solide.

II.2 ABSORBȚIA MEDICAMENTELOR

Procesul de absorbție reprezintă pătrunderea medicamentelor în mediul intern al organismului
(circulaţia sanguină) de la locul de administrare.
Procesul de absorbție implică factori dependenți de medicament și factori dependenți de organism.
Factori dependenți de medicament:
Trei factori esenţiali caracterizează medicamentul: liposolubilitatea, gradul de ionozare și legarea de
proteinele plasmatice. Astfel un medicament se absorbe dacă este :
 lipofil (coeficient de repartiţie octanol/apă);
 neionizat (depinde de pH și pKa);
 nelegat de proteinele plasmatice (legate de acestea determinând creșterea masei moleculare a
substanței medicamentoase).
Factori dependenți de organism:
 calea de administrare;
 mărimea suprafeţei de contact cu medicamentul;
 circulaţia sangvină locală;
 funcţia fiziologică a suprafeţei de contact;
 modificări patologice (inflamaţie, leziuni);
 timpul de contact cu membranele absorbante.
Absorbția poate avea loc la nivelul cavității bucale, la nivelul stomacului, intestinului, rectului,
aparatului respirator, tegumentului etc., în funcție de proprietățile fizico-chimice și farmacocinetice ale
substanței administrate.
Principala cale de administrare a medicamentelor este calea orală (per os) datorită ușurinței
administrării, însă nu toate medicamentele se pretează a fi administrate pe această cale (vezi administrarea
sublinguală).
După administrarea medicamentelor per os, acestea pot fi absorbite de la nivelul stomacului sau de la
nivelul intestinului în funcție de proprietățile fizico-chimice ale substanței.
De la nivelul stomacului se absorb substanțele cu caracter acid, neionizate la pH-ul stomacului (pH=1-
2).
Absorția din stomac poate fi însă influențată de anumiți factori precum prezența alimentelor în stomac,
administrarea de substanțe care modifică pH-ul gastric (de ex. substanțele antiacide care cresc pH-ul gastric
favorizând ionizarea substanței și absorbția acesteia) sau a unor substanțe care întârzie golirea stomacului
(în acest caz fiind favorizată absorbția unei cantități mai importante datorită duratei mai lungi de staționare a
substanței în stomac).
Există de asemenea substanțe care sunt inactivate de acidul clorhidric din stomac, ca de exemplu
benzilpenicilina, aceasta putând fi administrată doar parenteral.
Majoritatea substanțelor medicamentoase se absorb din intestin aici pH-ul fiind variabil, de la slab acid
în duoden la slab bazic în jejun, este puternic vascularizat iar suprafața de absorbție este foarte mare,
aproximativ 100 m2. Datorită diferențelor de pH dintre diferitele segmente ale intestinului, se pot absorbi atât
substanțele slab acide cât și cele cu caracter bazic.
La fel ca și absorbția de la nivelul stomacului, absorbția intestinală poate fi influențată de diferiți
factori: scăderea sau creșterea peristaltismului intestinal, întârzierea golirii stomacului (dacă este întârziată
golirea stomacului absorbția intestinală a substanțelor scade întrucât acestea rămân în stomac unde sunt
ionizate și incapabile de a traversa membranele biologice). De asemenea unele substanțe precum insulina (cu
structură polipeptidică) sunt inactivate de enzimele digestive (în cazul insulinei de către pepsină) sau sunt
descompuse (metabolizate) la nivel intestinal înainte de a se absorbi (ex. adrenalina), motiv pentru care se
pot administra doar parenteral.
În cazul substanțelor puternic lipofile care ajung mai întâi în ficat unde sunt metabolizate (suferă prim
pasaj hepatic) dar și a celor care sunt inactivate de sucul gastric sau intestinal poate fi utilizată pentru
administrare calea sublinguală. Mucoasa bucală fiind puternic vascularizată permite absorbția rapidă a
substanțelor care ajung în vena cavă superioară ocolind astfel ficatul. Un exemplu elocvent este cel al
nitroglicerinei care administrată oral este metabolizată în proporție de 99% în timpul primului pasaj hepatic,
doar 1% din doza administrată fiind disponibilă pentru apariția efectului terapeutic, pe când administrată
sublingual are absorbție rapidă și întreaga cantitate administrată rămâne în forma activă.
Administrarea intrarectală, sub formă de supozitoare, sau soluții rectale, poate fi utilizată pentru
efecte locale (de exemplu administrarea de substanțe laxative) sau sistemice (administrarea de antipiretice –
paracetamol). Această cale este de obicei utilizată pentru substanțele inactivate la nivel gastric/intestinal sau
pentru cele care suferă prim pasaj hepatic intens și care trebuie să fie suficient de lipofile pentru a se putea
absorbi de la nivelul mucoasei rectale. Este calea cea mai frecvent utilizată în cazul pacienților la care
administrarea pe cale orală nu este posibilă (copii, persoane cu tulburări de deglutiție, în caz de greață, vomă
etc).
O altă cale de administrare a medicamentelor este calea inhalatorie (pulmonară), preferată în
general pentru administrarea substanțelor destinate tratării anumitor afecțiuni respiratorii (de exemplu astm
bronșic) și a anestezicelor generale. Avantajul administrării pe această cale este absorbția rapidă datorită
vascularizației bogate a mucoasei respiratorii și suprafeței mari de contact. Se pot administra pe această cale
gaze sau lichide volatile (cu ajutorul unor aparate speciale), aerosoli (particulele solide sau lichide fiind
dispersate într-un mediu gazos) sau spray-uri. Dezavantajele acestei căi derivă din faptul că moleculele
trebuie să aibă dimensiunile optime, de 2-8 Å, dacă sunt mai mici se elimină rapid expirator iar dacă sunt mai
mari nu reușesc să ajungă la nivel alveolar unde se realizează absorbția propriu-zisă.
O cale frecvent utilizată în special pentru efecte locale este administrarea pe mucoase și piele.
Diferite substanțe medicamentoase sunt aplicate pe mucoasa nazală (de exemplu pentru efect
decongestionant nazal), oculară (pentru efect midriatic – creșterea diametrului pupilar, etc.), vaginală (pentru
un efect antimicotic local, antibiotic, etc.), etc.
Administrarea pe piele se pretează în special pentru substanțele puternic lipofile întrucât aceasta,
datorită stratului cornos, funcționează ca o barieră impermeabilă pentru cele hidrofile. Cel mai frecvent se
utilizează forme farmaceutice special concepute acestui tip de administrare precum unguente, creme, geluri,
însă por fi utilizate și alte forme farmaceutice pentru obținerea unor efecte sistemice, ca de exemplu plasturii
cu nicotină sau plasturii cu hormoni destinați contracepției feminine.
Pentru o absorbție rapidă și completă se preferă administrarea injectabilă (intavenoasă,
intramusculară, subcutanată, intrarahidiană, etc). Această cale de administrare se poate utiliza și în cazul
substanțelor care nu pot fi administrate pe cale orală.

II.3 DISTRIBUȚIA MEDICAMENTELOR

Distribuția medicamentelor în organism, la nivelul diferitelor organe, se realizează prin intermediul
sângelui. Cu cât medicamentul se distribuie într-un volum mai mare de lichid, cu atât mai mult se diluează,
scăzând concentraţia acestuia în plasma sangvină, parametrul farmacocinetic ce caracterizează acest proces
fiind volumul de distribuție (Vd).
Substanțele medicamentoase pot circula în sânge în formă liberă sau legată de proteinele plasmatice
(în special de albuminele plasmatice), doar forma liberă, nelegată fiind capabilă să traverseze membranele
biologice și să ajungă din sânge în țesuturi. Afinitatea față de proteinele plasmatice diferă în funcție de
substanță, existând substanțe care se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (peste 90%), de
exemplu AINS – antiinflamatoarele nesteroidiene, anticoagulantele orale, antidiabeticele orale, acestea
concurând pentru aceleași situsuri de legare, sau cu legare slabă (sub 50%), ca de exemplu paracetamolul.
Între substanțele cu afinitate crescută pentru proteinele plasmatice apar adesea interacțiuni de
deplasare, situsurile de legare fiind ocupate de substanța cu afinitatea cea mai mare pentru acestea, crescând
fracția liberă absorbabilă a substanței administrate concomitent. De exemplu administrarea concomitentă a
AINS și a antidiabeticelor orale conduce la supradozarea antidiabeticului oral, cu risc de hipoglicemie.
Un caz particular de distribuție este reprezentat de distribuția substanțelor în SNC, bariera
hematoencefalică putând fi traversată doar de către substanțele puternic lipofile, substanțele hidrofile având
nevoie de mecanisme transportoare specifice (de exemplu glucoza, esențială pentru metabolismul neuronal).
 Distribuția medicamentelor în organism poate fi modificată prin apariția de noi compartimente așa
cum se întâmplă în cazul femeilor însărcinate, unde apare un nou compartiment, cel fetal. Transferul
substanțelor la nivelul barierei feto-placentare se face unidirecțional sau bidirecțional. De la mamă la făt ajung
substanțele hidrosolubile, liposolubile, acizii slabi și bazele slabe în formă nedisociată precum și substanțele
polare (aminoacizi, ioni anorganici, hexoze) cu ajutorul unor mecanisme transportoare specifice.

II.4 METABOLIZAREA MEDICAMENTELOR

Metabolizarea (biotransformarea) reprezintă o etapă farmacocinetică importantă contribuind cel

mai frecvent la procesul de detoxifiere a organismului.
Metabolizarea poate avea următoarele consecințe:
 inactivarea substanței, compuşii de provenienţă exogenă, lipofili fiind transformați în compuşi
inactivi, cu o hidrosolubilitate mai accentuată, uşor de eliminat,
 transformarea unei substanțe active biologic în alți compuși cu acțiune farmacologică, de exemplu
metabolizarea diazepamului la oxazepam, metabolit cu aceeași acțiune terapeutică ca substanța
maternală,
 activarea unor compuși (care poartă denumirea de pro-druguri) în urma unor reacții catalizate
enzimatic, de exemplu metabolizarea enalaprilului la enalaprilat, metabolit cu acțiune
antihipertensivă,
 formarea de metaboliți cu altă acțiune terapeutică, de exemplu metabolizarea fenilbutazonei
(antiinflamator nesteroidian) într-un compus cu acțiune uricozurică (care favorizează eliminarea
renală a acidului uric, efect util în hiperuricemie),
 obținerea unor metaboliți cu potență superioară, de exemplu metabolizarea codeinei la morfină sau,
 obținerea unor metaboliți toxici, ca de exemplu N-acetil-parabenzochinonimina, metabolitul toxic al
paracetamolului.

Din punct de vedere al locului unde are loc biotransformarea substanţelor medicamentoase există
mai multe categorii de substanţe medicamentoase:
 substanţe care sunt biotransformate la locul administrării: uleiul de ricin care sub influenţa lipazei
pancreatice se transformă în acid ricinoleic, cu efect purgativ.
 substanţe medicamentoase care sunt biotransformate în sânge: anestezice locale cu structură
esterică (de exemplu procaina), care sunt hidrolizate de către esterazele sangvine.
 majoritatea medicamentelor se metabolizează la nivel hepatic la acest nivel existând două tipuri de
enzime metabolizante:
Enzimele microzomiale sau sistemul OFMM – oxidaze cu funcţii mixte microzomiale (localizate de obicei
la nivel hepatic, microzomii hepatici facând parte din sistemul enzimatic al citocromului P450), care au
capacitatea de a metaboliza substanțe cu structuri chimice diferite (xenobiotice) și care sunt inductibile (rata
sintezei lor creşte sub acţiunea unor inductori enzimatici). Au specificitate de substrat redusă adaptându-se
cu mare plasticitate datorită fenomenului de inducție enzimatică.
Enzime nemicrozomiale sunt enzime libere (cu localizări diferite - în plasmă, ficat sau în alte ţesuturi),
care transformă substanţe medicamentoase cu structuri asemănătoare unor compuşi endogeni (au
specificitate de substrat înaltă). De exemplu metabolizarea catecolaminelelor (adrenalina, noradrenalina,
dopamina) se realizează prin oxidare sub acțiunea monoaminooxidazei (MAO) şi prin reacții de metilare sub
acțiunea catecolortometiltransferazei (COMT). Enzimele nemicrozomiale nu sunt inductibile.
Fazele metabolizării:
Reacţiile de metabolizare decurg în general în două faze, şi anume:
Faza I – în cadrul căreia au loc reacţii de oxidare, hidroliză, reducere, cu creșterea polarității şi
hidrosolubilității produsului iniţial (reacţiile de oxidare realizându-se prin intermediului citocromului P450,
care se găseşte în principal la nivelul hepatocitului).
Faza II – reacții de conjugare a metabiliților primari cu acid glucuronic (glucuronoconjugare), glicină
(glicinoconjugare), glutationul (glutationconjugare) etc., cu formarea unor compuşi intens polari,
hidrosolubili, care se elimină renal.
 Administrarea concomitentă a mai multor substanțe poate modifica metabolizarea acestora datorită
unor interacțiuni de ordin farmacocinetic cunoscute sub numele de inducţie enzimatică, respectiv inhibiţie
enzimatică.
În cazul administrării unor substanțe medicamentoase, capabile să stimuleze sinteza unor enzime
metabolizante este favorizată metabolizarea compușilor administrați concomitent cu acestea (fenomen ce
poartă numele de inducție enzimatică) sau chiar propria lor metabolizate (autoinducție enzimatică), substanța
purtând numele de inductor enzimatic (de exemplu fenobarbitalul). Există însă și substanţe exogene care
posedă această proprietate, de exemplu fumul de țigară, la fumători fiind adesea necesară ajustarea dozelor
de medicament pentru a obține același efect terapeutic, în cazul substanțelor care se metabolizează pe calea
citocromului P450, izoforma CYP1A2.
Procesul de inducţie enzimatică poate conduce la ineficacitate terapeutică deoarece odată cu creșterea
vitezei de metabolizare a medicamentelor scade concentraţia plasmatică a acestora.
Inhibiţia enzimatică este un proces care interferă cu activitatea enzimatică normală a enzimelor
microzomiale prin inhibarea unor reacţii enzimatice în urma administrării unei substanțe inhibitoare
enzimatice (de exemplu eritromicina).
Metabolizarea hepatică a medicamentelor poate fi influențată de anumiți factori precum:
 vârsta pacientului – metabolizarea fiind diferită la copii datorită unor deficențe enzimatice
(dezvoltare hepatică incompletă) și la bătrâni, la care funcția hepatică este deficitară,
 patologiile hepatice – biotransformarea medicamentelor fiind afectată de insuficiența hepatică, în caz
de ciroză hepatică sau la alcoolici.

II.5 ELIMINAREA MEDICAMENTELOR

Excreţia medicamentelor, nemodificate şi a produșilor de metabolizare a acestora se poate realiza prin

rinichi, bilă, salivă, lapte, piele, plămâni sau lapte.
Eliminarea renală
Excreţia renală implică procesele de filtrare glomerulară, reabsorbţie tubulară și secreţie tubulară.
Procesul de filtrare glomerulară implică trecerea moleculelor (cu excepția macromoleculelor) din
sânge în urina primară.
Reabsorbţia tubulară este procesul prin care medicamentele printr-un fenomen pasiv, trec din urina
primară înapoi în sânge.
Unele medicamente pot fi eliminate prin secreţie tubulară activă folosind sisteme de transport activ
(existând sisteme transportoare diferite pentru substanțele cu caracter acid și cele cu caracter bazic),
medicamentele care folosesc aceleași proteine transportoare putând intra în competiţie cu modificarea
eliminării uneia dintre ele.
Procesul de eliminare la nivel renal poate fi influențat de:
 starea funcţională a rinichilor, eliminarea scăzând odată cu diminuarea filtrării glomerulare (sub
valoarea clearance-ului creatininei de 10-20 ml/min scade marcat eliminarea),
 pH-ul urinii, medicamentele alcaline eliminându-se mai repede la pH-ul acid, normal,
 volumul de distribuție, substanţele care se distribuie în spaţiul extracelular eliminându-se mai
repede decât cele care difuzează în toate cele trei spaţii hidrice
 afinitatea pentru proteinele plasmatice, substanţele legate în proporţii mari eliminându-se mai lent.
Unele medicamente dar şi metaboliţi pot fi excretați prin bilă printr-un proces activ. În acest caz
deosebit de important este fluxul biliar, micșorarea acestuia putând duce la acumularea medicamentelor care
se elimină prin bilă.
Excreţia salivară este mai puțin importantă și se realizează print-un proces de difuziune. Substanţele
care se elimină cu secreţia salivară (Hg, Pb, Bi, I, Br) pot irita mucoasa bucală provocând stomatită (în
intoxicaţii).
Eliminarea pulmonară se realizează la nivelul alveolelor pulmonare pentru substanţele volatile sau
gazoase (anestezicele generale) sau la nivelul secreţiilor glandelor bronşice (săruri de amoniu).
Medicamentele se pot elimina și la nivelul pielii, prin intermediul secreţiei sudorale şi sebacee, dar și
prin stratul cornos (unele antimicotice) şi fanere (mercur, arsen).
 Principala modalitate de excreție a diferitelor substanțe în lapte se face prin difuziune pasivă și
secreție. Substanțele pot traversa membrana și prin transport activ, care se realizează cu consum de energie,
împotriva gradientului de concentrație respectiv, prin transfer transcelular, mecanism prin care substanțele
difuzează între spațiile dintre celule (mecanism neglijabil din punct de vedere cantitativ).

II.6 PARAMETRII FARMACOCINETICI

Principalii parametrii farmacocinetici sunt:

1. Biodisponibilitatea,
2. Volumul aparent de distribuție,
3. Concentrația plasmatică,
4. Timpul de înjumătățire,
5. Clearance-ul.
Biodisponibilitatea (Bd)
Există mai multe definiții ale biodisponibilității:
Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) defineşte biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de substanţă
activă care este absorbită de la locul de acţiune şi ajunge în circulaţia sistemică.
Organizaţia Food and Drug Administration (FDA) defineşte biodisponibilitatea ca fiind cantitatea de
substanţă medicamentoasă absorbită și care ajunge la locul de acţiune pentru a exercita un efect
farmacodinamic.
Organizaţia American Pharmaceutical Association (APA) defineşte biodisponibilitatea ca fiind cantitatea
de substanţă activă absorbită şi nemodificată cu ocazia primului pasaj (intestinal, hepatic sau pulmonar).
Biodisponiblitatea este o noțiune care se referă de obicei la substanțele administrate pe altă cale decât
cea intravenoasă (unde biodisponibilitatea este totală întrucât acestea sunt administrate direct în circulația
sangvină) și reprezintă proporţia de medicament administrat care ajunge în circulaţia sistemică sub formă
netransformată, disponibilă pentru acţiune respectiv viteza cu care aceasta este atinsă dintr-o formă
farmaceutică.
Există două tipuri de biodisponibilitate:
 biodisponibilitatea absolută – care reprezintă cantitatea de substanţă activă dintr-o formă farmaceutică
apoasă care ajunge în circulaţia sistemică (exprimată prin aria de sub curba concentrație plasmatică-
timp) în comparație cu cantitatea de substanță activă ajunsă în sânge după administrare i.v..
ASC p.o
Bd   100
ASC i.v

- unde ASCp.o. reprezintă aria de sub curba concentrație plasmatică timp după administrare orală iar
ASCi.v. aria de sub curba concentrație plasmatică timp după administrare intravenoasă.
 bidisponibilitatea relativă – este un parametru farmacocinetic folosit pentru calculul biodisponibilității
unei substanţe care nu se poate administra sub formă de soluţie apoasă injectabilă i.v.; în acest caz se
compară Bd substanței testate cu Bd unui produs de referință.

ASC t
Bd r   100
ASC r
- unde ASCt. reprezintă aria de sub curba concentrație plasmatică timp a produsului testat iar ASCr aria
de sub curba concentrație plasmatică timp a produsului de referință.
Cunoașterea biodisponibilității este deosebit de importantă în practica farmaceutică pentru
determinarea bioechivalenței substanțelor medicamentoase. În cazul în care există mai multe produse care
conțin aceeași substanță activă tratamentul medicamentos poate fi continuat cu oricare dintre acestea cu
condiția ca produsele medicamentoase să aibă o Bd cuprinsă între 80-120% comparativ cu substanța cu care
a fost inițiat tratamentul. În acest caz substanțele se consideră interschimbabile.
Biodisponibilitatea se poate calcula grafic după determinarea concentraţiei substanţei
medicamentoase în sânge (valori trecute pe ordonată) la diferite intervale de timp (valori înscrise pe abscisă)
obținându-se o curbă asemănătoare curbei Gauss, uşor prelungită spre dreapta, aşa cum este prezentată în
figura II.2.

Concentrație
Cmax
plasmatică
Absorbție Eliminare

ASC

Tmax Timp

Figura II.2 - Curba concentraţie plasmatică - timp după administrare extravasculară

Unde Cmax reprezintă concentrația plasmatică maximă, T max timpul necesat atingerii Cmax iar ASC aria de
sub curba concentrație plasmatică-timp.

Volumul aparent de distribuție (Vd) este parametrul farmacocinetic ce caracterizează distribuția

substanțelor medicamentoase în organism (diferite compartimente hidrice). Cu cât valoarea acestuia este mai
mare cu atât medicamentul se distribuie în mai multe compartimente hidrice. În organism, substanţele
medicamentoase se pot distribui intravascular (Vd3 l), extracelular ( Vd12 l) sau intracelular (Vd42 l).
Substanțele medicamentoase pot avea afinitate crescută pentru anumite proteine tisulare în acest caz
acesta acumulându-se în țesuturi iar Vd este superior valorii maxime de 42 l.
Vd se calculează ca raportul dintre cantitatea totală de medicament din organism şi concentraţia
plasmatică la un moment dat, calculându-se după următoarea formulă:
Clearance-ul este un parametru farmacocinetic primar ce caracterizează procesul de eliminare al
D Doza administratã i.v.(mg)
Vd = =
Co Concentratia plasmaticã initialã (mg/l)
medicamentelor și care se referă de obicei la volumul de plasmă epurat în unitatea de timp (clearance
plasmatic), fiind exprimat în l/h sau ml/min și care se calculează după următoarea formulă:
Clp = Ke x Vd
- unde Clp reprezintă clearance-ul plasmatic, Ke – constanta de eliminare specifică fiecărei substanțe iar
Vd - volumul de distribuție.
Timpul de înjumătățire (T1/2) reprezintă timpul necesar înjumătățirii concentraţiei plasmatice
medicamentoase și care se calculează după formula:

ln2
T1/2 =
Ke

- unde T1/2 reprezintă timpul de înjumătățire iar Ke – constanta de eliminare.

Cunoașterea timpului de înjumătățire este importantă pentru stabilirea intervalului dintre doze în
condițiile unui tratament cronic în vederea menținerii unei concentrații plasmatice staționare, în domeniul
terapeutic.
Concentrația plasmatică reprezintă concentrația substanței medicamentoase în sânge la un moment
dat. Există un permanent echilibru între concentrația plasmatică și concentrația medicamentului la locul de
acțiune, efectul farmacologic fiind strâns legat de acestea.
Efectul farmacologic este prezent, pentru majoritatea medicamentelor, atâta timp cât substanța se
găsește în sânge. Există însă și excepții, ca de exemplu în cazul substanțelor care în urma metabolizării
prezintă metaboliți activi, caz în care chiar dacă în sânge nu se mai găsește substanța maternală, efectul
farmacologic este menținut de existența metaboliților. De asemenea în cazul substanțelor care se acumulează
în diferite țesuturi, după încetarea administrării medicamentoase, pe măsură ce concentrația plasmatică a
medicamentului scade, începe procesul de redistribuire a acestuia din depozite în sânge, astfel încât chiar și
după încetarea tratamentului, efectul farmacologic se mai menține o anumită perioadă de timp.
 În funcție de doza administrată și calea de administrare concentrația plasmatică poate varia. Se pot
obține concentrații mari, rapid în cazul administrării unei substanțe în doză mare, intravenos. Însă pentru un
efect farmacologic optim concentrația plasmatică nu trebuie să fie neapărat mare, substanțele
medicamentoase având efectul dorit la concentrații plasmatice care se găsesc între anumite limite, între
concentrația minimă eficace și concentrația maximă tolerată, în așa numitul domeniu terapeutic. Orice
creștere a concentrației plasmatice peste concentrația maximă tolerată determinând apariția unor efecte
toxice pe când o concentrație plasmatică inferioară concentrației minime eficace conduce la ineficacitate
terapeutică.

Concentrație

Concentrație toxică

Domeniul terapeutic

Concentrația minimă eficientă

Timp

Figura II.3 – Corelația între tipul de efect și concentrațiile plasmatice

Fluctuațiile concentrațiilor plasmatice în condițiile unui tratament cronic trebuie să fie cuprinse în
domeniul terapeutic, iar administrarea următoarei doze să fie făcută la intervale bine stabilite de timp, în
funcție de timpul de înjumătățire specific fiecărei substanțe. O concentrație plasmatică staționară (steady
state) se obține de obicei după 5-7 timpi de înjumătățire, după încetarea tratamentului medicamentos
substanța fiind epurată complet din organism tot după 5-7 timpi de înjumătățire – figura II.4.

Concentrație
plasmatică

Concentrația maximă la
echilibru = Css max

Concentrația la Domeniul
echilibru = Css terapeutic

Concentrația minimă la
echilibru = Css min

T1/2 T1/2 T1/2 T1/2 T1/2 T1/2 Timp

Figura II.4 – Fluctuațiile concentrațiilor plasmatice în domeniul terapeutic în tratament cronic.

Datorită faptului că în cazul substanțelor cu timp de înjumătățire lung concentrația staționară se
instalează după un timp îndelungat, se administrează inițial o doză de atac, mai mare decât doza terapeutică
(pentru atingerea rapidă a unei concentrații plasmatice crescute), după care se administrează doze de
întreținere.
În cazul în care substanța medicamentoasă se administrează i.v. (perfuzabil) se obține rapid o
concentrație plasmatică în domeniul terapeutic, fără fluctuații.

III. NOȚIUNI GENERALE DE FARMACODINAMIE

III.1 GENERALITĂȚI

Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiază mecanismele de acţiune a medicamentelor

asupra biosistemelor la nivel molecular, celular, de organ, sau la nivelul întregului organism precum și
complexul de reacții declanșat de către acestea, având drept rezultat efectul farmacologic global. Acțiunea
farmacodinamică conduce la obținerea efectului farmacologic, reflect prin relaţia cauză – efect biologic.
Efectul farmacologic în complexitatea lui redă modificările produse asupra stării morfofuncționale a
organismului ca răspuns la acțiunea unui farmacon (medicament).
Acțiumea medicamentelor la nivel celular sau molecular se repercutează asupra întregului organism ca
sistem biologic .
1. Mecanisme de acțiune la nivel celular
Structurile biologice țintă pe care acționeză marea majoritate a medicamentelor se află la nivelul
membranelor celulare, la nivel citoplasmatic și la nivelul nucleului celular.
 la nivelul membranei celulare se poate produce: activarea sau inhibarea unei enzime membranare,
modificarea translocaţiei ionice (la nivelul canalelor ionice membranare), modificarea funcţiei unor
mecanisme transportoare specifice (pompe ionice);
 la nivel citoplasmatic: influențarea unor enzime citosolice sau a unor organite intracelulare
(ribozomi, lizozomi);
 la nivelul nucleului celular (unde este materialul genetic ADN și ARN), acționează unii hormoni
(steroizi, tiroidieni) care modifică procesul de transcripție genică.
2. Mecanisme de acțiune la nivel molecular
Medicamentele acționează la nivel molecular prin două tipuri de mecanisme:
Mecanisme nespecifice care constau în influenţarea unor fenomene fizice (osmoză) sau chimice (reacţii
acido-bazice, redox).
Mecanisme specifice care implică:
 influenţarea unor procese biologice: cu stimulare sau inhibiţie enzimatică, influenţarea
mecanismelor de transport specializat, sinteza proteică,
 acționarea unor receptori specifici (noțiunea de receptori a fost introdusă de Langley și Erlich).
Receptorii sunt macromolecule proteice capabile să recunoască şi să lege specific la nivelul unui situs
de legare un ligand. Ligandul poate fi un mediator endogen sau un medicament. Deosebit de importante sunt
afinitatea substanței pentru receptor și activitate intrinsecă a acesteia.
Afinitatea reprezintă capacitatea unui ligand (mediator, medicament) de a se lega specific de situsul de
legare receptorial.
Activitatea intrinsecă (α) –reprezintă capacitatea ligandului de a stimula receptorul, producând
modificări conformaţionale, reacții în cascadă asemănătoare mediatorului fiziologic ducând la efecte
farmacologice asemănătore acestuia.
Substanțele medicamentoase pot acționa stimulator sau inhibitor asupra receptorilor, substanțele
capabile să stimuleze receptorii, asemănătoare mediatorilor poartă denumirea de agoniști iar cele care îi
blocheză, de antagoniști (împiedicând acțiunea mediatorului endogen). Pentru ca acestea să se poată lega de
receptori ele trebuie să posede o anumită structură chimică care să fie recunoscută de către structurile
receptoare și să aibă afinitate pentru acestea. Dacă substanța medicamentoasă posedă afinitate și activitate
intrinsecă va determina activarea acestora iar dacă posedă doar afinitate, fără să aibă activitate intrinsecă îi
va bloca.
Chiar dacă au afinitate pentru același receptor substanțele pot avea potență diferită, aceasta referindu-
se la cantitatea de substanță care trebuie administrată pentru apariția efectului farmacodinamic. O substanță
este cu atât mai potentă cu cât doza care trebuie administrată pentru apariția efectului farmacologic este mai
mică.
După administrarea unui medicament efectul farmacologic apare după un anumit interval de timp,
timpul scurs de la administrare până la apariția efectului reprezentând timpul de latență medicamentos.
Acesta diferă atât de la o substanță la alta cât și între diferite forme farmaceutice.
Durata acțiunii farmacologice este de asemenea diferită, putând fi foarte scurtă pentru unele substanțe
medicamentoase, ca de exemplu în cazul adrenalinei, sau lungă, cazul dexametazonei.
În funcție de afinitatea pentru receptor și existența sau absența activității intrinseci distingem mai
multe tipuri de substanțe:
 Agoniști totali (=1 ) care posedă afinitate pentru receptori, se leagă de aceștia modificându-le
conformația spațială (activitate intrinsecă) cu obținerea unui efect farmacologic maximal.
Agonisți parțiali (0<<1) care au afinitate pentru receptor, îl activează, însă nu reușesc să producă
efect maximal.

Agonist

Receptor

Figura III.1 – Modul de legarea al agonistului total de receptor

Antagoniștii competitiv, au afinitate pentru receptori, se leagă de aceștia ocupând situsul receptorial
pe care s-ar lega agonistul.

Agonist Antagonist

Receptor
Figura III.2 – Modul de legarea al antagonistului competitiv de receptor
Antagoniții necompetitivi, au afinitate pentru receptor, însă se leagă de un situs diferit decât cel al
agonistului, modificând conformația spațială a receptorului astfel încât agonistul nu se mai poate lega de
acesta.

Agonist Antagonist

Receptor
Figura III.3 – Modul de legarea al antagonistului necompetitiv de receptor
Receptorii fiind de natură proteică, sunt sintetizați la nivel ribozomal, producția intracelulară a
acestora fiind dependentă de cantitatea de agonist sau antagonist, densitatea receptorială de la suprafața
membranei celulare putând varia după cum urmează:
 administrarea îndelungată a unui agonist face ca receptorii să se internalizeze, adică de la suprafața
membranei să migreze intracelular unde sunt descompuși în aminoacizi, fenomen ce poartă denumirea
de down regulation,
 blocarea continuă a unui subtip receptorial determină creșterea sintezei proteice ribozomale, receptorii
nou formați ajung din citosol la suprafața membranei, cu creșterea densității receptoriale, fenomen
cunoscut ca up regulation.
Internalizarea receptorilor

Agonist

Nucleu

Degradarea receptorilor
Receptor
 Receptor nou sintetizat

Antagonist mARN

ADN
Nucleu
Receptor
Figura III.4 – Fenomenul de down- și up-regulation

III.2 TIPURI DE RECEPTORI

Receptorii se pot găsi atât la suprafața membranei celulare (receptori membranari) cât și
intracitoplasmatic (receptori nemembranari) existând mai multe tipuri de receptori.
A. Receptori membranari – se găsesc la suprafața membranei activarea lor contribuind fie la
deschiderea unor canale ionice (de sodiu, clorură etc.) fie la activarea unor mecanisme intracelulare de
transducție.
1. Activarea unor receptori cuplați cu canale ionice contribuie la deschiderea acestora cu apariția
unor fenomene specifice. De exemplu, activarea receptorilor cuplați cu canale ionice conduce la deschiderea
acestora, influx de sodiu, depolarizare și apariția potențialului post-sinaptic excitator, pe când, activarea celor
cuplați cu ionii de clorură contribuie la influx de clorură, hiperpolarizare și apariția unui potențial post-
sinaptic inhibitor.

Na+ Agonist Cl- Agonist

Depolarizare cu apariția Hiperpolarizare cu apariția

potențialului postsinaptic potențialului postsinaptic
excitator inhibitor

Figura III.5 – Receptori cuplați cu canale ionice

2. La nivelul membranei celulare întâlnim și receptorii cuplați cu proteine G. Denumirea lor derivă
din faptul că aceste proteine, formate din 3 subunități (alfa, beta și gama), sunt GTP-dependente. În funcție de
subunitatea alfa și de efectorul intacelular, distingem mai multe tipuri de proteine G - Gs, Gi, Gq, Go respectiv
Gt. Efectorul intracelular poate fi reprezentat de o enzimă sau de un canal ionic.
Legarea agonistului de situsul de legare conduce la disocierea complexului αβγ, cu activarea
subunității α și formarea unui mesager secund, care va determina apariția efectului farmacodinamic.
Mesagerii secunzi pot fi AMP-ul ciclic (AMPc) sau ionul de calciu (Ca 2+). AMPc ia naștere în urma activării
adenilat ciclazei (AC) enzima capabilă să ciclizeze ATP-ul, iar ionul de Ca2+ poate fi eliberat din depozitele
intracelulare (reticol endoplasmatic).
 Agonist

Receptor cuplat cu proteine G

Membrana celulară

GDP GTP

αo
Canal αq Reticol
ionic endoplasmatic
αs PIP2 IP3
↑ AC

DAG ↑ Ca 2+

↑ AMP

Figura III.6 – Receptori membranari cuplați cu proteine G

Activarea receptorilor cuplați cu proteine Gs (stimulator) contribuie la activarea adenilat ciclazei cu
creșterea concentrației de AMPc iar a receptorilor cuplați cu proteine Gi (inhibitor) la inhibarea adenilat
ciclazei și scăderea concentrației de AMPc.
În cazul receptorilor cuplați cu proteine Gq mesagerul secund, responsabil de apariția efectului
farmacologic, este reprezentat de ionul de Ca2+, eliberat din reticolul endoplasmatic sub acțiunea a doi
mesageri secunzi, inozitol-trifosfatului (IP3) și a diacil-glicerolului (DAG) în urma hidrolizei fosfatidil-inozitol-
difosfatului (PIP2) sub acțiunea fosfolipazei C.
Receptorii cuplați cu proteine Go (other) sunt o clasă de receptori întâlniți cu precădere în sistemul
nervos central (SNC), activarea acestora conducând la închiderea canalelor de Ca2+ voltaj-dependente iar
receptorii cuplați cu proteine Gt (transducine) sunt implicați în procesul vederii, stimularea acestora
determinând inhibarea fosfodiesterazei (PDE), enzima care catalizează descompunerea GMP-ului ciclic în 5'-
GMP, inactiv.
Activarea diferitelor sistemele mesagere secunde implicate în propagarea semnalului indus de
stimularea receptorilor cuplați cu proteine G poate fi sumarizată astfel:

↑Rp. Gs → ↑AC → ↑AMPc  efect farmacodinamic

↑Rp. Gi → AC → AMPc  efect farmacodinamic
↑Rp. Gq → ↑PLC

PIP2 → IP3 + DAG → ↑ Ca2+  efect farmacodinamic

↑Rp. Go →  Ca2+  efect farmacodinamic
↑Rp. Gt →  PDE → ↑ GMPc

3. Receptorii enzime (receptorii protein-kinaze) sunt un alt tip de receptori membranari, acești
receptori îndeplinind atât funcția receptoare cât și cea efectoare. Acești receptori prezintă un domeniu
intracitroplasmatic enzimatic cu acţiune catalitică care poate fi o tirozin-kinază, serin-kinază sau guanilat-
ciclază iar extracelular situsul de legare al ligandului, care este de obicei de natură peptidică (de exemplu
insulina). În cazul insulinei acțiunea pe receptor are drept consecință fosforilarea resturilor tirozinice
intracitoplasmatice ceea ce contribuie în final la activarea transportatorilor pentru glucoză, cu creșterea
utilizării periferice a glucozei și scăderea glicemiei.
 Insulina Glucoza

Transportorul
pentru glucoză

Receptor pentru insulină Grupări fosfat

Figura III.6– Receptor enzimă
B. Substanțele lipofile pot traversa membranele biologice fiind capabile să stimulze receptori cu altă
localizare decât cea membranară.
1. O astfel de substanță este monoxidul de azot (NO, factorul relaxant derivat de endoteliu) care
acționează asupra unor receptori intracitoplasmatici (receptorii pentru monoxidul de azot). Datorită
lipofiliei ridicate, oxidul nitric, sintetizat sub acţiunea oxid nitric–sintetazei din L-arginină, poate difuza din
celulele endoteliale în celulele muşchiului neted al vaselor sangvine, unde în urma legării de grupările -SH ale
cisteinei, activează guanilat-ciclaza, determinând creșterea sintezei de GMPc. Acest mesager secund
determină extruzia calciului din celulă sau sechestrarea lui în depozitele intracelulare, odată cu scăderea
concentrației intracelulare a calciului rezultând relaxarea musculaturii netede vasculare și vasodilatație. Se
produce de asemenea activarea unei enzime (protein-kinaze) GMPc dependente, care activează fosfataza
lanțului ușor al miozinei, care determină defosforilarea lanțului ușor al miozinei, contribuind la relaxarea
musculaturii netede vasculare. Sunt deschise totodată și canalele de K+ cu hiperpolarizare și relaxare.
Arginină
NO - sintetaza
Celula endotelială
NO
Citrulină

-SH + NO
GTP
Tionitriți GC
Celula musculară
GMPc Relaxare

Figura III.8– Receptorul pentru monoxidul de azot

2. Receptorii nucleari
Acest tip de receptori se găsesc în citosol având ca și agoniști substanțe lipofile, precum hormonii
steroidieni, hormonii tiroidieni, vitamina A etc., care sunt capabile să traverseze membrana celulară și să se
lege de acești receptori intracelulari.
În continuare va fi detaliat mecanismul de acțiune al hormonilor glucocorticoizi pentru o mai bună
înțelegere a modului în care funcționează acest subtip receptorial.
Hormonul traversează membrana celulară și formează cu receptorul citosolic un complex hormon-
receptor care după dimerizare traversează membrana nucleară, se leagă de o anumită secvența a ADN-ului,
care poartă denumirea de element de răspuns hormonal (hormone response element), și inițiază procesul de
transcripție genică, cu formarea unui ARN mesager (ARNm). Pe baza informației genetice de pe ARN-ul
mesager la nivel ribozomal în urma procesului de translație se sintetitează proteine specifice (anexine) care
inhibă o enzimă implicată în cascada acidului arahidonic, fosfolipaza-A2 (PLA2), cu împiedicarea
transformării fosfolipidelor membranare în acid arahidonic și scăderea producției de mediatori
proinflamatori.
 Hormon Fosfolipide membranare
Citoplasmă
(hidrocortizon)
Ribozom PLA2
Nucleu

Hormon Acid arahidonic

(-)
response
element ARMm
Receptor
ADN Proteine specifice Mediatori
(anexine) proinflamatori

Membrana celulară

Figura III.9 – Receptori nucleari

III.3 MESAGERI SECUNZI

Mesagerii secunzi sunt reprezentați de molecule eliberate intracelular în urma acțiunii

neuromediatorilor sau a unor substanțe exogene asupra receptorilor și au rolul de a transmite și amplifica
semnalul obținut în urma stimulării receptoriale către organul țintă.
Ionul de calciu este mesagerul secund implicat în numeroase procese biologice, creșterea
concentrației intracelulare a acestuia făcând posibilă legarea calciului de diferite proteine Ca 2+-dependente.
Creșterea concentrației intracelulare a calciului se poate realiza în mai multe moduri:
 calciul poate proveni din exteriorul celulei, fiind capabil să pătrundă prin intermediul unor canale de
calciu voltaj-dependente (care se deschid în urma unui potențial de acțiune), în acest caz creșterea
concentrației de calciu realizându-se rapid, sau ligand-dependente (se deschid în urma interacțiunii
acestora cu substanțe agoniste) proces în urma căruia concentrația ionului crește mai lent, sau,
 poate fi eliberat din depozitele intracitoplasmatice (reticol endoplasmatic neted).
Scăderea concentrației de calciu intracelular se realizează cu ajutorul unei pompe calcice (Ca2+ATP-
aza), care are rolul de a scoate calciul din citosol în mediul extracelular, cu consum de energie.
Extracelular
Canal de calciu dependent de ligand

Canal de calciu
voltaj dependent Pompa calcică
ATP

↑ Ca2+  Ca2+
EFECT
FARMACOLOGIC

ATP

Reticol Receptor Depozit

endoplasmatic pentru IP3 intracitoplasmatic

Figura III.10 – Posibilități farmacologice care pot influența concentrația intracelulară a ionului de calciu
Unul dintre procesele fiziologice direct dependente de concentrația calciului este procesul contractil,
contracția musculaturii netede și striate realizându-se în mod diferit.
În cazul musculaturii netede, creșterea concentrației intracelulare a calciului determină formarea
unui complex între acesta și calmodulină (complexul calciu-calmodulină) care conduce la activatea mai
multor protein-kinaze, printre care kinaza lanțului ușor al miozinei și protein-kinaza Ca2+-calmodulin
dependentă. Kinaza lanțului ușor al miozinei determină fosforilarea lanțului ușor al miozinei iar protein-
kinaza Ca2+-calmodulin dependentă contribuie la fosforilarea caldesmonului (proteină care menține actina în
formă inactivă) și eliberarea actinei. În final miozina fosforilată va interacționa cu actina și va apărea
contracția musculaturii netede.

↑Ca2+

calmodulina

Ca2+- calmodulină
protein-kinaza
kinaza lanțului calmodulin dependentă
ușor al miozinei (MLCK)
[actină-caldesmon]
miozină miozina-P
actină caldesmon-P

contracție

Figura III.11 – Contracția musculaturii netede

În cazul musculaturii striate (și cardiace) există două proteine inplicate în procesul contractil,
tropomiozina și troponina, cea din urmă având trei subunități: troponina C, troponina I și troponina T.
Troponina C detectează modificarea concentraţiei intracelulare a calciului, ionii de Ca2+ se leagă de troponina
C care va suferi modificări sterice și va fi capabilă să se lege de troponina I (inhibitoare), care are rolul de a
împiedica interacţiunea actinei cu miozina şi hidroliza ATP. Odată eliberată actina se va lega de miozină,
datorită deplasării complexului troponină-tropomiozină şi va determina contracţia musculară. Troponina T
se leagă de tropomiozină menţinând în acest mod integritatea complexului troponină-tropomiozină. Pe lângă
favorizarea interacţiunii filamentelor de actină cu cele de miozină, creşterea Ca 2+ intracelular determină
activarea ATP-azei miofibrilare care, prin hidroliza ATP, furnizează energia necesară contracţiei.

Troponina
Miozina
I C T

Actina
Tropomiozină

Figura III.12– Contracția musculaturii striate

AMP-ul ciclic
AMP-ul ciclic se obține din ATP sub acțiunea unei enzime, adenilat-ciclaza, activarea acestei enzime
realizându-se în urma stimulării anumitor receptori cuplați cu proteine Gs.
Creșterea concentrației de AMPc conduce la activarea unei protein-kinaze (protein-kinaza A) care
fosforilează diferite proteine la nivelul musculaturii netede și striate.
În musculatura netedă creșterea AMPc determină fosforilarea pompei calcice (Ca2+-ATP-aza) care
scoate calciu din celulă și a calsechestrinei proteină care determină sechestrarea calciului în depozitele
intracitoplasmatice, consecința fiind scăderea concentrației intracelulare a calciului și relaxarea musculaturii
netede. Acest lucru se întâmplă de exemplu în cazul stimulării de către adrenalină a receptorilor beta-2 din
musculatura nedetă, receptori cuplați cu proteine Gs.
↑β2 (Gs) → ↑AC → ↑AMPc → ↑protein-kinaza A → ↑ Ca2+-ATP-aza →  Ca2+ relaxarea musculaturii
netede (vase, bronhii, uter, etc.).
 La nivelul musculaturii striate AMPc determină fosforilarea calciductinei, proteină care favorizează
deschiderea canalelor calcice şi eliberarea calciului din depozitele intracelulare, cu creșterea concentrației
intracelulare a calciului și favorizarea contracției, efect întâlnit de exemplu în cazul stimulării de către
adrenalină a receptorilor beta-1 din cord, receptori cuplați cu proteine Gs.
↑β1 (Gs) → ↑AC → ↑AMPc → ↑protein-kinaza A → ↑ calciductin → ↑ Ca2+ contracția musculaturii
cardiace.
Pe lângă activarea adenilat-ciclazei, în celulă creșterea concentrației AMPc se poate realiza și prin
inhibarea fosfodiesterazei (PDE), enzimă responsabilă de inactivarea AMP-ului ciclic, cu transformarea
acestuia în 5'-AMP inactiv.

AC PDE
ATP AMPc 5'-AMP

Sistemul fosfatidil-inozitoli
Procesele fiziologice în care este implicat acest sistem sunt declanşate în urma acțiunii mediatorilor
endogeni sau a substanțelor medicamentoase agoniste asupra unor receptori cuplaţi cu proteina Gq. Acțiunea
acestora pe receptori specifici determină activarea fosfolipazei-C (PLC), enzimă care scindează fosfatidil-
inozitol-difosfatul (PIP2) în doi mesageri secunzi, şi anume: IP3 (inozitol-trifosfat) şi DAG (diacilglicerol).
Inozitol-trifosfatul determină eliberarea calciului din reticolul endoplasmatic (RE) cu creșterea concentrației
intracelulare a calciului și contracția musculaturii netede (contracției fazică) iar diacil-glicerolul, prin
fosforilări succesive, contribuie la menținerea răspunsului contractil (contracție tonică). Acest proces este
întâlnit de exemplu în cazul acțiunii acetilcolinei asupra receptorilor muscarinici M 1.

↑M1 (Gq) → ↑PLC

PIP2 → IP3 + DAG

Eliberarea Activarea
Ca2+ din RE protein-kinazei C

Menținerea răspunsului
Contracție fazică
contractil (contracție tonică)

GMP-ul ciclic este un mediator secund, a cărei acțiune a fost tratată în capitolul III.2 – Receptori
pentru monoxidul de azot.

IV. INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE

Administrarea concomitentă a mai multor substanțe medicamentoase este frecvent întâlnită în
practica medicală însă nu orice substanțe pot fi administrate în același timp, între acestea apărând
interacțiuni.
Interacțiunile medicamentoase sunt de mai multe feluri, interacțiuni de ordin fizico-chimic,
interacțiuni de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic.
Interacțiunile de ordin fizico-chimic au loc înaintea pătrunderii substanțelor în organism, purtând
denumirea de incompatibilități farmaceutice. De exemplu asocierea a două substanțe, una cu caracter acid și
cealaltă cu caracter bazic în aceeași soluție, determină precipitarea unei sări cu inactivarea substanțelor
asociate.
Din punct de vedere farmacologic sunt importante interacțiunile de ordin farmacocinetic respectiv
farmacodinamic.

IV.1 INTERACȚIUNI DE ORDIN FARMACOCINETIC

Între substanțele administrate concomitent pot apărea interacțiuni în toate etapele farmacocinetice -
absorbție, distribuție, metabolizare și eliminare.

Interacțiuni medicamentoase în timpul procesului de adsorbție

 Absorbția medicamentelor se face de la nivelul stomacului sau de la nivel intestinal în funcție de pKa-ul
substanței, de aceea orice modificare a pH-ului la nivel gastric sau intestinal modifică absorbția diferitelor
substanțe prin modificarea raportului între forma ionizată și forma neionizată, lipofilă. De exemplu
administrarea unor neutralizante ale acidității gastrice (bicarbonat de sodiu) duce la o creștere a pH-ului
gastric cu împiedicarea absorbției substanțelor de la acest nivel.
Un alt exemplu de interacțiune în timpul procesului de absorbție este administrarea unor antibiotice
(tetracicline) împreună cu săruri de calciu, sau produse lactate, între ionul de calciu și medicament formânu-
se un complex neabsorbabil, tratamentul antibiotic fiind în acest caz ineficient.
De asemenea administrarea unor substanțe care modifică peristaltismul intestinal pot influența
absorbția medicamentelor administrate concomitent. Administrarea unei substanțe care scade peristaltismul
intestinal face ca absorbția substanței administrate concomitent să crească datorită prelungiriii timpului de
staționare la nivel intestinal, pe când substanțele care cresc peristaltismul intestinal (prokineticele) scad
absorbția celorlalte substanțe.

Interacțiuni medicamentoase în timpul procesului de distribuție

Cea mai frecvent întâlnită interacțiune medicamentoasă în timpul procesului de distribuție apare la
nivelul legării de proteinele plasmatice. Substanțele medicamentoase circulă în sânge libere (fracție
absorbabilă) sau legate de proteinele plasmatice, afinitatea pentru aceste proteine fiind diferită. În cazul în
care se administrează concomitent două substanțe cu afinitate crescută pentru proteinele plasmatice
(antiinflamatoare nesteroidiene, antidiabetice orale, anticoagulante orale) acestea intră în competiție pentru
situsurile de legare de la suprafața acestora astfel încât concentrația fracției liberea absorbabile crește pentru
una dintre substanțe cu creșterea efectului terapeutic. De exemplu administrarea concomitentă a unui
antiinflamator nesteroidian și a unui antidiabetic oral determină creșterea fracției libere, absorbabile a
antidiabeticului oral cu risc de hipoglicemie.
Interacțiuni medicamentoase în timpul procesului de metabolizare
Acest tip de interacțiuni au fost detaliate în capitolul II.4 - Metabolizarea medicamentelor și se referă la
procesele de inhibiție și inducție enzimatică produse în urma administrării concomitente a unui inductor sau
a unui inhibitor enzimatic cu alte medicamente.
Interacțiuni medicamentoase în timpul procesului de eliminare
Majoritatea medicamentelor se elimină renal de aceea acest tip de interacțiune se întâlnește de obicei
la acest nivel, mai exact în timpul procesului de transport activ al diferitelor substanțe din sânge în tubii
renali (procesul de secreție tubulară). De exemplu administrarea probenecidului poate interfera cu secreția
tubulară a penicilinei, ambele substanțe folosind același mecanism transportor. Diureticele tiazidice și de
ansă favorizează reabsorbţia acidului uric cu influenţarea testelor de laborator (crește uricemia) datorită
faptului că influențează secreţia tubulară activă (sistemul transportor al acizilor organici).
Creșterea ratei filtrării glomerulare, forțarea diurezei sau modificarea pH-ului renal contribuie la o
eliminare mai rapidă a diferitelor substanțe la nivel renal, aceste mecanisme fiind valorificate în cazul unor
intoxicații medicamentoase.

IV.2 INTERACȚIUNI DE ORDIN FARMACODINAMIC

În cazul în care asocierea medicamentoasă determină o creștere a efectului medicamentos asocierea

poartă denumirea de sinergism medicamentos iar dacă efectul medicamentos este redus, sau anulat de
antagonism medicamentos.
Sinergismul medicamentos poate fi de două feluri: sinergism de adiție și de potențare.
Sinergismul de adiție se referă la creșterea efectului farmacologic în urma administrării a două sau mai
multor substanțe medicamentoase, efectul farmacologic final fiind egal cu suma efectelor individuale ale
substanțelor administrate concomitent. Cel mai elocvent exemplu este asocierea diferitelor analgezice în
preparate farmaceutice, eficacitatea combinației fiind superioară administrării substanțelor medicamentoase
individuale, ca de exemplu asocierea paracetamolului, a acidului acetilsalicilic și a codeinei în același
preparat.
Sinergismul de potențare apare atunci când în urma asocierii a două substanțe medicamentoase efectul
farmacologic final este mult mai mare decât suma efectelor individuale, ca de exemplu asocierea unui
analgezic morfinomimetic (fentanil) cu un neuroleptic (droperidol) cu potențarea efectului analgezic a
substanței morfinomimetice, asociere ce poartă numele de neuroleptanalgezie.
Antagonismul medicamentos se referă la reducerea sau anularea efectului medicamentos a unei
substanțe atunci când este administrată concomitent cu altă substanță, existând mai multe tipuri de
antagonism medicamentos.
Antagonismul fizic sau chimic, apare în urma unor interacțiuni de ordin fizic sau chimic între două
substanțe administrate concomitent. Un exemplu de antagonism fizic este procesul de adsorbție pe suprafața
cărbunelui medicinal a diferiților alcaloizi, acest efect fiind utilizat în cazul unei intoxicații. Există însă și
modalități de dezintoxicare care se bazează pe antagonism chimic, ca de exemplu tratamentul intoxicației
cronice cu metale grele cu edetamină, o substanță capabilă să formeze cu metalele grele complexe care apoi
se elimină renal.
Antagonismul funcțional apare în urma administrării a două substanțe care acționează la nivelul
aceluiași substrat biologic însă efectul lor este contrar, ca de exemplu asocierea unei substanțe cu efect excitat
la nivelul SNC și a uneia cu efect deprimant SNC.
Antagonismul farmacologic apare în urma administrării a două substanțe medicamentoase care
acționează la nivelul aceluiași substrat (de obicei receptor) și este de două feluri, atagonism competitiv și
necompetitiv.
Antagonismul competitiv apare în urma administrării a două substanțe care au afinitate pentru același
receptor una comportându-se ca agonist iar cealaltă ca antagonist (acetilcolină + atropină, ambele având
afinitate pentru receptorii muscarinici, acetilcolina stimulând receptorii și atropina blocându-i).
Antagonismul necompetitiv apare în urma administrării a două substanțe dintre care una are afinitate
pentru receptor, însă se leagă de un situs diferit decât cel al agonistului, modificând conformația spațială a
receptorului astfel încât agonistul nu se mai poate lega de acesta.

V. NOȚIUNI DE FARMACOTOXICOLOGIE
Farmacotoxicologia este ramura farmacologiei care se ocupă cu studiul reacțiilor adverse ale
medicamentelor, reprezentate de manifestările nedorite apărute în organism ca urmare a administrării
substanțelor medicamentoase în doze terapeutice. Trebuie făcută diferența între reacțiile adverse, efectele
secundare și reacțiilor toxice ale medicamentelor, reacțiile secundare fiind reacții așteptate, explicate pe baza
mecanismului de acțiune a acestora iar reacțiile toxice (nocive) care apar în urma administrării unor doze
superioare dozelor terapeutice. Reacțiile adverse sunt reacții neașteptate care apar la doze terapeutice sau
chiar și la doze foarte mici.
În funcție de mecanismul declanșator reacțiile adverse se clasifică în reacții de tip toxic, idiosincrazic și
reacții de tip alergic.
Reacțiile de tip toxic sunt reacții doză dependente, fiind cu atât mai grave cu cât doza administrată
este mai mare. În cadrul acestor reacții sunt încadrate și reacțiile toxice de tip teratogen, mutagen sau
cancerigen.
Teratogenitatea reprezintă capacitatea unei substanțe de a produce efecte malformative atunci când
este administrată în timpul sarcinii, gravitatea acestora fiind diferită în funcție de substanța administrată și
vârsta gestațională. Dacă substanța medicamentoasă este administrată în prima perioadă a sarcinii
(săptămânile 2-12), pot apărea efecte de tip embriotoxic, care conduc la pierderea sarcinii sau la embriopatii,
pe când administrarea acesteia după săptămâna a 12-a de sarcină determină apariția fetopatiilor.
Mutagenitatea se referă la apariția unor modificări permanente ale genotipului care ulterior, după mai
multe generaţii, pot determina afectarea fenotipului.
Efectele adverse de tip cancerigen apar ca urmare a unei mutației sau a interferării substanței
medicamentoase cu anumite procese metabolice celulare care determină inițierea și dezvoltarea de celule
canceroase.
Reacțiile adverse de tip idiosincrazic, cunoscute și sub denumirea de intoleranță
medicamentoasă, sunt independente de doză și se datorează unui deficit enzimatic înnăscut, fiind
condiționat genetic și caracteristic anumitor populații. De exemplu:
Persoanele care prezintă deficit de alcool-dehidrogenază nu pot metaboliza alcoolul etilic, ceea ce
contribuie la acumularea acestuia în organism cu apariția unor efecte adverse caracteristice precum
congestia feței și reacții vasculare.
 Deficitul de glucozo-6-fosfat-dehidrogenază, o enzimă esențială pentru menţinerea integrităţii
morfologice şi funcţionale a membranei eritrocitare, determină apariția anemiei hemolitice în cazul
administrării unor medicamente precum sulfamidele antibacteriene sau antimalaricele.
Acatalazia, apare în cazul persoanelor care prezintă deficit de catalază, enzimă implicată în
descompunerea apei oxigenate (H2O2) în apă și oxigen la nivel eritrocitar, împiedicându-se astfel oxidarea
fierului divalent conținut de hemoglobină cu evitarea apariției methemoglobinemiei. În cazul acestor
persoane dezinfectarea unei plăgi cu apă oxigenată este contraindicată într-ucât aceasta nu va fi descompusă,
fierul bivalent va fi oxidat și sângele va fi colorat în negru-cenușiu.
O altă enzimă care poate fi deficitară este methemoglobin-reductaza, care reduce fierul trivalent din
methemoglobină la fier bivalent, capabil să transporte oxigenul, în cazul în care această enzimă este
deficitară, administrarea unor substanțe methemoglobinizante, precum nitriții sau sulfamidele fiind
contraindicată.
Apneea toxică la suxametoniu (succinil-colina) apare ca urmare a deficitului de pseudocolinesterază, o
esterază implicată în hidroliza esterilor colinei, astfel încât administrarea suxametoniului la persoanele care
prezintă acest deficit enzimatic împiedică metabolizarea acestuia, cu prelungirea timpului de acțiune și a
efectului miorelaxant manifestat la nivelul musculaturii striate (inclusiv mușchii respiratori și diafragma) cu
instalarea apneei toxice.
Deficitul înnăscut al fenilalanil-4-hidroxilază, enzima care transformă fenilalanină (aminoacid esențial)
în tirozină, face ca tirozina să devină la rândul său un aminoacid esențial, fiind nevoie de aportul său exogen,
iar fenilalanina este descompusă pe altă cale, rezultând metaboliți neurotoxici. Din tirozină se formează
numeroase catecolamine, precum adrenalina, de aceea în cazul unui deficit de tirozină, receptorii pentru
catecolamine sunt desensibilizați astfel încât administrarea unor doze terapeutice de catecolamine contribuie
la apariția unui efect presor vascular exagerat.
Există și o rezistența la medicament condiționată genetic, ca de exemplu rezistența la vitamina D, ceea
ce determină apariția rahitismului sau rezistența la anticoagulantele orale cumarinice, ceea ce face ca
tratamentul cu acestea să fie ineficient.
Pot apărea de asemenea modificări ale capacității de legare a ionului de calciu la nivelul musculaturii
striate, astfel încât după administrarea unor anestezice generale apare rigiditate musculară și febră, reacție
adversă cunoscută sub denumirea de hipertermie malignă.
Reacțiile alergice sunt un alt tip de reacții adverse medicamentoase, acestea fiind dobândite și doză
independente. Există numeroase substanțe medicamentoase capabile să producă alergii însă tipul de alergie
poate fi diferit atât din punct de vedere al mecanismului declanșator cât și a gravității acestuia.
De reținut este faptul că reacțiile alergice nu apar la prima administrare a medicamentului ci doar după
o prealabilă sensibilizare a organismul fiind reacții de tip imunologic declanșate în urma unei reacții antigen-
anticorp. Anumite persoane sunt predispuse la a face acest tip de reacții adverse, acestea fiind condiționate
genetic.
Reacțiile alergice de tip I sau anafilactic care se declanșează în urma unei reacții antigen-anticorp între
inumoglobulinele E (IgE) și antigene de la suprafața membranei mastocitare cu degranularea mastocitelor și
declanșarea simpomelor caracteristice precum bronhoconstricție, edem laringean respectiv vasodilatație, cu
scăderea tensiunii arteriale. O astfel de reacție poate fi declanșată de exemplu în urma administrării unor
antibiotice precum penicilinele.
Reacții alergice de tip II sau citotoxic apar în urma acțiunii unor anticorpi (IgM, IgG) cu diferiți
constituenți tisulari conducând la liza celulelor. Sunt reacții de tip citotoxic-citolitic (anemia hemolitică imună
şi autoimună, trombocitopenia sau granulocitopenia).
Reacții alergice de tip III sau prin formare de complexe imune. Acest tip de reacții adverse se datorează
formării unor complexe imune între IgM sau IgG și antigeni circulanți, complexe care se fixează la nivel
vascular cu apariția unor fenomene inflamatorii caracteristice, ca de exemplu urticaria.
Reacții alergice de tip IV sau întârziate de tip celular sunt de exemplu dermatita de contact sau
fotoalergia medicamentoasă.
Toleranță, tahifilaxie
Administarea unui medicament într-o anumită doză nu are întotdeauna efectul așteptat datorită
toleranței individului față de substanța administrată, toleranța putând fi înnăscută sau dobândită.
 Unele medicamente pot avea un efect mai redus în cazul persoanelor care prezintă a activitate crescută
a enzimelor microzomiale, acest lucru determinând metabolizarea mult mai rapidă a xenobioticelor și
ineficacitate terapeutică.
În cazul administrării repetate a unui medicament se poate instala de asemenea toleranța
medicamentoasă cu scăderea progresivă a efectului medicamentos și necesitatea creșterii dozei pentru
obținerea aceluiași efect terapeutic.
Toleranța dobândită poate fi la rândul ei de două feluri: acută (tahifilaxie) și cronică.
Toleranța acută este un tip particular de toleranță cu instalare rapidă care apare de cele mai multe ori
ca urmare a epuizării unor stocuri de mediatori (de exemplu epuizarea stocurilor presinaptice de
noradrenalină în cazul efedrinei), a unor componenți esențiali necesari pentru ca substanța medicamentoasă
să-și exercite efectul terapeutic (toleranța acută la nitroglicerină în urma epuizării grupărilor tiolice (-SH),
esențiale pentru apariția efectului vasodilatator) sau datorită desensibilizării receptorilor ca urmare a
fenomenului de down-regulation.
Toleranța cronică poate avea loc prin mecanism farmacodinamic, datorită fenomenului de down-
regulation în urma administrării continue de agoniști (morfină, heroină) sau prin mecanism farmacocinetic
datorită autoinducției enzimatice (fenobarbital), scăderii absorbței, creșterii vitezei de eliminare, etc.
Dependența este un fenomen complex și ocupă un loc deosebit în cadrul reacțiilor adverse și apare în
urma administrării cronice a unor substanțe medicamentoase. Se cunosc două tipuri de dependență
medicamentoasă, psihică și fizică.
Dependența psihică apare în urma consumului unor substanțe cu efect euforizant (heroină, cocaină,
etc.), apărând o dorință a individului de a-și administra substanța, deoarece absența acesteia determină
apariția unui discomfort psihic.
Dependența fizică apare în urma administrării cronice a unor substanțe capabile să producă în
organism modificări biochimice sau adaptative care contribuie la apariția unor manifestări patologice uneori
foarte grave la întreruperea administrării substanței medicamentoase.
Un exemplu elocvent este administrarea cronică a opioidelor (morfină, heroină, etc.) care utilizate în
tratament cronic, fie în scop abuziv, fie pentru efect analgezic, determină scăderea producției fiziologice de
opioide endogene (endorfine) astfel încât la oprirea tratamentului se declanșează sindromul de abstinență
caracterizat prin discomfort psihic dar și fizic.
Cea mai gravă formă de dependență se numește adicție (eufomanie, narcomanie, toxicomanie) iar cea
mai blândă habituație (obișnuință).
VI. SISTEMUL NERVOS ȘI NEUROTRANSMISIA – NOȚIUNI INTRODUCTIVE

Sistemul nervos (SN) reprezintă structura specializată a organismului capabilă de primească, să

integreze și să trasmită informațiile necesare menținerii homeostaziei corporale. Transmisia informației
nervoase în sistemul nervos se realizează prin intermediul unei rețele formate din neuroni, rețea care
formează nervii. În funcție de localizarea neuonilor distingem două tipuri de SN, sistemul nervos central
(SNC), alcătuit din encefal și măduva spinării și sistemul nervos vegetativ (SNV) alcătuit din neuronii și nervii
periferici.
Neuronii sunt celule aparținând sistemului nervos central capabile să primească și să transmită
informația nervoasă prin intermediul unor sinapse chimice. Din punct de vedere anatomic neuronul este
format din trei părți distince: soma, axonul și dendritele.
Soma reprezintă corpul neuronal, ea conținând nucleul și alte organite esențiale metabolismului
neuronal precum ribozomii, aparatul Golgi, etc.
Axonul este o extensie a somei, la capăt prezentând mai multe terminații, fiecare dintre acestea
terminându-se cu câte un buton terminal responsabil de transmiterea informației nervoase.
Dendritele sunt prelungiri ale somei cu funcția de a capta informația nervoasă transmisă de alți
neuroni.
Dendrite Soma

Axon
Buton terminal

Teaca de mielină
Nucleu

Figura VI.1 – Structura neuronului

Transferul semnalului între neuroni se realizează la nivelul fantei sinaptice, spațiul dintre axonul unui
neuron și dendritele celuilalt neuron, prin intermediul unor neuromediatori (substanțe implicate în procesul
neurotransmisiei). Eliberarea neuromediatorilor în fanta sinaptică nu se realizează însă spontan fiind nevoie
de apariția unui potențial de acțiune.
Membrana neuronală în repaus prezintă un potențial negativ (-70mV), însă sub acțiunea unor stimuli
se produc anumite modificări fizico-chimice care stau la baza generării impulsului nervos. Un stimul trebuie
să aibă a anumită intensitate, numită prag, pentru a declanșa un potențial de acțiune. Acest potențial de
acțiune apare ca urmare a deschiderii canalelor de sodiu, cu influx de sodiu și depolarizare, la nivelul
membranei producându-se o modificare a potențialului de la -70mV la +40mV.

Na+
+ + - - - + + + + + + +

- - + + + - - - - - - - - -
-70mV
+40 mV

Figura VI.2–Depolarizarea membranei neuronale

Sinapsa reprezintă locul de contact dintre doi neuroni sau dintre neuron și organul țintă și este
formată din membrana presinaptică și postsinaptică, între cele două membrane existând un spațiu numit
fanta sinaptică. Transmiterea informației de la nivelul membranei presinaptice la cea postsinaptică se
realizează prin intermediul unor neuromediatori care sunt sintetizați la nivel presinaptic și depozitați în
vezicule aflate la nivelul butonului terminal. Sub acțiunea unui potențial de acțiune și a ionilor de Ca 2+ se
produce exocitoza veziculelor de mediatori cu eliberarea acestora în fanta sinaptică.
Odată ajunși în fanta sinaptică acesti mediatori chimici pot acționa asupra receptorilor specifici, post-
sau pre-sinaptici, pot fi degradați sau pot fi recaptați în veziculele presinaptice.
 Sinapsa

Receptori

Membrana Membrana
presinaptică postsinaptică

Fanta sinaptică

Figura VI.3 – Sinapsa

VII. SISTEMUL NERVOS VEGETATIV

Sistemul nervos vegetativ recepţionează și transmite prin intermediul căilor ascendente ale nevilor
periferici informațiile primite din mediul ambiant către centrii somatomotori. De asemenea este implicat în
menținere unei activități viscerale normale, reglând activitatea viscerelor.
Există mai multe etape împlicate în procesul de transmitere și integrare a impulsului nervos.
Informațiile din mediul extern sau de la nivelul viscerelor sunt recepționate de receptorii periferici
(exteroreceptori) respectiv de interoreceptori.
Stimularea acestor receptori determină apariția unui potențial de acțiune care este transmis prin
intermediul fibrelor aferente senzitive la nivelul centrilor de integrare vegetativi situaţi în măduva
spinării şi encefal. Locul principal de integrare al SNV-ului este hipotalamusul unde sunt localizate formaţiuni
care reglează temperatura corpului, tensiunea arterială, metabolismul glucidic, lipidic, hidric etc.,
menținându-se astfel homeostazia organismului.
De la nivelul centrilor de integrare impulsurile nervoase sunt conduse spre periferie prin intermediul a
trei tipuri de fibre eferente:
a) Fibrele somatomotorii transmit impulsuri la nivelul muşchiului striat şi părăsesc măduva prin
rădăcinile anterioare, calea somatică fiind formată dintr-un singur neuron care face legătura între SNC și
organul efector;
b) Fibrele vegetative viscerale care conduc impulsul nervos de la nivelul măduvei spinării la organele
interne. Calea eferentă vegetativă este formată din doi neuroni, conexiunea neuronilor se face la nivelul
ganglionilor vegetativi situați în afara SNC. Astfel se delimitează două categorii de fibre nervoase: fibre
preganglionare și postganglionare.
Din punct de vedere anatomic, sistemul nervos vegetativ se împarte în sistem nervos simpatic şi
parasimpatic, cele două sisteme acționând în opoziție. De exemple la nivel cardiac simpaticul produce
stimularea cordului iar parasimpaticul inhibiție cardiacă.
Transmisia impulsului nervos în domeniul simpatic și parasimpatic se realizează prin intermediul unor
neurotransmițători specifici și anume, adrenalina și noradrenalina în domeniul simpatic respectiv acetilcolina
în domeniul parasimpatic. Fiecare dintre aceste substanțe neurotransmițătoare acționează pe receptori
specifici, receptori adrenergici (alfa și beta) în cazul adrenalinei și noradrenalinei și receptori colinergici
(muscarinici și nicotinici) în cazul acetilcolinei.
 VII.1 SISTEMUL NERVOS COLINERGIC
În domeniul colinergic neuromediatorul este acetilcolina. Biosinteza acetilcolinei are loc în neuroni din
acetilcoenzima-A și colină, reacție catalizată de colin-acetil-transferă.
După sintetizare, acetilcolina este depozitată în veziculele presinaptice din terminațiile nervoase, de
unde sub acțiunea unui potențial de acțiune poate fi eliberată, printr-un proces de exocitoză, în fanta
sinaptică.
Ajuns în fanta sinaptică, mediatorul acționează pe receptori specifici, muscarinici (M) și nicotinici (N),
localizați postsinaptic sau presinaptic, sau poate fi hidrolizată (metabolizată) cu formare de colină și acid
acetic de către acetil-colin-esterază.
Există mai multe subtipuri de receptori muscarinici (M1-M5) și nicotinici (N1,N2), cu localizări diferite.
Receptorii nicotici N1 se găsesc în: ganglionii vegetativi simpatici și parasimpatici, celulele cromafine
din medulosuprarenală, glomusul carotidian și nevrax, iar receptorii N 2 în placa motorie (musculatura
striată).
Receptorii muscarinici se găsesc în glandele exocrine (M1), în mușchii netezi (M1,M3), în cord (M2) sau
nevrax (M1-M5).
Receptorii colinergici sunt receptori membranari, cuplați cu proteine G sau canale ionice după cum
urmează:
» receptorii M1 și M3 , sunt cuplaţi cu proteine Gq – stimularea acestora duce la creşterea activităţii
enzimatice a fosfolipazei-C care scindează PIP2 (fosfatidil-inozitol-difosfatul) în DAG (diacil-glicerol) şi IP3
(inozitol-trifosfat). IP3 produce eliberarea de Ca2+ din reticolul endoplasmatic şi creşterea concentraţiei de
Ca2+ intracelular cu apariția contracției musculaturii striate și secreției glandelor exocrine. DAG activează
proteinkinaza C care prin fosforilarea unor proteine specifice menține răspunsul contractil.
» receptorii M2 sunt cuplaţi cu proteine Gi – stimularea loc scade activitatea adenilat ciclazei
inhibându-se astfel formarea de AMPc și apariția unor efecte inhibitorii.
» receptorii nicotinici sunt cuplaţi cu canale ionice de Na+ - stimularea acestora determină
deschiderea canalelor de Na + cu influx rapid de Na+ în celulă şi depolarizare.
Stimularea receptorilor de către acetilcolină (mediatorul fiziologic) duce la apariția următoarelor
efecte, în funcție de localizarea receptorilor și de mecanismele celulare cu care sunt cuplați:
Tabelul VII.1 – Localizările receptorilor colinergici și efectele corespunzătoare stimulării acestora.
Tipul de
Localizare Efecte
receptor
M1, M3 (↑Gq) Glande exocrine - salivare, gastrice, - hipersecreție
lacrimale etc.
Musculatura netedă - bronhii - bronhoconstricție
- tract gastro-intestinal - creșterea peristaltismului, diaree
- ochi (mușchiul circular al - contracție (mioză și spasm de
irisului și mușchiul ciliar) acomodare)*
- vezica urinară - contracția musculaturii, micțiuni
- vase (celule endoteliale) - vasodilatație prin creșterea nivelului
† de EDRF (NO)
M2 (↑Gi) Cord - cardioinhibiție
M1, M5 SNC - stimulare
N1 (↑Na+) Glomus carotidian - creșterea frecvenței și amplitudinii
respiratorii
Celulele cromafine din medulosuprarenală - favorizarea eliberării de adrenalină și
noradrenalină
Ganglionii vegetativi simpatici și parasimpatici - favorizarea neutransmisiei
postganglionare
N2 (↑Na+) Placa motorie - contracția musculaturii striate
* contracția celor doi mușchi uşurează scurgerea umorii apoase datorită dilataţiei spaţiilor Fontana şi a canalului Schlem,
scăzând presiunea intraoculară.
† stimularea de către acetilcolină a receptorilor M 3, de la nivel endoteliului vascular, determină creșterea nivelului de NO, care
difuzează în celulele musculaturii netede vasculare, unde după stimularea unor receptori specifici determină vasodilatație (vezi
receptorii pentru NO).

Substanțele medicamentoase pot acționa stimulator sau inhibitor asupra acestor receptori, putând
avea afinitate pentru diferite subtipuri receptoriale:
 Agoniștii receptorilor muscarinici poară denumirea de parasimpatomimetice directe.
  Substanțele care blochează receptorii muscarinici – parasimpatolitice.
 Substanțe care stimulează receptorii N1 din glomusul carotidian – analeptice respiratorii.
 Substanțele care blochează receptorii nicotinici N 1 de la nivel ganglionar – ganglioplegicele
(deconectante ganglionare).
 Substanțele care blochează receptorii nicotinici N 2 din placa motorie – curarizante.
 Agoniști ai receptorilor nicotinici (N1 și N2) nu se folosesc în practica farmaceutică, o substanță exogenă
care stimulează însă acești receptori este nicotina.

VII.1.1 PARASIMPATOMIMETICELE

Parasimpatomimeticele reprezintă clasa medicamentoasă capabilă să mimeze acțiunea acetilcolinei fie

acționând direct pe receptori specifici (parasimpatomimetice directe), fie inhibând degradarea acetilcolinei în
fanta sinaptică (parasimpatomimetice indirecte).
Parasimpatomimetice directe sunt agoniști ai receptorilor muscarinici, stimularea acestora
conducând la apariția efectelor de tip muscarinic, care explică utilitatea terapeutică și contraindicațiile
acestotra.
Tabelul VII.2 – Indicațiile și contraindicațiile parasimpatomimeticelor directe.

Efecte Indicații Contraindicații

Contracția mușchiului circular al irisului și mușchiul ciliar → Glaucom -

scăderea presiunii intraoculare
Bronhoconstricție - Astm bronșic
Creșterea peristaltismului intestinal Ileus paralitic Ileus mecanic
Diaree
Hipersecreția glandelor exocrine Xerostomie Sialoree
Boala Parkinson
Contracția vezicii urinare Retenție urinară Incontinență urinară

Cardioinhibiție (scade forța de contacție, frecvența, Tahiaritmii Bradicardie

excitabilitatea, conducerea atrio-ventriculară  efect Tulburări de conducere atrio-
inotrop, cronotrop, batmotrop, dromotrop negativ ventriculară
Precauție la hipotensivi

Reprezentanți
Carbacol
Betanecol
Pilocarpina este utilizantă în tratamentul glaucomului sau sistemic în caz de intoxicație cu atropină.
Parasimpatomimeticele indirecte (anticolinesterazicele) inhibă colinesteraza, împiedicând astfel
hidroliza acetilcolinei în colină și acid acetic, consecința fiind creșterea nivelului de acetilcolină în fanta
sinaptică, aceasta stimulând receptorii muscarinici și nicotinici. Întrucât efectul acestora este mediat de către
acetilcolină, agonist fiziologic al receptorilor muscarinici și nicotinici, efectelor de tip muscarinic, întâlnite în
cazul parasimpatomimeticelor directe se adaugă efecte de tip nicotinic:
- stimularea N2 din placa motorie cu creșterea tonsului muscular și contracția musculaturii striate,
- stimularea N1 de la nivelul medulosuprarenalei și creșterea eliberării de adrenalină,
- stimularea receptorilor N1 din SNC cu excitație centrală.

Există mai multe tipuri de colinesterază:

- colinesteraza adevărată (acetilcolinesteraza), care se găseşte în hematii şi în structurile nervoase din
ganglionii vegetativi şi spinali și care hidrolizează specific acetilcolina, respectiv,
- pseudocolinesteraza, prezentă în plasma sangvină, intestin, inimă, structuri SNC şi periferic și care
hidrolizează atât acetilcolina cât și alți esteri ai colinei.
Blocarea enzimei poate fi reversibilă sau ireversibilă în funcție de tipul de legătură formată între
enzimă și anticolinesterazic.
Anticolinesterazicele formează un complex cu acetilcolinesteraza, inhibându-i astfel activitatea
hidrolitică. Enzima posedă doi centri de acţiune, un centru anionic (probabil un grup carboxil care formează o
legătură ionică cu gruparea NH2- sau cea de –NH4+ din structura anticolinesterazicelor sau a acetilcolinei) și
un centru esterazic (reprezentat de o grupare donatoare de electroni care formează o legătură colvalentă cu
atomul de carbon din gruparea carbonil a acetilcolinei sau a inhibitorilor de colinesterază).
 Anticolinesterazicele reversibile (fizostigmina, neostigmina), se leagă de ambii centri activi ai enzimei,
prin legături slabe (punți de hidrogen sau legături van der Waals), la fel ca și mediatorul endogen, pe când
anticolinesterazicele ireversibile (derivaţii organofosforici) în general se leagă doar de centrul esterazic, prin
intermediul unor legături putenice (legături covalente). Substanțele care blochează ireversibil colinesteraza
au un tip de acțiune mai îndelungat comparativ cu anticolinesterazicele reversibile, fiind necesară sinteza
unor noi molecule de colnesterază pentru a se putea relua funcția enzimatică. Colinesteraza serică se reface în
10 – 20 zile, cea din hematii în 120 zile, iar cea din creier în 50 zile.
Anticolinesterazicele reversibile – reprezentanți
Fisostigmina, compus de amoniu terțial, datorită liposolubilităţii pătrunde în SNC şi produce greaţă,
tremurături, tulburări psihice, paralizia centrului respirator, de aceea se utilizează pentru efecte locale (sub
formă de colir), iar sistemic doar ca antidot în caz de supradozare cu parasimpatolitice.
Neostignina, compus cuaternar de azot având lipofilie mai scăzută pătrunde mai puţin în SNC, fiind
lipsit de efecte secundare centrale. Acțiunea sa este predominant periferică, la nivelul plăcii motorii din
musculatura striată, aici acționând pe receptorii N2, atât prin intermediul acetilcolinei cât și prin stimularea
directă a receptorului, fiind agonist slab al receptorilor niotinici N 2. Se utilizează ca și antidot în intoxicația cu
curarizante antidepolarizante, în tratamentul miasteniei gravis (boală autoimună în care apar anticorpi anti-
receptori nicotinici N2) și constipație atonă.
Piridostigmina utilizată în tratamentul miasteniei gravis, atonie intestinală sau constipație atonă.
Edrofoniu utilizat pentru diagnosticarea miastenie.
Demecariu utilizat ca antiglaucomatos.
Anticolinesterazice ireversibile - reprezentanți
Utilizarea acestor substanțe este limitată doar în aplicări locale în glaucom având avantajul unui efect
durabil.
Fluostigmina.
Parationul
Ecotiopat
Compuşii T.E.P.P. (Tetraetilpirofosfat) se utilizează ca pesticide şi pot da intoxicaţii periculoase
putându-se absorbii şi prin pielea intactă, toxicitatea acestora fiind determinată de inhibarea ireversibă a
colinesterazei, și apariția crizei colinergice, cu manifestări de tip muscarinic și nicotinic.
Efecte muscarinice:
 la nivelul aparatului digestiv: anorexie, greţuri, vărsături, colici abdominale, scaune diareice
involuntare, micţiuni frecvente;
 creşterea secreţiei tuturor glandelor exocrine (sialoree, hipersecreţie bronşică, transpiraţii
profunde);
 mioză, estomparea imaginilor vizuale prin tulburarea acomodării cristalinului; tulburarea vederii la
distanţă;
 bradicardie, hipotensiune;
 bronhoconstricţie, hipersecreţie bronşică, constricţie toracică, deprimarea centrului respirator,
cianoză.
Efecte secundare muscarinice pot să apară după absorbţie chiar şi la administrare locală la nivelul
ochiului.
Efecte nicotinice: contacţii fasciculare ale musculaturii striate până la paralizie.
La doze mari moartea se produce prin deprimarea centrului respirator, paralizia muşchilor respiratori,
bronhospasm şi hipersecreţie bronşică, stop cardiac, colaps. În caz de supravieţuire pot persista leziuni
nervoase datorită unui proces de demielinizare la nivelul axonului.
Reacţia derivaţilor organofosforici cu colinesteraza poate fi reversibilă în prezenţa unor substanţe cu
structură de oxime (obidoxima, pralidoxima) sau acizi hidroxamici denumite şi reactivatori de colinesteraze.
Aceste substanțe pentru a putea reactiva enzima prin deplasarea anticolinesterazicului de pe aceasta, trebuie
administrate cât mai repede, înainte ca legătura covalentă să se stabilizeze. În caz de intoxicație cu compuși
organo-fosforici se admnistrează simptomatic, alături de reactivatorul de colinesterază, atropină.

VII.1.2 PARASIMPATOLITICELE (ANTICOLINERGICELE)

 Parasimpatoliticele sunt antagoniști competitivi ai acetilcolinei la nivelul receptorilor muscarinici,
împiedicând acțiunea acesteia.
Blocarea receptorilor muscarinici M1, M3 din glandele exocrine conduce la scăderea secreției salivare,
gastrice, sudoripare și a secreției traheo-bronșice.
În urma blocării receptorilor muscarinici M1, M3 de la nivelul musculaturii netede, apare scăderea
tonusului și apariția unui efect antispastic, fiind considerate antispastice neurotope. La nivelul tubului
digestiv produc relaxare şi inhibarea motilităţii fazice scăzând amplitudinea şi frecvenţa mişcărilor gastrice şi
intestinale, cu constipație. Produc de asemenea și retenție urinară.
La nivelul ochiului datorită paraliziei muşchiului circular al irisului, apare midriază iar prin paralizia
mușchiului ciliar se produce aplatizarea cristalinului și împiedicarea vederii de aproape, fenomen numit
cicloplegie. Midriaza şi cicloplegia generează fotofobie.
Datorită paraliziei celor doi mușchi crește presiunea intraoculară ca urmare a îngustării canalului
Schlem şi a spaţiilor Fontana cu îngreunarea scurgerii umorii apoase.
La nivelul cordului, datorită blocării receptorilor M2, este suprimat controlul inhibitor al nervului vag,
cu stimulare cardiacă (efect vagolitic).
Indicațiile și contraindicațiile clasei sunt prezentate în tabelul VI.3.
Tabelul VII.3 – Efectele, indicațiile și contraindicațiile parasimpatoliticelor.

Efecte Indicații Contraindicații

Relaxarea mușchiului circular al irisului (midriază) Examenul fundului de ochi Glaucom

Relaxarea mușchiul ciliar (cicloplegie) În tratamentul inflamaţiilor
irisului şi corneei (alternativ cu
parasimpatomimetice)
Bronhodilatație Astm bronșic -
Scăderea peristaltismului intestinal Diaree Constipație atonă
Efect antispastic Colici intestinale, renale, biliare -
Scăderea secreției salivare Sialoree Xerostomie
Boala Parkinson
Scăderea secreției gastrice acide Ulcer gastro-duodenal
Relaxarea vezicii urinare Incontinență urinară Retenție urinară

Cardiostimulare (crește forța de contacție, frecvența, Bradicardie Tahicardie

excitabilitatea, conducerea atrio-ventriculară  efect Resurscitare cardiacă Insuficiență cardiacă
inotrop, cronotrop, batmotrop, dromotrop pozitiv Cardiopatie ischemică

Reprezentanți naturali
Atropina are afinitate pentru toți receptorii muscarinici administrarea ei contribuind la apariția
tuturor efectelor enumerate anterior. Este de asemenea o substanță cu timp de înjumătățire lung (12-38 ore),
efectele fiind de lungă durată. Are acțiune antispastică, antisecretoare și midriatică.
Se utilizează preoperator, in tratamentul bradicardiei (injectabil), in examenul fundului de ochi
(datorită timpului de înjumătățire lung utilizarea acesteia pentru examenul fundului de ochi este limitată
fiind utilizați compuși sintetici cu T1/2 scurt).
Reprezentanți sintetici
Avantajul acestor substanțe față de atropină este reprezentat de timpul de înjumătățire mai scurt și
afinitatea pentru anumiți receptori, de la anumite nivele.
Tropicamida și ciclopentolatul blochează cu precădere receptorii de la nivel ocular fiind utilizate ca
midriatice în examenul fundului de ochi.
Ipratropiul și tiopropiul au afinitate pentru receptorii muscarinici din bronhii fiind utilizate ca
bronhodilatatoare în tratamentul astmului bronșic sau a bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC).
Bromura de butil-scopolamoniu se utilizează ca antispastic datorită blocării preferențiale a receptorilor
muscarinici de la nivel gastro-intestinal.
Pirenzepina are afinitate pentru receptorii situați la nivelul plexului mural gastric, fiind utiliazată în
ulcer gastric datorită efectului antisecretor.
 VII.1.3 SUBSTANȚELE CU ACȚIUNE GANGLIONARĂ (NICOTINOMIMETICELE ȘI GANGLIOPLEGICELE)

NICOTINOMIMETICELE
Nicotinomimetice sunt substanțele care reproduc acțiunea acetilcolinei la nivelul receptorilor
nicotinici. Fiind agoniste la nivelul receptorilor nicotinici produc stimularea acestora la doze terapeutice, în
caz de supradozare apărând efecte inhibitorii datorită unei depolarizări prelungite care face ca membrana
neuronală să devină inexcitabilă.
Nicotina este substanța capabilă să stimuleze toți receptorii nicotinici cu apariția următoarelor efecte,
în funcție de doză:
La doze mici stimulează receptorii N1 de la nivel ganglionar, cu depolarizarea membranei post-
ganglionare și favorizarea transmiterii impulsului nervos către organele efectoare rezultând efecte de tip
parasimpatomimetic (bradicardie, hipotensiune arterială, bronhoconstricție, hipersecreție etc.).
La doze mijlocii stimulează eliberarea de adrenalină de la nivelul celulelor cromafine ale
medulosuprarenalei cu apariția efectelor de tip simpatic (hipertensiune arterială, bronhodilatație,
cardiostimulare, etc). Sunt stimulați de asemenea receptorii N1 de la nivelul glomusului carotidian cu
polipnee și stimularea receptorilor nicotinici N2 din placa motorie cu tremurături.
La doze mari, datorită menținerii timp îndelungat pe receptori, apar efecte de tip inhibitor (paralizie
vegetativă), hipotensiune, paralizia musculaturii tractului digestiv. Asupra muşchilor striaţi iniţial apare
stimulare apoi paralizie.
Asupra SNC în doze mici stimulează SNC şi centrii bulbari, centrul respirator este stimulat şi indirect
prin glomusul carotidian. În doze mari apar tremurături, rigiditate, convulsii.
În caz de supradozare poate surveni moartea prin paralizia centrului respirator și paralizia
musculaturii respiratorii.
Alți reprezentanți – utilizați ca analeptice respiratorii:
Lobelina
Pimeclon
VII.1.4 CURARIZANTELE (BLOCANTE NEUROMUSCULARE)

Curarizantele sunt substanțe capabile să blocheze receptorii nicotinici N 2 de la nivelul plăcii motorii. În
funcție de prezența sau lipsa activității intrinseci, curarizantele sunt de două feluri:
1. Curarizantele antidepolarizante (pahicurare), sunt antagoniste ale receptorilor nicotinici N2
împiedicând depolarizarea și eliberarea ionilor de Ca2+, care sunt implicați în apariția contracției musculare.
În acest fel se produce relaxarea musculaturii striate.
2. Curarizantele depolarizante (leptocurare) acționează agonist la nivelul receptorilor nicotinici N 2,
în primă fază stimulând receptorii, cu depolarizare și apariția unor fasciculații musculare. După această
stimulare inițială a musculaturii urmează faza de paralizie datorită menținerii legăturii dintre receptor și
substanță, cu apariția unei depolarizări marcate, membrana nervoasă devenind astfel inexcitabilă.
Relaxarea şi paralizia diferiţilor muşchi striaţi se face într-o anumită cronologie, cei mai sensibili fiind
muşchii globului ocular (apare diplopie), apoi muşchii feței, ai cefei, gâtului cu căderea capului, muşchii
membrelor (dinspre partea distală spre cea proximală), muşchii intercostali, ultimul fiind mușchiul
diafragmei, cu oprirea respiraţiei.
Administrarea unui curarizant produce mai întâi la scăderea tonusului muscular cu senzaţie de
oboseală şi slăbiciune, după care se instalează o fază de atonie (faza de atonie Bremer), fază în care
mişcările voluntare se mai execută, urmată de faza de paralizie I (de tip Vulpian), în care individul nu poate
executa mişcări voluntare însă stimularea electrică a nervului motor încă mai declanşează contracţia și în
final de faza de paralizie II ( de tip Claude–Bernard) când nici stimularea electrică a nervului motor nu mai
produce contracţie.
Cele două clase de curarizante diferă și din punct de vedere farmacocinetic. Curarizantele
antidepolarizante sunt metabolizate în ficat având o durată mai lungă de acțiune comparativ cu cele
depolarizante, care sunt hidrolizate în sânge de către pseudocolinestera sangvină (sunt esteri ai colinei).
 În caz de supradozare cel mai frecvent apare apnee, tratamentul intoxicației cu curarizante
antidepolarizante făcându-se prin administrare de neostigmină. Aceasta fiind un inhibitor de colinesterază,
dar și un agonist parțial la nivelul receptorilor N 2, împiedică hidroliza acetilcolinei, a cărei concentrație crește
în fanta sinaptică și prin competiție la nivel receptorial deplasează curarizantul de pe receptor cu restabilirea
tonusului muscular. În cazul curarizantelor depolarizante însă nu se poate administra neostigmină deoarece
aceasta blochează și activitatea hidrolitică a pseudocolinsterazei, împiedicând degradarea curarizantului cu
creșterea duratei de acțiune și prelungire efectului miorelaxant.
Indicaţiile curarizantelor
 ca miorelaxante în timpul intervențiilor chirurgicale (cele cu durată lungă de acțiune),
 endoscopie, gastroscopie, intubație traheală (cele cu durată scurtă de acțiune),
 în diagnosticul miasteniei.
Reprezentanți:
Curarizante antidepolarizante: D-tubocurarina, galamina, flaxedil, pancuroniu, vencuroniu,
altracuroniu.
Curarizante depolarizante: decametoniu, succinilcolina (Suxametomiu®)
VII.2 SISTEMUL NERVOS ADRENERGIC

În domeniul adrenergic neuromediatorii sunt adrenalina (ADR) și noradrenalina (NA).

Sinteza acestor neuromediatori în organism (în citoplasma neuronilor adrenergici şi a celulelor
medulosuprarenalei) se face pornind de la tirozină, care prin hidroxilare se transformă în DOPA. DOPA este
decarboxilată formându-se dopamina, din care prin beta hidroxilare se formează noradrenalina iar prin N-
metilarea noradrenalinei, adrenalina.
După sintetizare acestea sunt depozitate în veziculele presinaptice, de unde în prezența unui potențial
de acțiune și a ionilor de calciu sunt eliberate în fanta sinptică prin exocitoză. Odată ajunse în fanta sinaptică
acționează pe receptori specifici – alfa și beta – cu localizări diferite.
În funcție de localizarea receptorului și de mecanismele celulare cu care sunt cuplați, rezultă
următoarele efecte:
Tabelul VII.4 – Localizarea receptorilor adrenergici și efectele corespunzătoare stimulării acestora.
Tipul de receptor Localizare Efecte

α1 (↑Gq) Mușchi Vase Vasoconstricție

netezi Uter Efect ocitocic
Mușchiul radial al irisului Contracție cu midriază activă
Sfinctere Contracția sfincterelor
Pilomotori Contracție
Ficat Hiperglicemie prin glicogenoliză
α2 (↑Gi) presinaptici Împiedică eliberarea NA în fanta sinaptică prin feed-back negativ
α2 (↑Gi) Pancreas Scade secreția de insulină cu hiperglicemie.
postsinaptici Musculatura nedetă Contracție
β1 (↑Gs) Cord Cardiostimulare (efect inotrop, cronotrop, batmotrop,
dromotrop, tonotrop pozitiv)
Aparat juxtaglomerular renal Creșterea eliberării de renină (HTA)
β2 (↑Gs) Mușchi netezi Vase Vasodilatație
postsinaptici Bronhii Bronhodilatație
Uter Efect tocolitic
Ficat / mușchi striați Glicogenoliză
β2 (↑Gs) Favorizează eliberarea NA în fanta sinaptică prin feed-back pozitiv
presinaptici
β3 (↑Gs) Adipocite Lipoliză cu hiperlipidemie

Inactivarea mediatorilor se face prin intermediul a două enzime nemicrozomiale, monoamin-oxidaza

(MAO), și catecol-orto-metil-transferaza (COMT). Există însă și posibilitatea ca noradrenalina și adrenalina să
fie recaptate și să ajungă dinnou în veziculele presinaptice.
Substanțele medicamentoase pot acționa stimulator sau inhibitor asupra acestor receptori, afinitatea
pentru anumite subtipuri receptoriale făcând posibilă delimitarea următoarelor clase de compuși:
1) Simpatomimetice αβ-stimulatoare
2) Simpatomimetice α-stimulatoare
 3) Simpatomimetice β-stimulatoare neselective
4) Simpatomimetice β2-stimulatoare selective
5) alfa- simpatolitice (neselective și α1-simpatolitice selective)
6) beta- simpatolitice (neselective și β1-simpatolitice selective)

VII.2.1. SIMPATOMIMETICELE
Simpatomimeticele sunt substanțele capabile să stimuleze receptorii adrenergici, în funcție de
afinitatea pentru anumiți receptori existând mai multe clase medicamentoase.

SIMPATOMIMETICELE ALFA-BETA-STIMULATOARE
Medicamentele cuprinse în această clasă sunt agoniste pe toți receptorii adrenergici, efectele
consecutive stimulării acestora putând fi valorificate în scop terapeutic sau pot genera contraindicații. În
tabelul VI.5 sunt prezentate indicațiile și contraindicațiile clasei, fiind marcate efectele finale, deoarece, foarte
importantă este densitatea receptorială la diferite nivele, efectele vizibile fiind determinate de stimularea
receptorilor cu cea mai mare densitate.
Tabelul VII.5 – Efectele, indicațiile și contraindicațiile simpatomimeticelor αβ-stimulatoare.

Receptor Efecte Indicații Contraindicații

α1 Vasoconstricție Hipotensiune arterială - Hipertensiune arterială

- Tulburări circulatorii periferice și
cerebrale
Midriază Examenul fundului de ochi
Efect ocitocic - -
α1, α2 Vasoconstricție la nivelul Decongestionante (nazal) -
mucoaselor
β1 Stimulare cardiacă Hipotensiune arterială (crește Hipertensiune arterială
debitul cardiac) Tahiaritmii cardiace
Stop cardiac Insuficiență cardiacă
Angină pectorală
Hipertiroidism
Eliberare de renină Hipotensiune arterială Hipertensiune arterială
β2 Bronhodilatație Astm bronșic Diabet
Vasodilatație Tulburări circulatorii periferice
și cerebrale
Efect tocolitic Iminență de avort Femei însărcinate în travaliu

Diferențele farmacocinetice și farmacodinamice existente între diferiții reprezentanți ai acestei clase

terapeutice, face ca fiecare să aibă indicații specifice.
Adrenalina, este metabolizată rapid de către MAO și COMT, ceea ce explică timpul său scurt de
înjumătățire (2-5 min) respectiv inactivarea după administrare orală (la nivel intestinal există o COMT care
descompune adrenalina înainte de a se absorbi).
Efectele adrenalinei:
1. La nivel cordului prezintă efecte de tip 1-adrenergic:
 creşte forţa de contracţie a miocardului (inotropism pozitiv);
 creşte viteza de conducere atrio-ventriculară (efect dromotrop pozitiv);
 creşte ritmul cardiac (efect cronotrop pozitiv);
 crește excitabilitatea (batmotropism pozitiv .
2. La nivelul vaselor prezintă efecte de tip 2- și 1- adrenergice:
 apare vasodilatație la nivelul coronarelor, vaselor muşchilor striaţi şi ale ficatului, în care
predomină receptorii beta (efecte evidente mai ales la doze mici);
 prin receptorii 1-adrenergici produce vasoconstricţie periferică (efect presor) ceea ce
determină creșterea tensiunii arteriale.
3. La nivelul musculaturii netede din bronhii, miometru, ochi:
 relaxează musculatura netedă a bronhiilor, relaxează detrusorul vezicii urinare, relaxează
miometrul (în absenţa sarcinii);
  produce midriază activă (prin contracţia muşchiului radial al irisului), contracția uterului
gravid, piloerecție prin receptorii -adrenergici;
 scăderea tonusului și a motilității gastro-intestinale se datorează stimulării receptorilor  - şi
-adrenergici.
4. Efecte metabolice:
 stimulează glicogenoliza hepatică şi produce hiperglicemie;
 creşte glicogenoliza la nivelul muşchilor striaţi;
 stimulează lipoliza în ţesutul adipos, mărind concentraţia acizilor graşi liberi în sângele circulant;
 creşte consumul de oxigen în toate ţesuturile, creşte metabolismul energetic;
 creşte termogeneza (prin acţiune directă asupra mitocondriilor).

Indicații:
 i.v. - resurscitare cardiacă, șoc anafilactic (medicație de elecție);
 criza de astm bronșic;
 ca vasoconstrictor local (în diluţie de 1/20 000);
 se asociază cu anestezicele locale în concentraţie de 1/50000- 1/200000 pentru întârzierea
absorbţiei acestora.

Reacții adverse: palpitaţii cardiace, anxietate, paloare, tremurături, dureri precordiale, aritmii , cefalee,
vertij.
Efedrina, are o structură chimică care îi conferă lipofilie superioară adrenalinei, traversând bariera
hematoencefalică, cu apariția efectelor excitante centrale. Datorită faptului că nu este metabolizată de către
COMT (îi lipsește o grupare hidroxil) nu este inactivată în intestin, prin urmare se poate administra și oral.
O altă particularitate a acestei substanțe este mecanismul de acțiune, aceasta acționând atât direct, pe
receptorii adrenergici cât și indirect prin stimularea eliberării de noradrenalină din depozitele presinaptice.
Acest mecanism indirect de acțiune face posibilă instalarea tahifilaxiei (toleranță acută) prin epuizarea
stocurilor presinaptice de noradrenalină, cu pierderea eficacității terapeutice.
Indicații:
 oral – decongestionant nazal,
 local (la nivelul mucoasei nazale) – decongestionant,
 tratamentul de fond al astmului bronșic (nu se administrează în criză datorită efectului excitant
central – stimularea centrului respirator),
 bloc atrio-ventricular,
 în supradozare cu deprimante centrale (datorită efectului stimulant central).
Datorită efectului excitant SNC utilizarea efedrinei este limitată.

Etilefrina – vasoconstrictor, utilizat în hipotensiune arterială.

Fenilefrina – agonist selectiv al receptorilor alfa-1, utilizat în stări hipotensive sau local ca
decongestionant.
Nafazolina – utilizat doar local ca decongestionant al mucoasei oculare și nazale.
Noradrenalina – agonist al receptorilor α1, α2 și β1.
Utilizarea în terapie este limitată la hipotensiune arterială marcată sau de tip hipoton deoarece
produce vasoconstricție marcată.

SIMPATOMIMETICELE BETA-STIMULATOARE
Agoniștii receptorilor β1 β2 – au efect bronhodilatator sau tocolitic (efecte de tip beta-2) însă
utilizarea lor este limitată datorită efectelor secundare cardiace (produc stimulare cardiacă prin receptorii
beta-1).
 Reprezentanți:
Izoprenalina – agonist al receptorilor β1 β2, produce bronhodilatație, dar se va utiliza doar în criză , sub
formă de aerosoli.
Datorită stimulării activităţii cardiace, prin receptorii β1, nu se va utiliza în tratamentul cronic al
astmului bronșic, dar este utilă în tulburări de conducere atrioventriculare (sindrom Adam Stokes).
Orciprenalina are selectivitate mai mare decât izoprenalina pe receptorii 2-adrenergici.
Agoniștii receptorilor β2 – pot avea efect vasodilatator (util în tulburări circulatorii periferice) sau
bronhodilatator și tocolitic (util în astm bronșic și iminență de avort).

Reprezentanți:
Salbutamol, salmeterol, fenoterol, clembuterol – bronhodilatatoare și tocolitice.
Bametan, isoxuprima - vasodilatatoare periferice.
Salbutamol, isoxuprima – tocolitice.
VII.2.2 SIMPATOLITICELE
Simpatoliticele sunt substanțe cu afinitate pentru receptorii adrenergici (alfa sau beta) dar lipsite de
activitate intrinsecă, legarea acestora de receptori ducând la împiedicarea activității neuromediatorilor cu
consecințele aferente.
Astfel, blocarea receptorilor alfa-1 adrenergici duce la vasodilatație, blocarea receptorilor beta-1 din
cord la scăderea activității cardiace, blocarea receptorilor beta-1 de la nivel juxtaglomerular la scăderea
secreției de renină iar blocarea receptorilor beta-2 din vase la creșterea rezistenței periferice vasculare.
ALFA – SIMPATOLITICELE (ALFA-BLOCANTE)
Substanțele medicamentoase blocante ale receptorilor alfa-adrenergici se împart în alfa-blocante
neselective și alfa-1 blocante selective.
Alfa blocantele neselective pot fi derivați naturali sau de sinteză, utilitatea lor terapeutică fiind
diferită în funcție de compus. Cel mai frecvent efect secundar al acestei clase este tahicardia, datorită blocării
receptorilor alfa-2 presinaptici (cu suprimarea controlului inhibitor al eliberării de noradrenalină).
Derivații naturali (alcaloizi din cornul secarei):
Ergotamina, dihidroergotamina sunt blocante neselective ale receptorilor adrenergici doar la doze
mari, la doze terapeutice având efect vasoconstrictor, comportându-se ca agoniști parțiali.
Indicații: în tratmentul migrenei.
Dihidroergotoxina – are efect vasodilatator fiind utilizată în tulburări circulatorii periferice și
cerebrale:
Derivați sintetici cu efect vasodilatator:
Nicergolina
Tolazolina
Fentolamina
Fenoxibenzamina – utilizată doar pentru diagnosticul și tratamentul feocromocitomului (tumoare
secretantă de noradrenalină).

Alfa-1 blocante-selective sunt substanțe capabile să blocheze selectiv receptorii alfa1, fără a avea vreo
influență asupra receptorilor alfa-2. Spre deosebire de alfa-blocantele neselective nu posedă ca și efect
secundar efectul tahicardizant, având în plus și un efect benefic asupra profilului lipidic plasmatic (cresc
fracția HDL-colesterolului și scad fracția LDL și VLDL-colesterolului) ceea ce le conferă efect antiaterogen.
Receptorii alfa1 se găsesc și la nivelul prostatei, blocarea acestora având efecte benefice în hipertrofia
benignă a prostatei.
Reprezentanți utilizați ca antihipertensive:
Prazosin
Doxazosin
Terazosin
Reprezentanți cu acțiune benefică în adenomul de prostată:
Doxazosin
Tamsulosin

BETA-SIMPATOLITICE (BETA-BLOCANTE)
 Din această clasă fac parte substanțele capabile să blocheze receptorii beta-adrenergici de la diferite
nivele:

Tabelul VII.6 – Localizarea receptorilor adrenergici, efectele, indicațiile și contraindicațiile consecutive

stimulării acestora

Rp. Localizare Efecte Indicații Contraindicații/precauții

β1 Cord Efect inotrop (I-), cronotrop (C-), -Hipertensiune arterială - hipotensiune arterială
batmotrop (B-), dromotrop (D-), (scade debitul cardiac) * - diabet zaharat (pot masca criza
tonotrop (T-) negativ. - angină pectorală (scade hipoglicemică)
travaliul cardiac)
- tahiaritmii (C-, D-, B-)
- insuficiență cardiacă (C-,
B-)
β1 Renal Scade secreția de renină Hipertensiune arterială -
β1 SNC Scade tonusul simpatic Hipertensiune arterială -
β2 Bronhii Bronhospasm - Astm bronșic
β2 Vase Vasospasm - - Tulburări circulatorii periferice
- angină pectorală vasospastică

β2 Ficat Hipoglicemie
β2 presinaptic Inhibarea eliberării de NA Hipertensiune arterială
β(1,2) Ochi Scade formarea de umoare apoasă Glaucom (scad presiunea
intraoculară)
* sunt medicație de elecție în HTA a tinerilor, în caz de HTA asociată cu tahiaritmii sau angină pectorală și post infarct miocardic
acut (IMA).

În funcție de selectivitatea față de receptorii adrenergici beta-blocantele se clasifică în:

- beta-1 blocante selective: atenolol, bisoprolol, metoprolol, nebivolol,
- beta-blocante neselective,
- beta-blocante cu acțiune alfa-blocantă: labetalol, carvedilol,
- beta-blocante cu efect agonist parțial: pindolol, oxprenolol,
- beta-blocante cu proprietăți membran-stabilizatoare (efect de tip chinidinic): acebutolol, alprenolol,
oxprenolol, propranolol,
- beta-blocante care favorizează eliberarea de oxid nitric: celiprolol, nebivolol,
- beta-blocante care blochează intrarea calciului în celule: carvedilol, betaxolol.

Efectele farmacodinamice şi terapeutice:

 scad secreţia de renină de la nivelul renal,

 diminuă eliberarea noradrenalinei prin receptorii β2-presinaptici (împiedică feed-back-ul negativ al
eliberării de noradrenalină),
 scad debitul cardiac cu scaderea tensiunii arteriale,
 la nivelul cordului datorită blocării receptorilor β1 scad forța de contracție a miocardului, frecvența
cardiacă, conducerea atrio-ventriculară, excitabilitatea și consumul de oxigen al miocardului având
acţiune antianginoasă,
 au acţiune hipoglicemiantă prin blocarea receptorilor β2,
 cresc nivelul trigliceridelor, a fracțiilor LDL și VLDL și scad fracția antiaterogenă (HDL) accelerând
procesul aterogen,
 produc bronhoconstricție prin blocarea receptorilor β2 din bronhii,
 la nivel SNC scad anxietatea și tremorul, produc somnolenţă, insomnie, coşmaruri,
 au efect ocitocic,
 la nivelul ochiului scad formarea umorii apoase având efect antiglaucomatos.

Reprezentanți:
Beta-blocante antiaritmice: esmolol, sotalol.
Beta-blocante utilizate în insuficiența cardiacă: carvedilol, metoprolol, bisoprolol, nebivolol.
Beta-blocante utilizate post-IMA: atenolol, metoprolol, propranolol.
Beta-blocante antiglaucomatoase: timolol, betaxolol, levobunolol.

VII.2.3 NEUROSIMPATOLITICELE
 Neurosimpatoliticele sunt substanțe care acționează presinaptic și care interferă cu biosinteza și
eliberarea noradrenalinei în fanta sinaptică. De obicei se folosesc ca antihipertensive, efectul instalându-se
după mai multe administrări.
Reserpina realizează depleția stocurilor presinaptice de neuromediator și se utilizează ca
antihipertensiv sau antipsihotic. Datorită faptului că inițial se eliberează cantități mari de NA din depozite,
apare un puseu hipertensiv după care tensiunea arterială se normalizează.
Guanetidina determină depleția stocurilor presinaptice de noradrenalină, se utilizează ca
antihipertensiv.
Bretiuliu în primă fază favorizează eliberarea noradrenalinei, apoi inhibă recaptarea acesteia în
depozite fiind utilizată ca antiaritmic în tahicardie sinusală refractară la alte tratamente.
Alfa-metil-dopa este biotransformată în organism în alfa-metil-noradrenalină care acționează ca fals
mediator, având afinitate pentru receptorii alfa-2 presinaptici pe care îi stimulează, cu apariția unui efect
simpatolitic central. Se utilizează ca antihipertensiv fiind medicație de elecție în HTA din sarcină.