Continuare limfoame maligne

Trebuie sa retinem doar cateva anomalii citogenice care se intalnesc in limfoamele maligne cu
impact major asupra diagnosticului
- Limfomul follicular cu t(14,18) care modifica expresia oncogenei BCL2
- limfomul in manta cu t(11,14) care supraexprima ciclina D1
- anomaliile din limfomul cu celula mare B care modifica expresia oncogenei BCL6
- limfomul Burkitt cu t(8,14) t(2,8) t(8,22) care determina supraexpresia oncogenei c-
MYC
Toate cele 4 anomalii discutate sunt generate de anomalii care determina dereglarea
transcriptiei, adica o gena care este prezenta in mod normal in sdr limfoproliferativ este
supraexprimata in limfocit contribuind la oncogeneza. Singura anomalie care determina o gena
de fuziune, care codifica o tirozin kinaza este t(2,5) din limfomul anaplazic cu celula T.
Reamintim clonalitatea in sistemul limfoid pentru ca orice malignitate este clonala dar nu orice
clona este maligna. Primul element al clonalitatii il reprezinta rearanjamentul clonal al lantului
greu al Imunoglobulinei in limfoproliferarile de tip B sau lantyl beta al receptorului pentru
antigen in limfoproliferarile T. Acest rearanjament asigura clonalitatea, nu este insa obligatoriu
ca o limfoproliferare care are rearanjat lantul greu al Ig sa apartina liniei B, poate sa apartina si
liniei T, astfel rearanjamentul reprezinta un criteriu de clonalitate nu de apartenta la linie.
Restrictia k – λ datorita restrictiei alelice prin care un limfocit B nu poate sa exprime pe
suprafata decat un singur lant usor, fie K fie λ, o dereglare majora intr-o populatie a acestui
raport sustine dg de clona.
Prezenta unui peak monoclonal la nivelul electroforezei care arata ca in corpul respectiv exista
o populatie limfoida B clonala pentru ca daca Ig au caracter monoclonal atunci si limfocitele
care le-au produs sunt cu caracter monoclonal.
Anomaliile ctogenetice atunci cand sunt prezente intr-o populatie celulara certifica prezenta
unei clone. Prezenta unei clone este certificata si de prezenta izoenzimei G-6PD la nivelul unei
populatii celulare.
Ultimele 2 reprezinta criterii de clonalitate pentru orice populatie, indiferent de originea ei.
80% din limproliferarile maligne apartin liniei B, una din explicatii find aceea ca in ontogeneza B
se umbla de 3 ori la genom : 1- rearanjamentul genetic, 2-mutatiile genetice, 3-switch izotipic.
In functie de aceste 3 etape exista 3 aspecte care se clacheaza pe ontogeneza B normal, astfel
in limfomul de manta celula de origine este o celula virgina care se afla in zona de manta inainte
de a intra in central germinativ.
Limfoproliferarile maligne care isi au originea in central germinativ sunt :
- Limfomul Burkitt
- Limfmul difuz cu celula mare B de tip centru germinativ
- Limfoamele foliculare
- Limfoamele de zona marginala
Celulele care isi au originea sau au similitudini cu o celula postcentrugerminativ sunt:
- limfoamele cu celula mare B de tip activat
- o parte din leucemiile limfatice cronice cu receptor mutant
- celulele care stau la originea mielomului multiplu.
Ontogeneza limfoida T este mai putin complicata ea fiind caracterizata prin stabilitate, intr-ucat
in linia T se umbla o singura data : atunci cand are loc rearanjamentul genetic al receptorului
pentru antigen. Exista astfel 2 etape:
- etapa timica : care genereaza leukemia acuta limfoblastica de tip T si limfoamele
limfoblastice
- stadiul postimic care se aseamana cu restul limfoamelor de tip T periferice
De retinut clasificarea WHO in care neoplaziile limfoide se impart in2:
1) - neoplazii limfoide cu precursori de tip T :
 leukemia acuta limfoblastica
  limfomul limfoblastic
-neoplazii limfoide cu precursori de tip B:
 leukemia acuta limfoblastica
 <5% limfomul limfoblastic
Acestea sunt limfoproliferari care au similitudini morfologice si imunofenotipice cu cellule aflate
in organele limfoide primare respective: maduva hematogena pentru limfocitul B si timusul
pentru limfocitele T
2)
- Neoplaziile limfoide cu imunofenotip matur de tip B:
 LLC
 Leukemia prolimfocitara
 Limfomul in manta
 Limfomul cu celula mare B
 Limfomul Burkitt
 Limfomul de zona marginala etc.
- Neoplaziile limfoide cu imunofenotip matur de tip T:
 In marea majoritate limfoamele T periferice
Aceste proliferari cu imunofenotip si morfologie sunt similare cu celulele limfoide B/T care se
gasesc in sangele periferic sau in organele limfoide secundare: ggl limfatici, splina, amigdale,
placile Payer, sistemul limfoid al mucoaselor.
Boala Hodkin este tot un limfom de tip B cu imunofenotip matur, atat in forma nodulara cat si
in forma cronica intrucat atat celulele Sternberg-Reed cat si cele pop-corn au traversat centru
germinativ si au suferit procesul de mutatie somatica.

Clasificare anatomo-clinica a LMNH:

1) Limfoamele indolente

 de tip B
- Leucemia limfatica cr
- Limfomul limfoplasmocitar
- MM
- Leucemia cu celule paroase
- Limfoamele foliculare de gr 1 si 2
- Limfoamele de zona marginala
- Limfomul de manta (desi are morfologie si imunofenotip de proliferare indolent poate
sa evolueze frecvent agresiv, fiind astfel cea mai nefavorabila histologie din limfoamele
indolente)
- Sindromul Sezary
 de tip T
- Mycozis fungoides
 de tip NK
- Limfom cu celule mari granulate de tip NK

2) Limfoamele aggressive

 De tip B
- Limfoamele foliculare de gr3 in care sunt >15 celule cu aspect mare pe campul de
imersie
- Limfoamele cu celula mare B
- O parte din limfoamele de manta cu prognostic nefavorabil
 De tip T
- Limfoamele T periferice care indifferent de morfologie si imunofenotip se considera mai
aggressive decat limfoamele B

3) Limfoame maligne inalt aggressive

 De tip B
- Limfomul Burkitt
- Leucemia/ limfomul limfoblastic cu precursori de tip B
 De tip T
- Limfomul/leucemia de tip T a adultului ( proliferarea care se asociaza cu HTLV 1)
- Limfomul / leucemia limfoblastica cu precursori de tip T
-
Acestea sunt importante deoarece ghideaza anumite patternuri, modele atat clinice cat si
cu impact terapeutic.
LIMFOAMELE INDOLENTE

Sunt proliferari ale adultului. Majoritatea >40 de ani, varsta medie in jur de 60 de ani
Se prezinta frecvent in stadii avansate de boala >80%, cu adenopatii generalizate, cu
posibilitatea infiltrarii maduvei hematogene si cu descarcare periferica. Elemente care
modifica foarte putin dpdv functional organul respectiv
Sunt proliferari care au rata redusa de proliferare, a caror evolutie este de ani de zile sau
zeci de ani de zile. Unii bolnavi cu aceste limfoproliferari nici nu vor fii tratati vreodata.
Boala evolueaza spontan dar mai ales sub atitudine terapeutica – chimioterapie- in perioade
de exacerbare urmate de perioade de remisiune. In evolutie se vor selectiona subclone din
ce in ce mai rezistente la terapie, distanta libera de boala va fii din ce in ce mai scurta, pana
cand boala va devein rezistenta la terapie.
Aceste limfoproliferari indolente mai au o caracteristica – se pot transforma histologic,
adica sa evolueza dint-un limfom indolent intr-un limfom agresiv- cel mai frecvent in limfom
cu celula mare B, moment in care prognosticul este nefavorabil. Datorita ratei de proliferare
reduse aceste limfoame se considera incurabile pentru ca ele sunt rezistente la radioterapie
si chimioterapie (acestea pot sa remita simptomatologia dar nu elimina clona maligna).
Exista un procent redus 11-15% din aceste limfoame indolente care se prezinta in stadiu
incipient si care pot fii curabile cu radioterapie cu megavoltaj sau cu chimioterapie. Aceste
proliferari se considera ca nu au un tratament curativ la momentul actual, au prognosticul
mai nefavorabil, dar acesti bolnavi pot sa evolueze pe durata de 5,7 sau 10 ani.
LIMFOAMELE AGRESIVE

- Acestea apar la orice varsta,

- pot sa se prezinte in orice stadiu,
- prezinta afectarea starii generale in marea majoritate a cazurilor,
- pot avea afectari extranodale care afecteaza functional organul respective.
Afectarea medulara si cea periferica sunt mai rare la debut. Intr-un singur an, in 6-8 luni,
determina decesul daca nu este tratat datorita ratei inalte de proliferare a acestor limfoame
dar tot datorita acestei rate de proliferare intense clona maligna este sensibila la
chimioterapie si radioterapie. Acesti bolnavi au ca terapie de fond – intentia curativa.
Primul element in obtinerea vinedecarii fiind obtinerea remisiunii complete, adica disparitia
oricaror semne de organomegalie si revenirea la statusul biologic de dinainte de boala. Rata
de remisiune completa este, in stadiile avansate, de 80%, rata de curabilitate (supravietuire
>5%) este 45-50%. Se considera ca limfoamele T periferice cu histologie similara cu
limfoamele B cu celula mare au un prognostic mai nefavorabil decat acestea.
LIMFOAMELE INALT AGRESIVE

- limfomul Burkitt
- limfomul limfoblastic de tip T sau de tip B
Acestea reprezinta proliferari care apar aproape in mod exclusiv la copii si adultii tineri.
Se prezinta de obicei in stadiul avansat cu alterarea marcata a starii generale.
Afecatarea extranodala este frecventa la fel si afectarea medulara.
Au rata de proliferarea care se apropie de 100% si aceste limfoproliferari omoara bolnavul in
cateva saptamani, maxim 2-3 luni daca nu sunt tratate.
Au tendinta de afectare extranodala si au capacitatea de a afecta SN.
Remember!! limfomul limfoblastic si leucemia acuta limfoblastica se diferentiaza prin procesul
de infiltrare medulara. In limfomul limfoblastic -25% infiltrare medulara, iar in leucemia acuta
limfoblastica- 20 % si ca unul din elementele de terapie in LAL il reprezinta profilaxia sistemului
nervos central . aceasta profilaxie a SNC fiind obligatorie si in cazul limfoamelor inalt agresive.
Terapia este intens agresiva pe masura agresivitatii afectiunii utilizandu-se de obicei
protocoalele din LAL care rotesc secvential, in terapia de inductie si in terapia de consolidare,
multiple citostatice pentru a bloca instalarea rezistentei la drog.
LIMFOAME INDOLENTE CU LOCALIZARE PARTICULARA

- limfomul MALT care isi are originea la nivelul unei proliferari de tip B
- limfomul anaplazic de tip T cu determinare primara cutanata
Limfomul Malt are localizarea cea mai frecventa la nivelul sistemului degestiv >50% din cazuri si
din acestea >50% au afectare gastrica.
In patologia acestor limfoame gastrice de tip MALT intervine HP si ciudat este ca in 70% din
cazurile cu helicobacter pillory prezent si afectare gastrica terapia antiHP este capabila sa
determine remisiunea uneori pe durata lunga de >5ani a acestor proliferari. Mai rar se discuta
despre remisiuni spontane. Este curabil prin aceasta terapie mai ales daca nu depaseste
muscularis mucosis, daca depaseste aceasta zona si are si determinare ganglionara
chimioterapia din limfoamele maligne indolente sunt utile.
Pot aparea recaderi la distant chiar daca bolnavul a raspuns extreme de favorabil la terapia
antiHP.

>75% din limfoamele maligne se incadreaza in urmatoarele subtipuri de limfoame ( >75% din
LMNH) :
- limfomul cu celula mare B 31%
- Limfomul follicular 22%
- LGC si echivalentul ei – limfomul limfocitic B cu celula mica 6%
- limfomul in manta cu posibila evolutie agresiva 6%
- limfomul T periferic, cel cu agresivitate superioara limfoamelor cu celula mare B 6%
- limfoamele de zona marginala de tip MALT 5% din cazuri

DIAGNOSTIC
Limfoamele maligne sunt in primul rand proliferari limfoide care afecteaza cu precadere
organele limfoide periferice, cel mai frecvent ggl limfatici urmati de splina si de alte localizari
pentru ca limfocitul B si T are dreptul sa circule oriunde in organism si poate sa determine
localizari de boala la niv SNC, respirator, urogenital, testicular etc.
Dpdv clinic:
- asimptomatic in limfoamele indolente
- adenopatii multiple descoperite de bolnav sau de medicul constiincios
- simptomatologie de tip B in limfoamele indolente in stadiul avansat de boala sau in
limfoamele agresive si inalt agresive indiferent de stadiu
Pe langa aceasta simptomatologie generala poata sa apara simptomatologie ce tine de
localizarea ganglionara si de efectul acestora asupra organelor din invecinatate, astfel intalnim:
- in limfoamele maligne agresive - sindrom obstructiv, sau respirator, digestiv. Pot
determina aparitia de pleurezii, ascita. Exista si forme de limfoame care isi au localizarea
strict la nivelul acestora (pleural, peritoneal).
Ca manifestare clinica in primul rand se inatalneste : adenopatie si simptomatologia de tip B
sau simtomatologia determina de compresiunea respectivului ggl sau zonei ggl afectate
asupra organelor din apropiere.
In prezenta unei adenopatii de peste 1,5cm care persista de mai bine de o luna de zile fara
semne de infectie sau inflamatie locala se impune BIOPSIA GGL!!!! (nu punctie!- punctia poate
fi utilizata pentru determinarea extensiei bolii sau atunci cand ne aflam in imposibilitatea de a
obtine material bioptic datorita localizarii particulare a acestei leziuni).
Biopsia ggl, evitandu-se pe cat este posibil zonele inghinale si axilare, reprezinta metoda prin
care se obtine material bioptic si se recolteaza cel mai mare ggl, daca este posibil si acesta
trebuie sa parcurga 4 etape(!!!!!!!):
- studiul histologic: acesta ofera informatii asupra aspectului celulei care prolifereaza dar
si asupra modelului de infiltrare al ggl (poate sa fie infiltrare dufuza cu stergerea
arhitecturii normale a ggl care este alcatuit din corticala superficial, corticala profunda
si medulara sau poate sa pastreze acest aspect, proliferarea avand carcater nodular sau
follicular). Prezenta proliferarii de tip nodular sau follicular certifica apartenta la linia de
proliferare B pentru ca doar limfocitu B este capabil sa determine cresterea sub forma
de foliculi limfatici
- imunofenotipul (evaluarea imunofenotipica) are ca scop pe de o parte, indicarea liniei
de proliferare de tip T sau B precum si sa evidentieze stadiul in care celula transformata
malign s-a oprit, adica sa faca o corelatie cu ontogeneza limfoida care ne este necesara
la clasificarea histologica. Imunofenotiparea se poate realize prin 2 metode:
 prin flowcitometrie in care tesutul este transformat in suspensie si este supus
trecerii prin flowcitometru, nativ sau cu atc monoclonali, si reprezinta elemental
care este de preferat in leucemiile acute sau cronice, in leucemia limfatica
cronica
 prin imunohistochimie care are avantajul ca simultan se coreleaza aspectele
histologice cu markerii de suprafata prezenti pe celulele respective. In prezent
exista atc monoclonali care sunt capabili sa interactioneze in sectiuni deja
incluse in parafina fapt ce nu mai necesita examinarea imediata precum in
flowcitometrie.
 - studiul genetic este obligatoriu pentru a identifica anomaliile genetice care au impact
diagnostic dar si prognostic. Diagnostic- studiul citogenetic care sa arate t(14,18), fara
aceasta nu se pune dg de limfom follicular, translocatie care determina supraexpresia
oncogenei BCL2 care este o gena care blocheaza apoptoza, celula respectiva tinde sa
devina nemuritoare; t(11,14) din limfomul in manta care determina supraexpresia
ciclinei D1, ciclina care este implicate in ciclul cellular determinand cresterea ratei de
proliferare a celulei respective. La fel dar mult mai intensa este proliferarea indusa de
gena c-MYC dereglata de t(8,14), t(8,22) care fac ca oncogena c-MYC sa fie supusa
factorilor de reglare prezenti pentru lanturile usoare si grele ale Ig. Determinarea
rearanjamentului genetic al receptorului pt Ag, fie a Ig fie a lantului beta, precum si
prezenta acestor anomalii genetice, asigura criteriul de clonalitate, care nu asigura
criteriul de malignitate dar este o optiune majora catre aceasta. Determinarea
rearanjamentului genetic al lantului beta sau lantului greu al Ig se foloseste mai ales
atunci cand nu putem sa avem destul tesut pentru a derula toate cele 4 secvente
necesare studiului unei adenopatii si diagnosticului de limfom malign. Studiul
citogenetic se poate efectua prin evaluare cariotipica normal ceea ce are ca avantaj ca
da informatii asupra intregului genom, asupra tuturor cromozomilor; prin Fish, prin
hibridizare florescenta in situ, care este mult mai sensibila in schimb este dependent de
prezenta sondelor pentru translocatiile pe care le avem in vedere, adica daca
suspicionam limfom follicular trebuie sa avem o sonda care sa se potriveasca, sa
identifice gena care se formeaza din t(14,18), astfel FISH nu se face decat pentru
t(14,18), sau pentru alta anomalie genetica pentru care avem sonda, restul anomaliilor
genetice raman nedectate daca nu avem sonde speciale. Reactia lantului de polimeraza
determina amplificarea materialului obtinut si identificarea expresiei genelor anormale,
deci a 4 etapa in studiul limfoamelor maligne o reprezinta -studiul expresiei genetice
care releva supraexpresia genei c-MYC, BCL2, BCL1 etc, cu impact atat diagnostic dar
mai ales prognostic.
Markerii de suprafata care sunt implicati in diagnosticul limfoproliferarilor:
- CD3, CD4, CD8 pt linia de proliferare T
- CD19, CD20 pt linia B
- CD16, CD56, CD57 pt linia NK
- Diferentierea intre celulele T virgine si cele de memorie prin CD45RA si CD45RO

Limfoamele maligne, chiar incadrate in aceeasi grupa de boala sunt heterogene si aceasta
heterogenitate are impact major asupra rsp la terapie si implicit asupra supravietuirii bolnavului
respectiv. Identificarea unor anomalii biologice in celula respectiva, intr-o celula maligna, va
determina aparitia de modalitati terapeutice cat mai tintite care sa vizeze clona maligna, fara
afectarea celorlalte celule.
Limfomul cu celula mare B este un limfom agresiv care prin terapie poate sa fie indusa
remisiunea completa, care prin terapie poate sa asigure la momentul actual o rata de
vindecare de 50%, dar acest limfom cu celula mare B are o heterogenitate importanta. Exista o
heterogenitate molecular astfel 40% din limfoamele cu celula mare B determina supraexpresia
genei BCL6, alt grup determina supraexpresia BCL2. Unii cercetatori sustin ca prezenta celulei
BCL2 dar mai ales asocierea cu anomalii ale genei p53 determina un prognostic nefavorabil.
Exista si a 3 grupa in care nu exista supraexpresia genei BCL2 sau BCL6.

Mai importanta este originea limfomului cu celula mare B si exista:

- Limfom al centrului germinativ care are prognostic favorabil cu terapia curenta R-CHOP
- Limfom cu fenotip activat postcentrugerminativ care are prognostic nefavorabil,
necesitand identificarea unor noi modele terapeutice
- Foarte rar limfom care nu prezinta nici aspect de centru germinativ nici aspect
postcentru germinativ si a carei patobiologie nu se cunoaste.

Un alt element cu implicare prognostica il reprezinta prezenta unui double hit sau triple hit,
lovitura in limfomul cu celula mare B, implicand supraexpresia oncogenei c-MYC +
supraexpresia BCL2 sau BCL6 sau ambele. Acestea determina de asemenea un prognostic
nefavorabil care necesita o abordare terapeutica mai intensa, R-CHOP determinand o
supravietuire redusa.
Acest profil al expresiei genetice este o metoda extrem de complicata care presupune ca pe o
placuta de sticla, care poseda 7000 de gene sa se puna AND tumoral si sa se vada hibridizarea,
sa se vada cum interactioneaza, care gene sunt activate, si acest lucru ne ofera profilul expresiei
genetice, care poate sa fie in acest tip de limfom, de tip centru germinativ, postcentru
germinativ cu fenotip activat. Acest lucru este o metoda terapeutica inovatoare, extreme de
scumpa si in acest caz s-au gasit substitute, surogate ale acestora, pentru a identifica daca
celula este de centru germinativ sau noncentru germinativ. Exista 2 algoritme Hans si Tally care
asigura o sensibilitate, o concordanta de 80% cu profilul expresiei genetice. Acest lucru avand
impact asupra abordarii terapeutice. Nici o metoda de diagnostic, invaziva sau noninvaziva,
costisitoare sau mai putin costisitoare, nu este contraindicata daca ne ofera posibilitatea de a
allege modalitatea terapeutica.
ALGORITMUL DE EVALUARE SI STADIALIZARE A LMNH

- HLG care poate sa evidentieze si prezenta de celule atipice in sangele periferic, in LGC
imunofenotiparea din sangele periferic este cea care pune diagnosticul
- Evaluarea functiei hepatice si renale pentru a evidentia toleranta la chimioterapie
- Prezenta LDH si albuminei care evalueaza agresivitatea, volumul tumoral al bolii
respective si are impact prognostic
- Evaluarea Ca, electrolitilor si a acidului uric, mai ales in limfomul de tipT – pentru Ca,
limfoamele agresive si inalt agresive pentru electroliti si acid uric, pentru ca acestea se
pot complica cu sdr de liza tumorala
- Evaluarea electroforetica care poate indentifica existenat unui peak monoclonal,
existenta unei infectii cu virusul HIV sau virusul C care are impact in transformarea
maligna si a virusului B care are impact in terapia cu rituximab pentru ca acest atc
monoclonal anti CD20 este capabil sa activeze hepatita de tip B determinand evolutia
avgresiva, eventual urmata de deces
- Beta 2 microglobulina este crescuta in imfoamele indolente cu masa tumorala mare
- Evaluarea stadiala se bazeaza pe studiul imagistic care este dat de evaluare CT cu
substanta de contrast pulmonar, abdominal, pelvin. PET-CT este o metoda de evaluare
scumpa dar care pt Hodgkin si pt limfomul cu celula mare B are o afinitate crescuta si
este superior evaluarii prin CT.
 - Efectuarea biopsiei osteomedulare este obligatorie mai ales in limfoamele indolente,
pentru ca afectarea maduvei hematogene este o afectare extranodulara difuza si
introducere direct bolnavul in stadiul 4 de boala
- Fractia de ejectie a VS este obligatorie pentru bolnavii care sunt supusi tratamentului cu
antraciclina.
Exista posibilitatea ca orice structura a organismului nostru sa fie afectata de aceste limfoame
mai ales de limfoamele agresive . intalnim astfel:
- Afectare gastrointestinala, hepatica care necesita pe langa studiile discutate si evaluare
endoscopica, biopsie percutana, evaluare neurologica si eventual cu evaluare LCR si
RMN etc.

STADIALIZAREA ARBOR
Similara cu cea din boala Hodgkin
- Stadiul 1: o singura regiune ggl sau extralimfatica cu caracter localizat
- Stadiul 2: 2 sau mai multe regiuni ggl afectate de aceeasi parte a diafragmului + o
afectare cu caracter localizat extralimfatica
- Stadiul 3 : afectare multipla ggl de o parte si de alta a diafragmului + afectare localizata
extralimfatica
- Stadiul 4: afectarea difuza a unui organ extralimfatic indiferent de afectarea ggl.
(intalnim afectarea maduvei osoase care este cel mai usor de identificat, afectarea
difuza a ficatului, afectarea plamanului)
PROGNOSTICUL IN LIMFOMUL CU CELULA MARE B
Depinde de individual bolnav, de vasta acestuia, de statusul de performanta, de
comorbiditati, de stadiul de boala, de agresivitatea biologica a clonei respective dictate de
anomaliile genetice si moleculare si de raspunsul la terapie obtinut pentru fiecare bolnav.
Indicele de prognostic international tine cont de 5 aspecte cu character prognostic
nefavorabil:
1) Varsta >60 de ani
2) LDH crescut
3) Statusul de performanta ECOG ≥2
4) Incadrarea in stadiul 3 sau 4 de boala
5) Mai mult de o afectare extranodala localizata, pentru ca afectarea difuza plaseaza
bolnavul in stadiul 4
Supravietuirea la 5 ani este de 73% fata de bolnavii care au 4 sau 5 elemente de risc a caror rata
de supravietuire este de 26% la 5 ani. Intraducerea R-CHOP amelioreaza evolutia bolii.
In limfoamele cu celula mare B supravietuirea cu R-CHOP este de 78 % la 5 ani in forma de
limfom apartinand centrului germinativ si doar 56% in forma cu imunofenotiup activat si este
de 54% in limfoamele cu celula mare B cu double/triple hit. Daca pentru prima forma R-CHOP
poate fii considerat o modalitate terapeutica rezonabila pentru celelalte forme nu.
<25% din pacientii cu imunofenotip activat traiesc la 4 ani.

TERAPIA
R-CHOP este sufficient pentru limfomul cu celula mare B de tip centru germinativ
In limfomul cu imunofenotip activat, la R-CHOP este necesara adaugarea fie de lenalidomida, fie
de ibrutinib, fie de bortezomib. O alta modalitate este reprezentata de un protocol mai
complex –> R-ACVBP, cu consolidare cu metotrexat in doza mare.
Pentru limfoamele cu double hit este necesara administrarea unui protocol de asemnea mai
agresiv -> da-EPOCH
Este necesar ca pentru acest grup de boli sa fie evaluate traluri clinice care sa stabileasca
elemente de terapie care sa ofere avantaje de supravietuire.
Pentru pacientii in stadii limitate de boala, 1 si 2 non-bulky (aproximativ 30% din limfoamele cu
celula mare B) 3 cicluri de R-CHOP + iradiere localizata 30-36 Gy este sufficient
Nu orice limfom indolent necesita tratament la prezentare. Exceptie fac stadiile 1 si 2 care pot
fii curabile, adica sa aiba o supravietuire de >5 ani cu iradiere de megavoltaj cu caracter
localizat. Terapia in limfoamele foliculare, care fac parte din limfoamele indolente, este indicata
ca in orice limfom indolent, de:
- simptome locale, sau progressive sau de boala bulky (>10cm)
- de prezenta afectarii functiei unui organ (IR, afectare pulmonara)
- de prezenta simptomatologiei de tip B
- de prezenta unei localizari extranodale care devine simptomatica, cum este pleurezia,
- de citopenii extensive determinate de infiltrarea medulara
- de prezenta anemiei hemolitice sau a trombocitopeniei immune sau hipersplenism
- prin evidentierea unui tempo crescut al bolii
15-30% din pacientii cu limfom follicular care se prezinta stadiile 1/2 de boala modalitatea
terapeutica este:
- radioterapie – supravietuirea la 10 ani este de 60-80%
- observatia reprezinta o alternative a RT atunci cand RT creste rata de morbidiatate sau
pacientu refuza RT si este folosita mai ales in stadiul 2 de boala
- chimioimunoterapia sau imunoterapia cu sau fara RT, metoda abordata de unii
clinicieni pentru pacientii cu limfom follicular cu rata de supravietuire mare
Pentru stadiile avansate de LF terapia cea mai putin toxica si eficienta este BENDAMUSTINA +
RITUXIMAB, desi se poate folosi si R-CHOP. Aplicarea R-CHOP poate fi urmata, in momentul in
care se obtin raspunsuri favorabile, de administrarea terapiei de mentinere la 2 luni cu
rituximab.

CURA DE TIP R-CHOP

Asociaza anticorpi monoclonali anti CD20, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina si prednison.
Primele 3 administrate iv in prima zi, prednisonul se administreaza in zilele 1 si 5.
Ca sa fie foarte clar !!! in limfoamele agresive si inalt agresive terapia este cu intentie curativa
si urmareste obtinerea remisiunii complete. In limfoamele indolente terapia nu are intentie
curativa dar obtinerea de remisiuni clinice bune permite bolnavului o perioada libera de
boala mai lunga si dependenta de mediu mai redusa. Obtinerea chiar a unei remisiuni
complete in limfoamele indolente, nu determina vindecarea.

Da-EPOCH consta in administrarea timp de 4 zile, in perfuzie de etoposid, doxorubicina si

vincristina; ciclofofamida 750 mg/m2 in ziua a 5 si prednison 60 mg/m2 in ziua 1-5 cu
obligativitatea, datorita agresivitatii protocolului, administrarii a factorului de stimulare
granulocitara.